劉 暢 劉 平 慕永平 張 華
(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所,肝腎病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,201203;2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué),沈陽(yáng),110032; 3 上海中醫(yī)藥大學(xué),上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院,上海,201203)
黃芪湯治療慢性肝病研究進(jìn)展
劉 暢1,2劉 平1,3慕永平1張 華1
(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所,肝腎病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,201203;2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué),沈陽(yáng),110032; 3 上海中醫(yī)藥大學(xué),上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院,上海,201203)
黃芪湯,又名黃芪六一湯,始載于《太平惠氏和劑局方》,由黃芪和甘草組成。治諸虛不足,肢體勞倦,心中煩悸,唇口干渴,食少面黃。該方重用黃芪為君,輔以甘草和大棗,具有補(bǔ)氣益虛損之功,歷來(lái)或被單獨(dú)應(yīng)用,或取其藥對(duì)組合應(yīng)用于復(fù)方之中。課題組前期工作發(fā)現(xiàn),黃芪湯“益氣生精、補(bǔ)益虛損”,可顯著改善乙肝后肝硬化的肝細(xì)胞壞死,提高肝細(xì)胞功能,促進(jìn)早期肝硬化組織學(xué)的逆轉(zhuǎn)。本文對(duì)黃芪湯治療慢性肝病的研究情況做一綜述。
黃芪湯;慢性肝??;研究進(jìn)展
黃芪湯,《太平惠氏和劑局方》言其:“大治男子、婦人諸虛不足,肢體勞倦,胸中煩悸,時(shí)常焦渴,唇口干燥,不能飲食?;蛳瓤识l(fā)瘡癤,或病癰疽而后渴者,尤宜服此。常服平補(bǔ)氣血”。因原方黃芪與甘草劑量比例為6∶1,故又名黃芪六一湯(《太平惠民和劑局方》)。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為其有補(bǔ)中益氣,緩中生津之功,對(duì)于中焦虛損的諸多病癥都有療效。現(xiàn)就黃芪湯在治療慢性肝病方面的研究進(jìn)展綜述如下。
黃芪湯(《普濟(jì)本事方》),由黃芪、甘草、大棗組成。黃芪,《神農(nóng)本草經(jīng)》云其“補(bǔ)虛”,《別錄》謂“補(bǔ)丈夫虛損,五勞羸瘦”,《日華子本草》曰“助氣壯筋骨,長(zhǎng)肉補(bǔ)血,破癥癖”;甘草助黃芪補(bǔ)氣之力,《醫(yī)方集解》認(rèn)為“黃芪配甘草,大能生血”。黃芪是臨床常用補(bǔ)氣藥,通過(guò)整理古代文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),具有健脾補(bǔ)中、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表、利尿、托毒生肌、補(bǔ)腎、補(bǔ)血、活血、祛風(fēng)、止渴、止痛、除熱、通便等特殊功效[1],現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有效成分為黃芪皂苷、黃芪多糖、γ-氨基丁酸、微量元素(硒、錳、鐵、鈣等)等,具有調(diào)節(jié)免疫功能,促進(jìn)機(jī)體代謝、抗菌等作用[2-3]。甘草味甘、性平,歸心肺脾胃經(jīng),有補(bǔ)中益氣、祛痰止咳、清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥等作用?,F(xiàn)代藥理分析證實(shí)甘草酸是甘草中最重要的活性成分[4],具有抗病毒、抗炎、抗過(guò)敏、抗變態(tài)反應(yīng)、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等作用[5]。大棗既是普通食品,也是常用的藥品,久食或入藥膳,有補(bǔ)氣血、益脾胃、通九竅、潤(rùn)膚養(yǎng)顏、延年養(yǎng)生之保健功效[6]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有較好的免疫興奮、抗炎、抗氧化、保肝降脂、抗腫瘤等作用[7-9]。但中藥復(fù)方的配伍不是藥物數(shù)和量的簡(jiǎn)單相加,而是通過(guò)藥物間配伍共同發(fā)揮效用[10],因而,對(duì)黃芪湯單味藥的成分及作用的研究只是初步探索,要清晰地了解其效用,還需結(jié)合臨床對(duì)復(fù)方做進(jìn)一步研究。
