王 霞 綜述 胡偉新 審校

?

·腎臟病臨床·

利妥昔單抗在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎治療中的應(yīng)用

王 霞 綜述 胡偉新 審校

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(AAV)常累及多個(gè)系統(tǒng)，典型的病理改變?yōu)楣衙庖邚?fù)合物壞死性血管炎，免疫抑制劑治療有效，但易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期預(yù)后差。利妥昔單抗(RTX)能特異性地清除B淋巴細(xì)胞，臨床研究顯示RTX能有效治療和預(yù)防AAV復(fù)發(fā)。本文就RTX治療AAV的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

抗中心粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎 利妥昔單抗 治療

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)包括肉芽腫多血管炎(GPA)、顯微型多血管炎(MPA)、嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性多血管炎(EGPA)，累及全身多個(gè)系統(tǒng)，80%～94%患者血清可檢出ANCA，典型的病理改變?yōu)楣衙庖邚?fù)合物性壞死性血管炎。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)的標(biāo)準(zhǔn)治療可改善AAV的預(yù)后。但不是所有患者對(duì)CTX有效，10%～40%的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療無(wú)效或發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)或不耐受[1]。硫唑嘌呤(AZA)替代CTX維持治療AAV并不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素(<10 mg/d)可減少CTX和激素的副作用，但是7年后復(fù)發(fā)率達(dá)50%[2]。甲氨蝶呤片(MTX)誘導(dǎo)治療的療效不如CTX[3]，但可用于沒有腎臟受累或疾病早期(腎臟受累程度較輕)AAV的維持治療[4]。來(lái)氟米特(30 mg/d)較MTX維持治療復(fù)發(fā)率高且不良反應(yīng)明顯，不建議作為維持期治療的一線用藥[5]。嗎替麥考酚酯片(MMF)可用于輕-中度腎臟受累AAV患者的誘導(dǎo)治療[6]，但MMF維持治療AAV療效的遜于AZA[7]。AAV反復(fù)復(fù)發(fā)和藥物相關(guān)毒副作用是死亡率居高的原因，也是管理這類患者的主要挑戰(zhàn)。

利妥昔單抗(RTX)是鼠抗人B淋巴細(xì)胞CD20的單克隆IgG1型抗體。CD20抗原是相對(duì)分子量為33 kD(34～36 kD)的非糖基化跨膜蛋白，可在前體B細(xì)胞、正常B細(xì)胞和>95%的B淋巴細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞表面表達(dá)，而在造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞和其他造血細(xì)胞系細(xì)胞表面不表達(dá)。CD20可作為鈣離子通道啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，影響B(tài)細(xì)胞的活化、識(shí)別及細(xì)胞周期進(jìn)程，對(duì)B細(xì)胞增殖和分化有十分重要的作用[8]。自1997年起，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)RTX治療復(fù)發(fā)或難治性CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤。RTX對(duì)CD20抗原有很強(qiáng)的親和力，目前認(rèn)為其作用機(jī)制主要有以下3種：抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，應(yīng)用RTX治療自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及AAV)取得了良好的療效，故作為安全且有效的生物制劑，人們對(duì)RTX治療AAV寄予厚望。本文就RTX在AAV治療中的應(yīng)用作一綜述。

RTX作用機(jī)制

B細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。B細(xì)胞可表達(dá)特異性的免疫球蛋白，在抗原刺激下，B細(xì)胞大量增殖并分化為漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，抗體與病原體表面抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，發(fā)生免疫應(yīng)答。在自身免疫、感染、腫瘤的動(dòng)物模型中均已證實(shí)B細(xì)胞的免疫抑制或免疫監(jiān)視功能在維持外周免疫耐受發(fā)揮重要的作用。而B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能與其產(chǎn)生白細(xì)胞介素10(IL-10)和(或)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)有關(guān)[9]。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可直接提呈抗原給T細(xì)胞[10]。受刺激后，CD25+B細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞反應(yīng)。CD25不是B細(xì)胞的特異標(biāo)志物，但CD25高表達(dá)可反映B細(xì)胞活化。

