方又昕 洪震

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，慢性反復(fù)癲癇發(fā)作可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能、社會(huì)功能下降，顯著影響生活質(zhì)量。女性癲癇患者因存在生理周期、性激素、生育要求等特殊原因，需要臨床醫(yī)生特別關(guān)注其生理及心理特點(diǎn)、抗癲癇藥物的選擇、妊娠及生產(chǎn)期間的治療及監(jiān)控等。

1 女性癲癇患者的特點(diǎn)

1.1 女性癲癇患者并發(fā)焦慮與抑郁

相較男性而言，女性具有心理承受能力較弱的特點(diǎn)，因而女性癲癇患者對(duì)癲癇控制情況、抗癲癇藥物不良反應(yīng)、癲癇發(fā)作造成的意外傷害等問題有更多的擔(dān)心，對(duì)社會(huì)歧視也更敏感；另外，因女性癲癇患者需要生育，容易擔(dān)心妊娠期間抗癲癇藥物治療及癲癇發(fā)作對(duì)胎兒的影響、用藥對(duì)哺乳的影響及癲癇是否會(huì)遺傳給后代等問題。這導(dǎo)致女性癲癇患者發(fā)生焦慮、抑郁情緒更為多見。Bj?rk等[1]發(fā)現(xiàn)，女性癲癇患者較健康女性（抑郁及焦慮P＜0.001）及患其他慢性病的女性（抑郁P=0.01，焦慮P=0.03）更易發(fā)生圍產(chǎn)期抑郁及焦慮。在女性癲癇患者抑郁的發(fā)生機(jī)制上，Hajszan等[2]認(rèn)為女性癲癇患者易并發(fā)抑郁可能與激素異常及海馬突觸連接異常有關(guān)。

1.2 性激素與癲癇及抗癲癇藥物的關(guān)系

女性在正常生理周期及妊娠過程中都會(huì)出現(xiàn)性激素的特征性變化，且有的女性通過口服避孕藥避孕，還將攝入人工合成的雌孕激素。性激素及其代謝產(chǎn)物可作為神經(jīng)甾體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而對(duì)癲癇產(chǎn)生影響。

雌激素可通過短程和長(zhǎng)程兩種方式影響神經(jīng)興奮性。短程作用是由神經(jīng)元胞膜介導(dǎo)的，Gu等[3]發(fā)現(xiàn)，用17b-雌二醇處理海馬神經(jīng)元后，可用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄到海人酸誘導(dǎo)的電流增強(qiáng)現(xiàn)象；Wang等[4]發(fā)現(xiàn)，17b-雌二醇可抑制高電壓激活型鈣通道電流，這種作用呈快速、可逆及劑量依賴性。長(zhǎng)程作用是由基因介導(dǎo)的，雌激素可進(jìn)入細(xì)胞與雌激素受體結(jié)合，后者是一種二聚體的核蛋白，可與DNA結(jié)合從而控制基因表達(dá)。Weiland[5]發(fā)現(xiàn)，雌二醇可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元NMDA受體復(fù)合物上的誘導(dǎo)劑結(jié)合部位密度升高。因此，雌激素具有生理性的促癲癇作用，而女性在排卵期雌激素達(dá)到峰值時(shí)易受其影響出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

而孕激素則可抑制神經(jīng)元的興奮性，這一作用主要是通過其代謝產(chǎn)物——四氫孕酮實(shí)現(xiàn)的，四氫孕酮是一種GABAA受體的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可作用于GABAA受體的d亞單位。Reddy等[6]發(fā)現(xiàn)，提高孕激素的水平可減少電刺激癲癇模型小鼠的癲癇發(fā)作頻率，而使用非那雄胺抑制神經(jīng)甾體合成則會(huì)增加全面性癲癇發(fā)作的頻率和強(qiáng)度，并增加癲癇易感性。

抗癲癇藥物可通過影響肝藥酶對(duì)性激素產(chǎn)生影響。肝酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等可直接改變性激素的水平，也可誘導(dǎo)性激素結(jié)合球蛋白的生成，從而使血清中具有生物活性的游離性激素濃度降低，因而也可降低外源性人工合成性激素（口服避孕藥）的濃度[7-8]。Morrell等[9]發(fā)現(xiàn)肝酶誘導(dǎo)劑治療的女性癲癇患者出現(xiàn)性功能異常者顯著多于對(duì)照組，因此，對(duì)已存在這一問題的女性癲癇患者應(yīng)避免使用肝酶誘導(dǎo)劑。

2 女性癲癇患者的婚育問題

2.1 女性癲癇患者的婚姻

由于失去工作能力、疾病負(fù)擔(dān)、社會(huì)歧視等一系列原因，女性癲癇患者婚姻存在各種問題，導(dǎo)致未婚的女性癲癇患者出現(xiàn)擇偶困難、不選擇婚姻等[10-11]，已婚的女性癲癇患者對(duì)婚姻滿意度低下、離婚率高等[12-13]。也有女性癲癇患者在結(jié)婚時(shí)選擇隱瞞病史。Santosh等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)婚時(shí)54.9%的女性癲癇患者隱瞞癲癇病史，其中2/3的患者都是在婚后出現(xiàn)癲癇發(fā)作而被知曉疾病，隱瞞病史患者中71.1%是因?yàn)閾?dān)心患病事實(shí)導(dǎo)致婚姻破裂，與不隱瞞病史組相比，隱瞞病史的患者有工作的比例（P=0.002）及對(duì)婚姻的滿意度（P＜0.000 1）更低。