肝纖維化(Hepatic Fibrosis)是多種慢性肝病的共同病理過(guò)程,主要由于肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等多種損傷因素長(zhǎng)期慢性刺激肝臟,使肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞(Hepatic Stellate Cells,HSC)活化,膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc,ECM)成分代謝失衡,生成大于降解,促使肝臟ECM沉積與組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷的修復(fù)反應(yīng),見(jiàn)于大多數(shù)不同病因的慢性肝臟疾病中,進(jìn)一步發(fā)展可形成肝硬化[11]。在各種病因所導(dǎo)致的肝纖維化中,HSC被激活為肌成纖維細(xì)胞,大量增殖并分泌大量ECM是其發(fā)生的最重要機(jī)制,但在不同病因或疾病的不同階段可能有不同的細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制參與。而肝硬化的定義則是彌漫性肝纖維化伴有異常結(jié)節(jié)增生,故在治療上,在針對(duì)病因和并發(fā)癥的治療之外,改善肝纖維化同樣是其重點(diǎn)[12]。
2.1 抗肝纖維化是黃芪湯治療慢性肝病的重要措施 課題組前期通過(guò)系統(tǒng)聚類、主成分分析、逐步判別、方差分析、相似度分析以及模式識(shí)別[13-16]等多元統(tǒng)計(jì)分析方法探討了肝炎后肝硬化中醫(yī)證候的分類特征及規(guī)律。發(fā)現(xiàn)“氣虛血瘀”是肝炎后肝硬化“疾病”的共性病機(jī),貫穿于疾病始終。故結(jié)合大量古代文獻(xiàn)的整理歸納以及臨床和實(shí)驗(yàn)研究,提出了“血瘀為積之標(biāo),虛損乃積之本”的肝硬化“虛損生積”中醫(yī)病機(jī)理論[17]。并結(jié)合不同功效方劑對(duì)多種肝硬化動(dòng)物模型干預(yù)治療對(duì)照研究,予以證實(shí)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),“虛損”主要體現(xiàn)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少與功能的衰退以及肝竇壁的損傷;而“積(血瘀)”主要表現(xiàn)為肝臟ECM的過(guò)度沉積[18]。從而確立中醫(yī)治療肝硬化的基本方法:“扶正化瘀”。而黃芪湯正對(duì)其虛損之機(jī),因而有良好的改善肝纖維化、治療肝硬化的作用。
2.2 黃芪湯改善肝纖維化的重點(diǎn)機(jī)制 王駱冰等[19]對(duì)比觀察扶正化瘀方與黃芪湯合用對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝硬化大鼠的治療作用,發(fā)現(xiàn)黃芪湯可改善二甲基亞硝胺(DMN)模型大鼠肝纖維化。為進(jìn)一步探討該方作用途徑,張貴彪等[20]通過(guò)觀察黃芪湯對(duì)DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的差異基因表達(dá)譜變化發(fā)現(xiàn),黃芪湯能顯著改善肝組織病理,降低肝組織羥脯氨酸(Hyp)含量。與模型組比較,差異表達(dá)基因數(shù)量為1011個(gè)(P<0.05,|Fold change|>1.5,上調(diào)431個(gè),下調(diào)580個(gè));富集的GO功能共有116條,主要涉及ECM、細(xì)胞黏附、脂質(zhì)蛋白復(fù)合物等;差異表達(dá)基因富集的信號(hào)通路共有70條,主要涉及ECM受體作用、細(xì)胞黏附分子、黏著斑、代謝途徑等。實(shí)時(shí)定量PCR驗(yàn)證的基因表達(dá)與基因芯片檢測(cè)結(jié)果趨勢(shì)一致。表明黃芪湯通過(guò)多基因、多功能、多信號(hào)通路的調(diào)節(jié),改善了DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化病變。
2.2.1 抗氧化作用 肝臟損傷過(guò)程中均不同程度地伴有氧化應(yīng)激(Oxidative Stress,OS),氧自由基可引起生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化,脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)過(guò)程中的代謝物通過(guò)影響貯脂細(xì)胞等途徑影響肝臟膠原代謝,導(dǎo)致肝纖維化。
黃芪可通過(guò)降低D-半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型的血清丙二醛(MDA)、升高總超氧化物歧化酶(SOD)含量來(lái)保護(hù)急性損傷的肝細(xì)胞[21]。體外研究發(fā)現(xiàn),黃芪提取物(TEA)可明顯降低或恢復(fù)由四氯化碳(CCl4)或過(guò)氧化氫(H2O2)升高而損傷的肝細(xì)胞的MDA含量及肝細(xì)胞培養(yǎng)上清液中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平,還可使肝細(xì)胞谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-px)活性升高或恢復(fù)。提示TEA對(duì)體外肝細(xì)胞損傷有直接保護(hù)作用,該作用可能與其抗氧化作用有關(guān)[22]。甘草酸同樣具有抗生物氧化作用,能夠明顯減少活性氧的生成,阻斷低密度脂蛋白膽固醇的氧化,減輕氧化低密度脂蛋白膽固醇對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用[23]。
