黃新格 零佩東 趙利華

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,南寧,530001; 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,南寧,530001; 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科,南寧,530023)

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D-半乳糖AD模型與中醫(yī)腦衰老證候病機(jī)關(guān)系的探討及在針灸防治腦衰老中的應(yīng)用

黃新格1零佩東2趙利華3

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,南寧,530001; 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,南寧,530001; 3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科,南寧,530023)

D-半乳糖衰老動(dòng)物模型已成為國(guó)內(nèi)外較公認(rèn)的衰老動(dòng)物模型,歷代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了腎虛腦髓失養(yǎng),痰濁瘀血是癡呆的主要病機(jī)。基于對(duì)老年癡呆主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的認(rèn)識(shí),認(rèn)為D-半乳糖所誘導(dǎo)的AD模型與中醫(yī)腦衰老中的腎虛腦髓失養(yǎng),痰瘀內(nèi)阻證型在一定程度上相符合。本文擬從行為學(xué)、形態(tài)學(xué)及病理結(jié)構(gòu)等方面進(jìn)行闡述。

D-半乳糖;阿爾茨海默病;中醫(yī)腦衰老;針灸機(jī)制

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD),是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)性病變,是老年性癡呆最常見(jiàn)的一種類(lèi)型,主要臨床表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、語(yǔ)言思維上進(jìn)行性的功能減退,常伴人格改變等[1]。據(jù)報(bào)道[2],65歲以上人群年齡每增加5歲,AD患病率將增加2倍,故年齡是AD的主要危險(xiǎn)因素。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程逐步加快,AD患病人數(shù)將更加龐大。因此,腦老化過(guò)程正日趨成為當(dāng)今的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎虛腦髓失養(yǎng),以及痰濁瘀血在腦衰老的發(fā)病中起著重要作用。D-半乳糖衰老動(dòng)物模型造模簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，效果穩(wěn)定，因而廣泛應(yīng)用于藥物篩選和抗衰老的研究之中[3]。隨著神經(jīng)分子生物學(xué)的進(jìn)步,對(duì)AD的動(dòng)物研究逐步加深,對(duì)D-半乳糖AD模型與中醫(yī)腦衰老證候病機(jī)關(guān)系有了更深層次的理解,現(xiàn)將兩者關(guān)系具體闡述如下。

1 中醫(yī)腦衰老證候體征與D-gal AD模型的行為學(xué)變化

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦衰老病位在腦,《醫(yī)林改錯(cuò)》中論述:“靈機(jī)記性在腦,…精汁之清者,化而為髓,…又名腦髓。”“高年無(wú)記性者,腦髓漸空也”,說(shuō)明腦為元神之府,主統(tǒng)帥全身精神和功能活動(dòng)。腦衰老與髓海失養(yǎng)有關(guān),腦髓是腦發(fā)揮功能作用的物質(zhì)基礎(chǔ)?！鹅`樞·海論》中記載:“腦為髓之海,……髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無(wú)所見(jiàn),懈怠安臥?！敝赋瞿X髓不足會(huì)導(dǎo)致諸多腦功能不足的衰老臨床癥狀,如耳鳴、健忘、眩暈等。文獻(xiàn)報(bào)道[3]也提示D-半乳糖誘導(dǎo)衰老小鼠模型具有以下衰老體態(tài)特征:在給小鼠頸背部皮下連續(xù)注射D-半乳糖6周后,小鼠毛發(fā)出現(xiàn)漸日枯槁無(wú)光澤且易脫落,皮膚彈性差,精神萎靡,倦怠嗜睡,群體喜扎堆,進(jìn)食明顯減少,體質(zhì)量增加緩慢。