2.2 女性癲癇患者的妊娠、生產(chǎn)及哺乳

已婚的女性癲癇患者必然面臨生育問題。部分患者不能中斷抗癲癇藥物治療，這就涉及妊娠期用藥是否會(huì)影響胎兒發(fā)育及哺乳期用藥乳汁是否會(huì)影響嬰兒成長(zhǎng)。另外，妊娠期及生產(chǎn)時(shí)的癲癇發(fā)作對(duì)胎兒的影響也是患者關(guān)心的問題。

女性癲癇患者存在不孕的問題，一項(xiàng)印度的研究發(fā)現(xiàn)38.4%的育齡女性癲癇患者并發(fā)不孕癥，而在多種抗癲癇藥物治療的患者中該比例更高[15]，可能的原因包括肝酶誘導(dǎo)劑治療引起的性激素水平下降、多囊卵巢綜合征以及癲癇患者下丘腦-垂體-卵巢軸的異常[16]。

在女性癲癇患者準(zhǔn)備妊娠之前，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，預(yù)測(cè)妊娠時(shí)癲癇發(fā)作頻率、強(qiáng)度的可能變化，及治療藥物對(duì)胎兒的影響。妊娠前1個(gè)月的癲癇發(fā)作情況對(duì)預(yù)估妊娠期癲癇發(fā)作最有價(jià)值[17]，大多數(shù)患者妊娠期癲癇發(fā)作情況與妊娠前相比變化不大[18]，而如果妊娠前有9個(gè)月以上沒有發(fā)作，則孕期很有可能保持不發(fā)作[19]。因女性患者很有可能自行停用有致畸風(fēng)險(xiǎn)的藥物[20]，臨床醫(yī)生應(yīng)該與患者一起討論制定妊娠期治療方案，強(qiáng)調(diào)妊娠期不規(guī)范治療的危險(xiǎn)，以提高患者依從性。因所有的抗癲癇藥物均可干擾葉酸代謝，而缺乏葉酸可導(dǎo)致胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷等畸形，并可引起孕婦巨細(xì)胞貧血，故女性癲癇患者應(yīng)從開始妊娠之前就補(bǔ)充葉酸，推薦劑量為4 mg/d[21]。

由于多數(shù)抗癲癇藥物有潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)，因此，妊娠期用藥應(yīng)在藥物對(duì)胎兒的影響及控制全身性發(fā)作之間尋找平衡點(diǎn)。2009年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)及美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)指南推薦，孕早期避免使用丙戊酸及多種抗癲癇藥物聯(lián)用，可能可降低主要的先天性畸形（major congenital malformations，MCMs）的風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠期使用丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥可能引起患者子女認(rèn)知功能低下[22]。制定妊娠期治療計(jì)劃時(shí)，盡量使用最小劑量的單藥控制發(fā)作，如患者妊娠前無癲癇發(fā)作達(dá)2年以上，可以考慮妊娠期停用抗癲癇藥物[23]。由于妊娠期患者藥物的蛋白結(jié)合率改變、胃排空延遲、孕吐、血容量增加等因素，血藥濃度也容易波動(dòng)，故有必要對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其當(dāng)發(fā)作增多時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。另外，女性癲癇患者妊娠期容易并發(fā)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，尤其在妊娠期繼續(xù)抗癲癇藥物治療的女性中更加高發(fā)，因此，有必要定期評(píng)估胎兒大小[24]。

女性癲癇患者生產(chǎn)時(shí)可能出現(xiàn)因疼痛、嘔吐等不能正常口服抗癲癇藥物，這時(shí)可靜脈給予抗癲癇藥物治療代替口服藥，生產(chǎn)過程中如果患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作先兆，也應(yīng)靜脈使用抗癲癇藥物。而生產(chǎn)過程中如發(fā)生驚厥性癲癇發(fā)作，應(yīng)注意防止受傷，保護(hù)氣道，并與子癇進(jìn)行鑒別，在明確診斷之前可先給予硫酸鎂治療，另外還需注意評(píng)估胎心，預(yù)防胎兒宮內(nèi)窘迫。目前并沒有證據(jù)支持妊娠期抗癲癇藥物治療會(huì)增加新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)，也無證據(jù)支持補(bǔ)充維生素K可以預(yù)防新生兒出血并發(fā)癥[22]。

因抗癲癇藥物可經(jīng)由乳汁分泌，女性癲癇患者常擔(dān)心母乳喂養(yǎng)會(huì)影響孩子健康，但仍應(yīng)鼓勵(lì)使用抗癲癇藥物治療的患者哺乳，因?yàn)槟壳皼]有證據(jù)支持這一行為對(duì)新生兒的影響。但隨訪研究發(fā)現(xiàn)，哺乳期服用抗癲癇藥物患者的孩子到3~6歲，沒有出現(xiàn)認(rèn)知功能的異常，而與非母乳喂養(yǎng)的癲癇患者的孩子相比，智商及語言功能更好[25-26]。

3 結(jié)語

女性癲癇患者具有其特殊的心理及生理特點(diǎn)。生理周期及妊娠期性激素變化對(duì)癲癇發(fā)作存在影響，并與抗癲癇藥物存在相互作用。女性癲癇患者易并發(fā)抑郁及焦慮，選擇婚姻比例及對(duì)婚姻的滿意度也較低。而由于女性癲癇患者也有生育的需要，在這個(gè)過程中存在發(fā)作及用藥對(duì)胎兒影響等諸多問題。因此，臨床醫(yī)生在對(duì)女性癲癇患者的治療過程中，需要充分考慮其生理及心理特點(diǎn)，綜合利弊分析，制定個(gè)性化的用藥方案，并對(duì)其心理、行為進(jìn)行必要的干預(yù)。

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