黃芪湯能顯著提高DMN肝纖維化大鼠肝組織SOD活性,繼而提高機(jī)體內(nèi)在的抗氧化能力[24]。王磊等[25]采用雙向凝膠電泳(2-DE)分離肝組織總蛋白,用基質(zhì)輔助激光解析離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜和肽質(zhì)量指紋圖譜分析鑒定部分差異表達(dá)蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)免疫印跡法及生化學(xué)方法對(duì)過(guò)氧化還原蛋白6(Prdx6)、熱休克蛋白70(HSP 70)及過(guò)氧化氫酶(CAT)活性進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激是DMN誘導(dǎo)大鼠肝硬化形成的重要病理環(huán)節(jié)。進(jìn)一步分析黃芪湯對(duì)大鼠肝組織總SOD、GSH-Px、谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)活性、MDA含量、血清肝功能及肝組織Hyp含量的影響,證實(shí)抗氧化應(yīng)激效應(yīng)是黃芪湯逆轉(zhuǎn)大鼠肝硬化的主要機(jī)制之一[26]。
2.2.2 抑制肝星狀細(xì)胞活化 肝纖維化過(guò)程中ECM主要由激活的HSC合成,而黃芪為主的補(bǔ)虛中藥可抑制HSC活化[19]。NF-κB是參與調(diào)控眾多炎癥因子基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,NF-κB信號(hào)通路與HSC激活及其激活后ECM的異常表達(dá)密切相關(guān)。研究顯示黃芪可抑制HSC等細(xì)胞內(nèi)NF-κB的表達(dá)[27]。黃芪總提取物體外可抑制Kupffer細(xì)胞條件培養(yǎng)基激活的HSC的增殖,明顯抑制其產(chǎn)生膠原,進(jìn)一步證實(shí)黃芪的抗肝纖維化作用[28-30]。
甘草酸可以顯著降低細(xì)胞骨架蛋白α-SMA(反映HSC活性)的表達(dá),抑制HSC活化,減少膠原形成[31]。甘草酸還可促進(jìn)細(xì)胞因子smad 7的表達(dá),而smad 7又可抑制TGFβ-smad的信號(hào)傳導(dǎo),抑制HSC膠原蛋白表達(dá),從而起到抗肝纖維化的作用[32]。另有研究表明甘草酸作用于血小板源性生長(zhǎng)因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)抑制PDGF-BB介導(dǎo)的促HSC增殖作用及HSC中PDGF受體β(PDGFRβ)的表達(dá)(CCl4處理可以上調(diào)PDGFRβ的轉(zhuǎn)錄水平),從而改善肝纖維化狀況[33]。
2.2.3 抑制肝細(xì)胞凋亡及轉(zhuǎn)分化 肝細(xì)胞凋亡主要是通過(guò)Fas/FasL途徑介導(dǎo)所致。而肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatic Grow Factor, HGF)除具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抑制肝細(xì)胞凋亡的作用外,還能促進(jìn)活化的HSC凋亡以及ECM降解。黃芪湯可提高肝組織HGF蛋白表達(dá),減輕肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷,促進(jìn)活化的HSC凋亡[34]。此外,黃芪湯可降低肝纖維化模型的肝組織凋亡相關(guān)蛋白Fas、caspase-3、caspase-8蛋白表達(dá)量,同時(shí)降低基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)及其抑制因子MMP-2,升高M(jìn)MP-9,提示黃芪湯抗肝纖維化作用機(jī)制與抑制肝細(xì)胞凋亡及HSC活化,調(diào)控MMPs/TIMPs系統(tǒng),促進(jìn)ECM降解有關(guān)[35]。
黃芪湯組分不但能顯著抑制膽管結(jié)扎大鼠模型膽管上皮細(xì)胞增生,也可有效抑制膽管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化,起到抗膽汁淤積的作用[36]。膽總管結(jié)扎造成的繼發(fā)性膽汁淤積性肝纖維化大鼠模型的膽管上皮細(xì)胞標(biāo)志物CK7陽(yáng)性細(xì)胞逐漸增多,肝細(xì)胞標(biāo)志物Hep Par逐漸下降,提示膽汁淤積性肝纖維化過(guò)程中存在肝細(xì)胞向膽管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的病理變化,而黃芪湯組分干預(yù)治療后,CK7陽(yáng)性細(xì)胞顯著減少,肝細(xì)胞標(biāo)志物Hep Par顯著增高,提示黃芪湯通過(guò)抑制肝細(xì)胞向膽管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化,從而改善膽汁淤積性肝纖維化[37]。