程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》云:“腎主智,腎虛則智不足?！标愋迗@《醫(yī)學(xué)從眾錄》亦指出:“腎主藏精,精虛則腦?？仗摱^重?！闭J(rèn)為人體的智力發(fā)育由腎之精氣決定,腦衰老與腎氣的盛衰關(guān)系密切,腎虛腦髓空虛而致腦衰老?！端貑?wèn)·上古天真論》中已經(jīng)認(rèn)識(shí)增齡是導(dǎo)致腎精不足的最主要誘因:女子七七,天癸竭;男子八八,天癸竭,腎臟衰,五藏皆衰等。現(xiàn)代諸多研究證實(shí),腦衰老的重要標(biāo)志之一為學(xué)習(xí)記憶障礙。不少文獻(xiàn)對(duì)D-gal腦衰老動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)記憶力進(jìn)行了行為學(xué)考察。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)是測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力的重要方法之一,長(zhǎng)期以來(lái)研究者[4-5]通過(guò)Morris水迷宮對(duì)D-gal衰老模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)、認(rèn)知能力進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)D-gal衰老模型動(dòng)物水迷宮實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)明顯變差,模型組潛伏期較其他各組延長(zhǎng),模型組“原象比”和“跨臺(tái)次數(shù)”較其他各組縮短、降低。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[6]D-gal處理的動(dòng)物與16月齡的自然衰老小鼠在水迷宮指標(biāo)上有相同的改變。由此可見(jiàn),D-gal衰老動(dòng)物模型出現(xiàn)腦功能減退,發(fā)生老化傾向,與中醫(yī)認(rèn)識(shí)的增齡導(dǎo)致的腎精虧虛,五臟皆衰引起的髓海失養(yǎng),痰瘀閉阻病機(jī)而產(chǎn)生的腦衰老癥狀相吻合。

2 中醫(yī)腦衰老髓海失養(yǎng)、痰瘀閉阻病機(jī)與D-gal AD模型的形態(tài)學(xué)、病理變化、衰老基因的關(guān)系

《醫(yī)學(xué)正傳》曰:“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭?！蹦I藏先天之精,腎精虧虛致臟腑虛損,氣血虧虛，無(wú)法化生腦髓,可見(jiàn)健忘癡呆,舉止怪異,神明失用,所以腎精不足是老年癡呆發(fā)病的根本因素。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的李林認(rèn)為[7]:“髓海不足”的現(xiàn)代病理學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元大量萎縮和丟失,從而可引起認(rèn)知功能下降,進(jìn)而導(dǎo)致癡呆。

腎精不足,五臟衰竭,氣血水谷運(yùn)化失常而致痰濁血瘀,如《景岳全書(shū)·雜證謨》論述:“五臟之病,雖俱能生痰,然無(wú)不由乎脾腎”。因痰致瘀或因瘀致痰,兩者相互膠結(jié),阻塞腦竅,蒙蔽心神。所以,痰濁、血瘀是癡呆直接的重要致病因素[8]。清代陳士鐸云:“痰積于胸中,盤(pán)鋸于心外,使神明不清而成呆病矣。”《血證論》中有：“血在上,則濁蔽而不明矣。”《醫(yī)林改錯(cuò)》中亦云“凡有瘀血也令人善忘”,可見(jiàn)痰濁、瘀血可致“呆病”“健忘”。故本病的發(fā)生是由腎虛、痰濁、瘀血等因素共同作用的?，F(xiàn)代研究提示,D-gal誘導(dǎo)的腦衰老模型所出現(xiàn)的一系列形態(tài)學(xué)、病理變化,可以認(rèn)為是痰濁和瘀血產(chǎn)生與聚集的具體表現(xiàn),如脂褐素、老年斑等,這些形態(tài)學(xué)、病理變化可直接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。實(shí)驗(yàn)研究表明,D-gal誘導(dǎo)的AD動(dòng)物模型中出現(xiàn)一系列類(lèi)似自然衰老表現(xiàn),如大腦神經(jīng)元變性壞死、老年斑、超微結(jié)構(gòu)異常、生化指標(biāo)改變等,具體如下。

2.1 形態(tài)學(xué)變化

2.1.1 神經(jīng)病理學(xué)變化 AD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其顯著的神經(jīng)病理學(xué)特征之一是腦內(nèi)大量神經(jīng)元凋亡,尤以海馬及基底前腦部位明顯[9]。王珊等[10]通過(guò)皮下注射D-gal小鼠8周造成腦老化模型,發(fā)現(xiàn)模型小鼠海馬內(nèi)有明顯的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,有效驗(yàn)證了D-gal是良好的神經(jīng)凋亡誘導(dǎo)劑,推斷其中機(jī)制可能與D-gal加劇了腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道[11],D-半乳糖小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞核固縮,凋亡較正常小鼠增加，齒狀回的新生神經(jīng)元數(shù)目減少,顆粒細(xì)胞層新生神經(jīng)元死亡數(shù)目增多。劉濤[12]等通過(guò)TUNEL染色檢測(cè)D-半乳糖模型大鼠海馬CA3區(qū)凋亡神經(jīng)元數(shù)目,發(fā)現(xiàn)與正常組相比,衰老模型組海馬凋亡細(xì)胞數(shù)顯著增多(P<0.01)。