Eriksson等[11]利用流式細(xì)胞分析AAV患者和健康獻(xiàn)血者循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，病情緩解組表達(dá)CD25+B細(xì)胞比例顯著增加(48%)，病情穩(wěn)定組23%；病情活動(dòng)組23%，而CD27+的記憶性B細(xì)胞比例在各組間無(wú)明顯差異，但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)病情緩解組CD27和CD5雙陽(yáng)性的比例低于病情活動(dòng)組。故該作者提出病情緩解組B細(xì)胞高表達(dá)CD25+CD27-是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答的表現(xiàn)。

RTX可直接清除B前體細(xì)胞，可能抑制其再生，從而清除產(chǎn)生致病抗體的細(xì)胞。除B前體細(xì)胞，B細(xì)胞也參與AAV的致病過(guò)程[12](如B細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，提呈抗原給T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞增值、分化和去極化，促進(jìn)T細(xì)胞活化)，且與疾病活動(dòng)性關(guān)系密切。研究證實(shí)RTX可下調(diào)IL-22的表達(dá)和降低Th17+細(xì)胞數(shù)量，而上述細(xì)胞因子和輔助細(xì)胞在AAV的發(fā)病機(jī)制中占非常重要的地位[13-14]。上述為RTX治療AAV提供理論基礎(chǔ)，建議RTX用于治療AAV。

RTX誘導(dǎo)治療AAV的臨床研究

2001年4月FDA批準(zhǔn)RTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AAV。多個(gè)觀察性研究報(bào)道抗CD20單抗——RTX可有效的治療MPA、GPA、EGPA，并引起廣泛關(guān)注，B細(xì)胞靶向治療有望治療AAV。

為了評(píng)估RTX在AAV中的療效，de Menthon等[15]進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，招募2004年至2007年間激素抵抗或不耐受和不能長(zhǎng)期服用免疫抑制劑(包括口服CTX)的17例GPA患者，分為兩組：對(duì)照組9例，接受英夫利昔單抗治療；試驗(yàn)組8例，接受RTX治療。試驗(yàn)組：RTX 375 mg/m2每周1次，共4次 ，隨訪2個(gè)月時(shí)已發(fā)現(xiàn)臨床癥狀得以改善，隨訪4、8、12月再給予RTX 375 mg/m2。對(duì)照組：英夫利昔單抗3 mg/kg(第1天，第14天)1個(gè)月后完全緩解者改為3 mg/(kg·月)維持，而部分緩解者英夫利昔單抗5 mg/(kg·月)維持。隨訪12個(gè)月，RTX組完全緩解4例，部分緩解1例，死亡1例和無(wú)效2例。對(duì)照組完全緩解2例，部分緩解1例，死亡1例，治療無(wú)效5例(其中4例切換為RXT治療有效)。15例患者平均隨訪(30.6±15.4)個(gè)月，對(duì)照組2例復(fù)發(fā)，而RTX組1例復(fù)發(fā)。這項(xiàng)研究表明RTX可用于頑固性AAV的治療，緩解率高，且維持期長(zhǎng)。

2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了RTX治療AAV的兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)(RAVE研究[16]和RITUXVAS研究[17])，結(jié)果表明RTX誘導(dǎo)血管炎緩解的療效不劣于口服CTX。RAVE研究表明，一個(gè)療程的RTX(每周375 mg/m2，共4周)誘導(dǎo)血管炎緩解的療效不劣于口服CTX[2 mg/(kg·d)]，6個(gè)月的緩解率分別為64%和53%。RAVE研究亞組分析表明RTX能更有效誘導(dǎo)復(fù)發(fā)AAV緩解，且兩組間SAE無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。RITUXVAS結(jié)果提示，RTX與CTX在治療AAV的緩解率、復(fù)發(fā)率、終末期腎病發(fā)生率和病死率方面均無(wú)明顯差異，兩者療效相當(dāng)，但復(fù)發(fā)的概率可能更小，且感染和生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)均減少。