2.2.4 抑制炎癥調(diào)節(jié)免疫 研究表明,肝纖維化過(guò)程中,內(nèi)毒素通過(guò)促進(jìn)ECM增多促進(jìn)纖維化形成[38]。CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型,黃芪治療組的血漿內(nèi)毒素、血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肝組織MDA等水平下降明顯,提示黃芪具有抗纖維化的作用,且與其降低腸源性內(nèi)毒素血癥相關(guān)[39]。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過(guò)活化HSC使ECM如膠原蛋白(I、III、V和IV型)、非膠原蛋白(纖維連接素、層粘連蛋白等)和蛋白聚糖(透明質(zhì)酸、硫酸類肝素、硫酸軟骨素等)等過(guò)度表達(dá),并抑制這些蛋白的降解,從而導(dǎo)致肝纖維化。甘草酸苷通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞的活性及T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和HSC的增殖,降低或阻斷TGF-β1、TNF-α分泌,抑制HSC轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞,從而抑制ECM的合成,促進(jìn)其分解,顯著降低慢性乙型肝炎患者血清中透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、四型膠原的含量(IV-C)含量,從而起到抗肝纖維化的作用[40]。cDNA微陣列發(fā)現(xiàn),smurf 2、FGG、CYP2D6、PTAFR等多種與炎癥、代謝有關(guān)的基因在模型大鼠肝臟中表達(dá)上調(diào),甘草酸可以影響這些基因的表達(dá),尤其對(duì)影響TGF-β傳導(dǎo)通路相關(guān)的smurf 2基因起到明顯的調(diào)控作用[41]。TEA可降低血清HA、TNF-α的含量,明顯減輕肝纖維化程度[42],其抗纖維化機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TGF-β1、TNF-α和IFN-γ含量相關(guān)[43]。
2.2.5 誘導(dǎo)肝臟卵圓細(xì)胞(Hepatic Oval Cell,HOC)向膽管上皮細(xì)胞分化 研究發(fā)現(xiàn),DMN大鼠肝硬化造模過(guò)程中HOC數(shù)量隨肝纖維化程度的增加而增加;停止造模2周后,隨肝纖維化程度的消減,該細(xì)胞數(shù)量的增加更顯著;停止造模4周后,其數(shù)量有所減少。表明HOC的數(shù)量變化與大鼠肝硬化的形成與消減相關(guān)[44-48]。
朱英等[49]研究發(fā)現(xiàn)在DMN大鼠肝纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程中,黃芪湯可顯著增加Thy1.1標(biāo)記的HOC的數(shù)量及Thy1.1與CK19共定位的細(xì)胞數(shù)量,可改變HOC的表型和功能,促使其向生理性成熟細(xì)胞(尤其是膽管細(xì)胞)定向分化,從而促進(jìn)肝臟組織的重構(gòu)和功能的恢復(fù)。黃芪湯可促進(jìn)已成型的DMN大鼠肝硬化的逆轉(zhuǎn),其主要作用在于誘導(dǎo)HOC向膽管上皮細(xì)胞分化,同時(shí)抑制其向肝細(xì)胞分化。
黃芪湯原方,黃芪、甘草之比為6∶1。通過(guò)觀察不同配比的黃芪湯(6∶1,3∶1,9∶1)干預(yù)膽汁淤積性肝硬化大鼠的藥理作用,發(fā)現(xiàn)黃芪湯(6∶1,3∶1)干預(yù)治療組肝纖維化程度顯著減輕,血清ALP、GGT活性,TBiL含量及肝組織Hyp含量顯著降低,證實(shí)原方配伍比例合理[50]。
仝欣等[51]采用均勻設(shè)計(jì)方法對(duì)黃芪湯4種活性組分(黃芪總皂苷、黃芪總黃酮、甘草酸、甘草總黃酮)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)最優(yōu)組方為黃芪總皂苷配伍甘草酸,其比例為164∶48,該組分復(fù)方在降低DMN纖維化大鼠模型血清ALT活性方面均優(yōu)于其他分別單用組,且優(yōu)于黃芪湯原方,提示黃芪總皂苷與甘草酸是黃芪湯發(fā)揮抗肝纖維化配伍作用的有效組分。
諸多研究均發(fā)現(xiàn),黃芪湯中的三味藥物,在清除自由基、抗氧化、提升免疫力方面均有作用[52-56],進(jìn)一步研究[57]發(fā)現(xiàn)以黃芪六一湯組方為基礎(chǔ)制成的黃芪六一保健茶不同溶濃度的各組分對(duì)羥自由基均有較強(qiáng)的清除能力,清除羥自由基的能力依次為:黃芪六一保健茶組>黃芪甘草組>黃芪組>甘草組,說(shuō)明復(fù)方的抗衰老作用優(yōu)于單藥。
另外,鑒于黃芪湯復(fù)方及組分對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用,該方加減或作為合方的組分在諸多疾病的治療中應(yīng)用廣泛。如黃芪湯加味對(duì)Ⅱ型糖尿病[58]及糖尿病周圍神經(jīng)病變[59]療效確切。再如黃芪湯加金銀花(黃芪六錢、金銀花一錢、甘草一錢)對(duì)某些皮膚疾病亦有療效[60]。
