孫佳星，李彬，楊澤宇，蔡愛露

(1中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004；2莒南縣人民醫(yī)院)

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先天性馬蹄內(nèi)翻足發(fā)病原因及產(chǎn)前診斷研究進(jìn)展

孫佳星1，李彬2，楊澤宇1，蔡愛露1

(1中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004；2莒南縣人民醫(yī)院)

摘要：先天性馬蹄內(nèi)翻足是小兒最常見的下肢先天性畸形，是由復(fù)雜的肌肉、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)病變等而引起的，臨床表現(xiàn)主要有馬蹄畸形、后足內(nèi)翻、前足內(nèi)收和高弓畸形等。先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其發(fā)病主要與吸煙環(huán)境、遺傳、基因突變(同源盒結(jié)構(gòu)基因A和D、PITX1、TBX4、肌肉收縮基因)、血管和肌肉異常等有關(guān)。產(chǎn)前檢查是篩查先天性馬蹄內(nèi)翻足的重要手段，二維超聲、三維超聲、MRI均為有效的診斷方法。

關(guān)鍵詞：先天性馬蹄內(nèi)翻足；吸煙；遺傳；基因突變；產(chǎn)前診斷

先天性馬蹄內(nèi)翻足是小兒常見的下肢先天性畸形，是由于復(fù)雜的肌肉、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)病變等而引起的，臨床表現(xiàn)主要有馬蹄畸形、后足內(nèi)翻、前足內(nèi)收和高弓畸形等。盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)先天性馬蹄內(nèi)翻足的病因進(jìn)行了大量的流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究，但是其具體機(jī)制仍然不能明確，遺傳和環(huán)境的聯(lián)合作用是本病比較明確的致病因素，基因突變、血管和肌肉異常亦與其發(fā)病有關(guān)。產(chǎn)前檢查是篩查先天性馬蹄內(nèi)翻足的重要手段，二維超聲、三維超聲、MRI均為有效的診斷方法?，F(xiàn)對(duì)先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病原因及產(chǎn)前診斷作一綜述。

1發(fā)病原因

1.1吸煙環(huán)境香煙的煙霧中含有超過4 000種化合物，包括一氧化碳、氰化氫、尼古丁等[1]。這些化合物大部分可自由穿過胎盤屏障，引起血管內(nèi)皮功能障礙，從而影響發(fā)育中的胎兒[2,3]。研究表明，母親吸煙是與先天性馬蹄內(nèi)翻足發(fā)病相關(guān)性最強(qiáng)的環(huán)境因素，可使胎兒患病風(fēng)險(xiǎn)升高1.5～3.9倍[4]。外源性基因單核苷酸多態(tài)性研究顯示，吸煙導(dǎo)致的遺傳變異可能會(huì)增加先天性馬蹄內(nèi)翻足的易患性[5]。

1.2遺傳Gurnett等[6]研究表明，先天性馬蹄內(nèi)翻足是由多因素遺傳引起的遺傳性疾病。有報(bào)道，同卵雙胎發(fā)生先天性馬蹄內(nèi)翻足的一致性為33%，異卵雙胎則為3%，說明遺傳因素對(duì)于該病的發(fā)生具有明顯的影響作用[7]。來自家庭內(nèi)部的遺傳學(xué)研究表明，先天性馬蹄內(nèi)翻足在一級(jí)家屬的患病率明顯高于二級(jí)家屬，同樣提示了遺傳因素致病的重要性[8,9]。

1.3基因突變

1.3.1同源盒結(jié)構(gòu)基因A和D(HOXA、HOXD)已知的HOX基因家族包含39個(gè)成員，其中HOXA和HOXD在調(diào)節(jié)肢體和肌肉形成中具有重要作用，并與包括先天性馬蹄內(nèi)翻足在內(nèi)的多種肢體發(fā)育異常疾病有關(guān)[10]。研究表明，一些肌肉疾病中存在著FHL1基因突變，而HOXD12、HOXD13可以直接調(diào)節(jié)FHL1的表達(dá)，說明HOXD可能是該病的重要易感基因[11]。HOXA基因能夠調(diào)節(jié)肌肉、肌腱和軟骨的同步發(fā)生，是與先天性馬蹄內(nèi)翻足發(fā)病相關(guān)的基因之一[12]，其中位于HOXA9啟動(dòng)子的SNPrs3801776與其發(fā)病的相關(guān)性最強(qiáng)[13]。