RTX維持治療AAV臨床研究

有關(guān)RTX維持治療的數(shù)據(jù)有限。Charles等[18]回顧性分析80例難治或復(fù)發(fā)性AAV患者，其中GPA 70例，MPA 9例，EGPA 1例，2002年至2011年1月至少接受一次以上的RTX注射治療(其中73例RTX作為誘導(dǎo)治療方案，7例RTX是誘導(dǎo)治療的主要藥物。54例患者接受RTX 375 mg/m2，1次/周，持續(xù)治療4周；16例患者治療方案為1 g/2周，持續(xù)4周)，隨訪時(shí)間至少12個(gè)月，研究結(jié)果表明RTX治療無(wú)病情復(fù)發(fā)的1、2和3年生存率分別為80%，63%和52%，這與其他回顧性研究結(jié)果一致[19-22]，RTX能夠誘導(dǎo)AAV緩解，且維持誘導(dǎo)緩解的時(shí)間優(yōu)于其他藥物[9/45(20%)vs7/14 (50%)，P=0.13]，但其安全性值得關(guān)注，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)22例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，12例并發(fā)感染(其中4例死于感染)。Roubaud-Baudron等[23]分析了28例平均接受4次RTX注射治療的患者，中位隨訪時(shí)間38個(gè)月，僅2例復(fù)發(fā)。RTX治療GPA和MPA的療效已證實(shí)，但RTX治療EGPA效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。腎臟受累的EGPA對(duì)RTX的反應(yīng)可能優(yōu)于無(wú)腎臟受累的AAV，但目前尚無(wú)研究證實(shí)這種優(yōu)勢(shì)，且文獻(xiàn)已報(bào)道在使用RTX后出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏癥狀(哮喘)[24]。

Specks等[25]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上再次發(fā)表了RTX維持期治療AAV非盲、隨機(jī)對(duì)照研究成果。RTX組在維持期予以安慰劑治療，CTX治療3個(gè)月或6個(gè)月獲得緩解后予AZA(2 mg/kg)維持。結(jié)果顯示，RTX組的12個(gè)月和18個(gè)月的持續(xù)緩解率為48%和39%，CTX-AZA組分別為39%和33%，兩組間的維持療效無(wú)顯著差異。進(jìn)一步分析復(fù)發(fā)患者(共101例)，RTX組6個(gè)月(P=0.01)和12個(gè)月(P=0.009)的療效優(yōu)于CTX-AZA組，但在18個(gè)月時(shí)，優(yōu)勢(shì)消失，其可能原因是，RTX組的B細(xì)胞已經(jīng)重建。該研究提示，一個(gè)療程RTX治療不僅能獲得較好的誘導(dǎo)緩解，在18個(gè)月內(nèi)維持緩解的療效與傳統(tǒng)免疫抑制療法無(wú)差異。但停RTX后因B細(xì)胞重建導(dǎo)致AAV復(fù)發(fā)，提示后續(xù)針對(duì)B細(xì)胞的靶向治療的必要性。本研究還提示復(fù)發(fā)率與臨床癥狀、免疫學(xué)指標(biāo)有關(guān)。PR3-ANCA陽(yáng)性GPA復(fù)發(fā)率高于MPO-ANCA陽(yáng)性的MPA。故在臨床上可根據(jù)AAV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高低選擇不同的維持治療方案。