2.1.2 超微結(jié)構(gòu) D-gal小鼠腦功能下降的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)之一由D-gal誘導(dǎo)的海馬超微結(jié)構(gòu)改變。孫異臨等[13]電鏡觀察發(fā)現(xiàn),D-gal模型小鼠神經(jīng)組織的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,可見(jiàn)腫脹的線粒體,擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及溶解的微管,同時(shí)核糖體數(shù)量減少和突觸結(jié)構(gòu)破壞。另有神經(jīng)形態(tài)學(xué)研究表明,D-gal可導(dǎo)致大鼠海馬CA1區(qū)突觸間隙明顯增寬、突觸后致密物厚度變薄、突觸活性區(qū)長(zhǎng)度縮短變化[14]。

2.1.3 膠質(zhì)細(xì)胞 膠質(zhì)細(xì)胞能夠維持神經(jīng)元的生存和遷移及其內(nèi)外環(huán)境的平衡,調(diào)節(jié)免疫和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[15]。文獻(xiàn)報(bào)道[16],一系列衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程的發(fā)生與膠質(zhì)細(xì)胞的功能受損密切相關(guān)。雷鳴等[17]觀察到D-gal衰老模型海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞較生理鹽水組陽(yáng)性表達(dá)增多,其著色深、胞體大、突起多。

2.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的減少 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve Growth Factor,NGF)與成熟神經(jīng)元的存活及其功能的正常發(fā)揮有密切關(guān)系。研究者發(fā)現(xiàn)[18],D-半乳糖老化小鼠組海馬內(nèi)NGF陽(yáng)性染色神經(jīng)元數(shù)目明顯減少,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且染色淺。此外,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)亦是與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的基因,因其在記憶形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用而備受關(guān)注[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道[20],D-半乳糖AD大鼠模型組海馬組織BDNF表達(dá)較青年組明顯減少(P<0.01)。

2.3 D-半乳糖所致病理代謝產(chǎn)物沉積

2.3.1 老年斑 老年斑中β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)的沉積及由過(guò)磷酸化Tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD最典型的病理改變之一[21]。朱曉冬等[22]報(bào)道D-gal復(fù)制AD模型大鼠腦組織中β-AP含量明顯增高,模型組Tau蛋白含量明顯增多。此外,D-gal模型鼠海馬中微管相關(guān)蛋白磷酸化增加[23]。

2.3.2 脂褐素 有學(xué)者[24]提出,脂褐素積聚是細(xì)胞衰老的基本特征。研究[25]發(fā)現(xiàn)D-gal處理導(dǎo)致大鼠松果體中脂褐素水平顯著增加。

2.4 中樞神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)改變 在D-gal誘導(dǎo)衰老模型中,氧化應(yīng)激的發(fā)生導(dǎo)致了小鼠中樞神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)改變。張瑩瑩等[26]研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)頸背部皮下注射D-半乳糖42 d后,衰老組小鼠血清、肝、腎、大腦組織中的超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)值、GSH-Px水平低于正常組;血清、肝、腎組織中的丙二醛(Methane Dicarboxylic Aldehyde,MDA)含量高于正常組(P<0.05或P<0.01)。同時(shí),D-gal小鼠老化后大腦中各種酶活性顯著變化,如實(shí)驗(yàn)觀察[27]到D-gal衰老模型小鼠腦組織中Ca2+增加,Ca2+-ATP酶、Na+-ATP酶活性大幅度下降,與衰老及老年性疾病變化相似。

2.5 相關(guān)基因表達(dá) 原癌基因Bcl-2是目前研究較熱門(mén)的衰老相關(guān)基因,其表達(dá)產(chǎn)物可抑制細(xì)胞凋亡并延長(zhǎng)細(xì)胞壽命,因而又稱(chēng)為凋亡抑制基因[24]。張帆等[28]研究發(fā)現(xiàn)D-gal衰老模型組腦組織中的Bcl-2基因表達(dá)下調(diào)。另外,即刻早期基因c-fos是與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的基因,P16和Rb蛋白的相互作用對(duì)細(xì)胞衰老有重要作用,研究發(fā)現(xiàn)D-gal模型組小鼠大腦皮質(zhì)P16蛋白表達(dá)的神經(jīng)元密度增高,大腦皮質(zhì)pRb蛋白和c-fos蛋白表達(dá)的神經(jīng)元密度降低[29]。可見(jiàn),D-gal衰老模型所發(fā)生的病理改變與中醫(yī)腎虛髓海不足所致的痰濁、瘀血的聚集有密切關(guān)系。