1.3.2PITX1基因在一項(xiàng)包括9例先天性馬蹄內(nèi)翻足患者的五代家庭的全基因組相關(guān)聯(lián)研究中，PITX1(5q31∶LOD∶3.31)基因首次被發(fā)現(xiàn)，該研究同時(shí)證實(shí)了PITX1基因的E130K位點(diǎn)發(fā)生了錯(cuò)譯突變，與先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病有關(guān)[6]。Brunham等[14]以合并存在其他復(fù)雜肢體畸形(包括髕骨發(fā)育不良、距骨內(nèi)翻)的先天性馬蹄內(nèi)翻足患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其多發(fā)畸形可能是sonic hedgehog信號(hào)通路和PITX1互相作用而引起的。另一項(xiàng)研究以40個(gè)先天性馬蹄內(nèi)翻足家庭為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)并確定了該病的發(fā)生與PITX1相關(guān)位點(diǎn)的微缺失有關(guān)[15]。此外，PITX1基因的E130K位點(diǎn)突變與小腿肌肉和骨骼體積的減少有關(guān)[16]。

1.3.3TBX4基因TBX轉(zhuǎn)錄因子/TBX4是PITX1基因的直接轉(zhuǎn)錄靶向目標(biāo)，表達(dá)于下肢肌肉和肌腱組織中[17，18]。一項(xiàng)關(guān)于家族性先天性馬蹄內(nèi)翻足家系的基因拷貝數(shù)變異的研究發(fā)現(xiàn)，TBX4基因17q23.1-q23.2的微重復(fù)是家族性孤立性先天性馬蹄內(nèi)翻足的主要原因[15]。Lu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)多代先天性馬蹄內(nèi)翻足家庭中分隔出現(xiàn)TBX4基因17q23.1-q23.2的微重復(fù)，進(jìn)一步證實(shí)TBX4基因?yàn)橹貜?fù)表達(dá)的多樣性基因，并與先天性馬蹄內(nèi)翻足發(fā)病有關(guān)。

1.3.4肌肉收縮基因肌肉收縮基因包括TPM2、重組人類肌球蛋白3、肌鈣蛋白I2和PIEZO2等[20]。孟德爾綜合征可導(dǎo)致一些肌肉疾病，其中包括先天性馬蹄內(nèi)翻足，因此肌肉收縮基因突變可能是導(dǎo)致其發(fā)生的原因之一[21，22]。為了探索肌肉收縮基因的調(diào)控區(qū)，Weymouth等[23]對(duì)15種肌肉收縮基因和包含在上游及下游的基因組區(qū)域進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)單核苷酸多態(tài)性影響最大的是位于潛在調(diào)節(jié)區(qū)域的TPM1和TPM2。研究發(fā)現(xiàn)，TPM2 rs2025126和rs2145925多態(tài)性可改變C2C12鼠細(xì)胞核和蛋白的結(jié)合，使啟動(dòng)子活性發(fā)生改變，而rs4075583/TPM1替代等位基因則不具備這種作用[24]。以上研究結(jié)果表明，肌肉收縮基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用發(fā)生改變可能與先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病有關(guān)。

1.3.5其他基因N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)基因可以使香煙中的自由基乙酰化，因此被認(rèn)為是導(dǎo)致先天性馬蹄內(nèi)翻足發(fā)病的候選基因[24]。研究表明，包括NAT1和NAT2在內(nèi)的8種外源性代謝基因在通路中的作用因子rs1048943/CYP1A1與nonHispanic white通路顯著相關(guān)；該研究假設(shè)多基因變異在這條通路中會(huì)增加單基因變異的風(fēng)險(xiǎn)，最終發(fā)現(xiàn)105740/EPHX1和rs1799929/NAT2等位組合與先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，rs11854147/CYP1A2是與先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病有關(guān)的母體基因相關(guān)危險(xiǎn)因素，rs2470890/CYP1A2是胎兒基因相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4血管和肌肉異常先天性馬蹄內(nèi)翻足患者存在脛前動(dòng)脈和足背動(dòng)脈的缺失和發(fā)育不良，在其胚胎發(fā)育早期即可出現(xiàn)這一缺陷，表明血管和肌肉異常可能在先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病過程中起重要作用[25，26]。

2產(chǎn)前診斷

2.1超聲檢查先天性馬蹄內(nèi)翻足可以經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷，最早的診斷時(shí)間為妊娠12周(經(jīng)陰道超聲檢查)，最晚的診斷時(shí)間為妊娠晚期，妊娠20～24周的診斷結(jié)果比20周之前更加可靠。但是，既往報(bào)道的產(chǎn)前超聲診斷的準(zhǔn)確性差異很大[27～29]。最近一項(xiàng)研究表明，產(chǎn)前超聲檢查診斷先天性馬蹄內(nèi)翻足的陽性預(yù)測(cè)值為83%，陰性預(yù)測(cè)值為17%，且該研究強(qiáng)調(diào)連續(xù)超聲檢查在該病的產(chǎn)前診斷中具有重要意義[30]。超聲檢查分為二維超聲和三維超聲，三維超聲的診斷價(jià)值及準(zhǔn)確率明顯優(yōu)于二維超聲。