MAINRITSAN研究[26]顯示RTX維持治療可更有效地降低AAV的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。該研究為非盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入AAV患者115例(其中GPA 87例，MPA 23例，5例僅有腎臟受累的AAV)，CTX聯(lián)合激素誘導(dǎo)完全緩解后隨機(jī)分配至RTX[500 mg/d(第1天，第15天，其后每6個(gè)月重復(fù)給藥)和AZA[2 mg/(kg·d))]維持，隨訪至22個(gè)月。第28個(gè)月的主要研究終點(diǎn)為病情復(fù)發(fā)(伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分>0或者病情加重，累及一個(gè)以上主要臟器，疾病相關(guān)的危及生命的事件或者兩者都有)的比例。第28個(gè)月時(shí)，AZA組17例(29%)復(fù)發(fā)，RTX組3例(5%)復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)HR 6.61，P=0.002)。兩組中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似，如嚴(yán)重感染(AZA組8例，RTX組11例)、腫瘤(AZA組2例，RTX 1例)，AZA組有2例死亡。與AZA相比，RTX維持治療在第28個(gè)月隨訪時(shí)更多患者仍獲得緩解，且安全性高。故建議RTX的維持劑量為500 mg/d，該劑量的毒副作用少，費(fèi)用低。

RTX治療AAV的應(yīng)用建議

RAVE和RITUXVAS研究顯示RTX并發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)與CTX相當(dāng)。文獻(xiàn)報(bào)道RTX并發(fā)感染率為7%～29%[16,21]，其他并發(fā)癥罕見(如黃斑水腫僅見個(gè)案報(bào)道[27]。

法國(guó)血管炎研究小組(FVSG)建議RTX作為初治AAV的首選治療方案[28]，可用于難治性/反復(fù)復(fù)發(fā)AAV治療，該研究小組認(rèn)為 RTX可避免CTX性腺毒性和致癌性，及反復(fù)感染。建議如下[29]：(1) RTX與CTX作為GPA和MPA誘導(dǎo)治療的一線用藥。30歲以上育齡期女性的首選RTX。(2)對(duì)于接受足量CTX(輸注6～9次或累積劑量>10g)治療后復(fù)發(fā)的GPA或MPA，推薦RTX，口服CTX作為三線治療。(3)疾病活動(dòng)程度低或非全身性疾病且可使用CTX之外的其他細(xì)胞毒性藥物的患者,不建議使用RTX。(4)復(fù)發(fā)GPA或MPA，建議選擇RTX治療。(5)育齡婦女、尤其>30歲的女性首選RTX，治療期間應(yīng)避孕。(6)高危人群(年齡>65歲、接受大劑量糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療者)不建議首選RTX。(7)RTX治療局限性：文獻(xiàn)報(bào)道RTX治療GPA后可能出現(xiàn)眼眶腫瘤、耳鼻喉癥狀、氣管和支氣管狹窄和硬腦膜炎[21,30]。CTX或MTX作為一線藥物對(duì)GPA患者似乎更加合理。(8)根據(jù)獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，RTX抗聯(lián)合其他免疫抑制劑(如MTX或AZA)的低劑量尚未驗(yàn)證。單用RTX治療無(wú)效、部分有效，不排除RTX聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，但不推薦RTX聯(lián)合足量CTX治療低活動(dòng)性AAV。(9)RTX可誘導(dǎo)血清丙種球蛋白降低，特別是IgM。長(zhǎng)期低水平免疫球蛋白可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。不建議常規(guī)給予置換劑量的免疫球蛋白，但對(duì)于繼發(fā)性免疫缺陷的患者(如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴惡性腫瘤)應(yīng)予免疫球蛋白治療。(10)根據(jù)目前的研究，RTX可用于AAV維持治療。MAINRITSAN試驗(yàn)結(jié)果顯示RTX維持復(fù)發(fā)率低，但療程尚未明確[26]。有學(xué)者推薦更長(zhǎng)時(shí)間維持治療以預(yù)防復(fù)發(fā)[31]。(11)監(jiān)測(cè)丙種球蛋白水平可能預(yù)測(cè)感染風(fēng)險(xiǎn)。CD19+B淋巴細(xì)胞或ANCA陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性在預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)中的作用仍存在爭(zhēng)議[32-33]，因此，目前上述指標(biāo)尚未用于指導(dǎo)AAV治療。相關(guān)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估ANCA滴度和CD19陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)的意義。(12)RTX治療可并發(fā)卡氏肺孢蟲肺炎，故推薦所有接受RTX治療的患者接受復(fù)方新諾明(400 mg/80 mg)預(yù)防性治療。RTX治療后出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的個(gè)案報(bào)道(未發(fā)表資料)，可能也有免疫抑制因素。對(duì)于HBV感染，且接受免疫抑制劑，病毒滴度>2 000拷貝/ml，建議RTX滴注前予替諾福韋或恩替卡韋治療。對(duì)于抗-HBc陽(yáng)性/HBsAg陰性的患者(無(wú)論其抗HBs是否陽(yáng)性)與無(wú)病毒復(fù)制患者，均不需要抗病毒治療，但需每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶和病毒載量。如果不能定期監(jiān)測(cè)，應(yīng)首先接受抗病毒治療。目前尚未證實(shí)RTX會(huì)加重HCV感染，RTX治療HCV感染相關(guān)的冷球蛋白血癥，且不影響肝功能。(13)接受RTX治療的患者，禁止接種活疫苗。