中藥多成分、多途徑的“復(fù)方”藥理作用恰恰是中醫(yī)的特色和優(yōu)勢(shì)所在。然而中藥成分復(fù)雜,其作用機(jī)理的還原性研究比較困難。黃芪湯及其組分的大樣本的臨床研究尚少見(jiàn),基礎(chǔ)研究及臨床觀察,只是能夠發(fā)現(xiàn)其療效所在,對(duì)于發(fā)揮作用的有效成分及作用機(jī)理的研究尚未完全明了。這就需要我們?cè)诓粩嗵剿餍碌挠盟幏秶耐瑫r(shí),繼續(xù)應(yīng)利用分子生物學(xué)技術(shù)和植物化學(xué)、質(zhì)譜等現(xiàn)代技術(shù)和手段進(jìn)一步明確和闡釋黃芪湯的治療機(jī)理,明確起到治療效果的單體成分。這對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐和新藥開發(fā)都大有裨益。
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(2014-12-26收稿 責(zé)任編輯:洪志強(qiáng))
Research Development on Treatment of HuangQi Decoction for Chronic Liver Disease
Liu Chang1,2, Liu Ping1,3, Mu Yongping1, Zhang Hua1
(1InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospitalaffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofLiverandKidneyDisease(MinistryofEducation),ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine,Shanghai201203,China; 2LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,China;3E-InstituteofTraditionalChineseInternalMedicine,ShanghaiMunicipalEducationCommission,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)
HuangQi Decoction, also called HuangQiLiuYi Decoction, which is made by HuangQi and GanCao were first documented in the Taiping Huimin Heji Ju Fang. It is a prescription that can treat any kind of asthenic disease, whose symptoms include limb weakness, dysphoria and palptation, dry lips, thirst, poor appetite and yellowish complexion. HuangQi, together with GanCao and DaZao, plays a major role in this decoction to tonifying Qi and deficiency, and it has been widely used in the form of unilateral or compound. With the functions of replenishing Qi, strengthening essence and reinforcing deficency, HuangQi Decoction can improve hepatocytic apoptosis in liver cirrhosis caused by chronic hepatitis B, enhance hepatocyte function and promote the reverse of hepatic histology according to the previous work of our research group. This paper focuses on the research of chronic liver disease treated by HuangQi Decoction.
HuangQi Decoction; Chronic liver disease; Research progress
國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展(973計(jì)劃)計(jì)劃(編號(hào):2006CB504801);國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝膽病重點(diǎn)學(xué)科(編號(hào):sh2010);上海市自然科學(xué)基金(編號(hào):12ZR1432300),上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào):14ZZ119)
R289
A
10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.003