2.1.1二維超聲1985年，Benacerraf等描述了5例先天性馬蹄內(nèi)翻足胎兒的超聲表現(xiàn)，認(rèn)為正常胎足應(yīng)該與小腿垂直，而當(dāng)同一切面顯示足底與小腿變成平行關(guān)系時(shí)，即可做出診斷[31]。此診斷標(biāo)準(zhǔn)比較經(jīng)典，一直沿用至今。應(yīng)用二維超聲對(duì)胎兒肢體進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)遵循從近端到遠(yuǎn)端、連續(xù)追蹤掃查的原則，以免漏檢某一肢體。檢查下肢時(shí)應(yīng)首先沿股骨長(zhǎng)軸從近端開始掃查，沿下肢自然伸展的方向連續(xù)追蹤掃查脛、腓骨，并應(yīng)顯示小腿橫切面；然后繼續(xù)沿長(zhǎng)軸向足底方向掃查，觀察足的形態(tài)、趾的形態(tài)及數(shù)目、足與小腿的位置關(guān)系，同時(shí)判斷下肢及長(zhǎng)骨的有無、長(zhǎng)短、數(shù)目、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、姿勢(shì)、位置、活動(dòng)等。當(dāng)發(fā)現(xiàn)小腿(脛腓骨)的長(zhǎng)軸與足底的長(zhǎng)軸在同一切面顯示，足的周圍無子宮壁和胎盤的壓迫，且此姿勢(shì)不隨胎兒下肢包括足的運(yùn)動(dòng)而改變，多次掃查均顯示同樣聲像特征時(shí)，可診斷為先天性馬蹄內(nèi)翻足[32,33]。

2.1.2三維超聲三維超聲可以同時(shí)獲取冠狀面、矢狀面和橫斷面信息以及表面結(jié)構(gòu)信息，在某些方面較二維超聲更優(yōu)越，尤其是對(duì)胎兒的表面三維成像，可以更直觀地顯示胎兒的結(jié)構(gòu)與特征，從而更利于診斷病變或畸形。研究認(rèn)為，三維超聲在評(píng)價(jià)胎兒肢體畸形如馬蹄內(nèi)翻足時(shí)可發(fā)揮較大的作用，胎兒肢體的三維表面成像可以更清楚地顯示足與小腿間的立體關(guān)系，有利于作出正確的診斷[34]。

2.2MRI檢查先天性馬蹄內(nèi)翻足胎兒常常伴發(fā)神經(jīng)血管畸形，有研究為了觀察先天性馬蹄內(nèi)翻足的產(chǎn)前MRI表現(xiàn)并探討其診斷價(jià)值，選擇20例脊髓脊膜膨出癥胎兒作為研究對(duì)象，分別進(jìn)行超聲和MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有13只馬蹄內(nèi)翻足(6例雙足內(nèi)翻，1例單足內(nèi)翻)，發(fā)病率為33%，說明MRI檢查對(duì)伴發(fā)神經(jīng)血管畸形的先天性馬蹄內(nèi)翻足診斷率較高[35]。該研究指出，先天性馬蹄內(nèi)翻足的MRI表現(xiàn)與超聲類似，最有價(jià)值的診斷切面為踝關(guān)節(jié)區(qū)的矢狀切面，以超聲檢查結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)，MRI診斷馬蹄內(nèi)翻足畸形的敏感性為100%，特異性為85.2%。但由于受到胎兒肢體活動(dòng)以及無法重復(fù)觀察足的變化等因素影響，產(chǎn)前MRI診斷馬蹄內(nèi)翻足的價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，先天性馬蹄內(nèi)翻足的發(fā)病主要與吸煙環(huán)境、遺傳、基因突變(HOXA、HOXD、PITX1、TBX4、肌肉收縮基因)、血管和肌肉異常等有關(guān)，其病因?qū)W研究還存在爭(zhēng)議，部分機(jī)制尚不清楚，仍有待于進(jìn)一步研究。二維超聲、三維超聲以及MRI均可對(duì)先天性馬蹄內(nèi)翻足進(jìn)行產(chǎn)前診斷，隨著技術(shù)的提高和設(shè)施的改善，診斷準(zhǔn)確率也越來越高。但是目前關(guān)于馬蹄內(nèi)翻足患者肌肉萎縮超聲評(píng)價(jià)的報(bào)道較少，對(duì)肌肉萎縮情況采取定量測(cè)量以評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度將成為未來研究的熱點(diǎn)。

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收稿日期：(2015-08-01)

中圖分類號(hào)：R726.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)48-0096-04

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.48.037

通信作者：蔡愛露，E-mail: caial1224@sina.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81401143)。