小結(jié)：RTX治療AAV已有10多年歷史。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)RTX通過(guò)對(duì)B淋巴細(xì)胞的特異性清除，在反復(fù)復(fù)發(fā)或頑固性AAV的誘導(dǎo)治療已見成效，同時(shí)RTX維持治療能更有效降低AAV的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但RTX最佳的維持劑量和持續(xù)治療時(shí)間仍需進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前納入臨床研究對(duì)象主要是GPA和MPA患者，而RTX對(duì)EGPA的療效需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 Harper L,Morgan MD,Walsh M,et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis:long-term follow-up.Ann Rheum Dis,2012,71(6):955-960.

2 Jayne D,Rasmussen N,Andrassy K, et al.A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies.N Engl J Med,2003,349(1):36-44.

3 Faurschou M,Westman K,Rasmussen N,et al.Brief Report:long-term outcome of a randomized clinical trial comparing methotrexate to cyclophosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum,2012,64(10):3472-3477.

4 De Groot K,Rasmussen N,Bacon PA,et al.Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum,2005,52(8):2461-2469.

5 Metzler C,Miehle N,Manger K,et al.Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis.Rheumatology (Oxford),2007,46(7):1087-1091.

6 Silva F,Specks U,Kalra S, et al.Mycophenolate mofetil for induction and maintenance of remission in microscopic polyangiitis with mild to moderate renal involvement--a prospective,open-label pilot trial.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(3):445-453.

7 Hiemstra TF,Walsh M,Mahr A,et al.Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a randomized controlled trial.JAMA,2010,304(21):2381-2388.

8 Lenz G,Dreyling M,Hoster E,et al.Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone significantly improves response and time to treatment failure,but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma:results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG).J Clin Oncol,2005,23(9):1984-1992.

9 Brinkmann V,Reichard U,Goosmann C,et al.Neutrophil extracellular traps kill bacteria.Science,2004,303(5663):1532-1535.

10 Mauri C,Ehrenstein MR.The ‘short’ history of regulatory B cells.Trends Immunol,2008,29(1):34-40.

11 Eriksson P,Sandell C,Backteman K,et al.B cell abnormalities in Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis:role of CD25+-expressing B cells.J Rheumatol,2010,37(10):2086-2095.

12 Bouaziz JD,Yanaba K,Venturi GM, et al.Therapeutic B cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T cell activation in mice.Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(52):20878-20883.

13 van de Veerdonk FL,Lauwerys B,Marijnissen RJ, et al.The anti-CD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response.Arthritis Rheum,2011,63(6):1507-1516.

14 Wilde B,van Paassen P,Witzke O,et al.New pathophysiological insights and treatment of ANCA-associated vasculitis.Kidney Int,2011,79(6):599-612.

15 de Menthon M,Cohen P,Pagnoux C,et al.Infliximab or rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis:long-term follow up.A prospective randomised multicentre study on 17 patients.Clin Exp Rheumatol,2011,29(1 Suppl 64):S63-71.

16 Stone JH,Merkel PA,Spiera R,et al.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med,2010,363(3):221-232.

17 Jones RB,Tervaert JW,Hauser T,et al.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis.N Engl J Med,2010,363(3):211-220.

18 Charles P,Néel A,Tieulié N,et al.Rituximab for induction and maintenance treatment of ANCA-associated vasculitides:a multicentre retrospective study on 80 patients.Rheumatology (Oxford),2014,53(3):532-539.

19 Jones RB,Ferraro AJ,Chaudhry AN, et al.A multicenter survey of rituximab therapy for refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum,2009,60(7):2156-2168.

20 Cartin-Ceba R,Golbin JM,Keogh KA,et al.Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s):ten-year experience at a single center.Arthritis Rheum,2012,64(11):3770-3778.

21 Holle JU,Dubrau C,Herlyn K,et al.Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis):comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations.Ann Rheum Dis,2012,71(3):327-333.

22 Smith RM,Jones RB,Guerry MJ,et al.Rituximab for remission maintenance in relapsing antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum,2012,64(11):3760-3769.

23 Roubaud-Baudron C,Pagnoux C,Méaux-Ruault N, et al.Rituximab maintenance therapy for granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis.J Rheumatol,2012,39(1):125-130.

24 Bouldouyre MA,Cohen P,Guillevin L.Severe bronchospasm associated with rituximab for refractory Churg-Strauss syndrome.Ann Rheum Dis,2009,68(4):606.

25 Specks U,Merkel PA,Seo P,et al.Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med,2013,369(5):417-427.

26 Guillevin L,Pagnoux C,Karras A,et al.Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med,2014,371(19):1771-1780.

27 Bussone G,Kaswin G,de Menthon M,et al.Macular oedema following rituximab infusion in two patients with Wegener’s granulomatosis.Clin Exp Rheumatol,2010,28(1 Suppl 57):90-92.

28 Guerry MJ,Brogan P,Bruce IN,et al.Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis.Rheumatology (Oxford),2012,51(4):634-643.

29 Charles P,Bienvenu B,Bonnotte B,et al.Rituximab:Recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult,antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides.Presse Med,2013,42(10):1317-1330.

30 Aries PM,Hellmich B,Voswinkel J,et al.Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations.Ann Rheum Dis,2006,65(7):853-858.

31 Hoffman GS.L52.Vasculitis treatment:is it time to change the standard of care for ANCA-associated vasculitis? Presse Med,2013,42(4 Pt 2):643-650.

32 Holle JU.L43.Seropositive and negative ANCA-associated vasculitis,anti-MPO and PR3-vasculitis:different outcomes.Presse Med,2013,42(4 Pt 2):616-619.

33 Thai LH,Charles P,Resche-Rigon M,et al.Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) relapses? Results of a retrospective study on 126 patients.Autoimmun Rev,2014,13(3):313-318.

(本文編輯 凡 心 清 如)

Rituximab in the treatment of ANCA-associated vasculitides

WANGXia,HUweixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHosptial，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

The anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (AAV) is a multisystem autoimmune disorders and the typical histopathology is a focal segmental and necrotizing crescentic glomerulonephritis without immunoglobulin deposition in vessel walls.Immunosuppressive therapy has limited efficacy, and most of patients subsequently have a relapse, and poor in long-term prognosis.Rituximab, an anti-CD20 B cell-depleting therapy, effects on B lymphocytes, and cure AAV.In this paper, we will discuss mechanism of Rituximab action on systemic vasculitis, and summarizes its clinical research progress and value clinical application.

ANCA-associated vasculitis Rtuximab therapy

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-03-07