3 D-gal AD動(dòng)物模型在針灸防治腦衰老中的應(yīng)用

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),針灸能夠調(diào)節(jié)AD動(dòng)物模型中樞神經(jīng)遞質(zhì)、抗自由基氧化損傷、腦能量代謝、抑制細(xì)胞凋亡、減少神經(jīng)元的丟失等[30]。在抗氧化應(yīng)激損傷方面,文獻(xiàn)報(bào)道[31]艾炷灸可以通過(guò)提高D-gal衰老小鼠腦組織總SOD、CuZnSOD的活力,保護(hù)腦細(xì)胞免受NO自由基損害,提高學(xué)習(xí)記憶,延緩腦組織老化。此外,實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[32]針刺能夠延緩D-gal衰老大鼠腦組織SOD活力下降及MDA含量升高的作用,“百會(huì)”“大椎”兩穴對(duì)延緩腦衰老具有相對(duì)的特異性。高希言等[33]通過(guò)針刺D-半乳糖誘導(dǎo)的亞急性衰老小鼠的督脈經(jīng)穴百會(huì)、大椎、命門(mén)穴發(fā)現(xiàn),針刺對(duì)D-半乳糖衰老小鼠腦組織中一氧化氮與MDA含量的升高和SOD活性的下降有抑制作用,具有抗腦老化的效應(yīng)。此外,在抑制衰老基因方面,杜艷等[34]報(bào)道,艾炷灸D-半乳糖衰老小鼠足三里、懸鐘,關(guān)元、百會(huì)穴位可改善其學(xué)習(xí)記憶能力,其中機(jī)制可能與艾炷灸上述穴位能提高腦組織大腦皮層、海馬CA3區(qū)c-fos蛋白的表達(dá)有關(guān)。另實(shí)驗(yàn)研究[35]指出,艾灸神闕穴可有效延緩D-半乳糖衰老大鼠衰老,其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)衰老大鼠海馬神經(jīng)元Bcl-2的表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)的。

在總結(jié)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,我們發(fā)現(xiàn)目前針灸治療AD動(dòng)物模型主要以補(bǔ)腎益髓活血為主,選用頻率較高的穴位有:百會(huì)、關(guān)元、大椎、腎俞、足三里、懸鐘等穴。其中,百會(huì)是髓海的輸注穴位,《素問(wèn)·脈要精微論》云:“腦為髓之海,其輸上在于蓋”,即髓海之氣血可向上輸布至百會(huì),故具有醒神開(kāi)竅,補(bǔ)腦益智之功。關(guān)元系任脈穴位,足三陰與任脈之會(huì)?！侗怡o心書(shū)》曰:“每夏秋之交,即灼灸關(guān)元千炷,久久不畏寒暑,……六十,可一年一灸臍下三百壯,令人長(zhǎng)生不老”。百會(huì)、關(guān)元二穴配合可調(diào)和陰陽(yáng),通達(dá)任督,補(bǔ)腎生髓?！按笞怠睂俣矫}經(jīng)穴,可促使陰陽(yáng)平衡,增強(qiáng)臟腑經(jīng)絡(luò)的功效,同時(shí)督脈使陽(yáng)氣通達(dá),“清陽(yáng)升,則濁陰降”可促進(jìn)消除瘀血痰濁等。腎俞穴為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)經(jīng)穴,又為腎之背俞穴,是腎精之氣轉(zhuǎn)輸、匯集于背腰部之處,且足太陽(yáng)經(jīng)經(jīng)氣與督脈互通,共主一身之陽(yáng)氣,故能補(bǔ)腎填精,強(qiáng)腰健腦。此外,腦為奇恒之府,諸髓所聚,腎生髓上通于腦,故腎俞不僅補(bǔ)益腎氣腎精,而且注于腦,髓海充足,則元神恢復(fù)。足三里是既足陽(yáng)明胃經(jīng)的合穴,又是胃腑之下合穴。脾胃為后天之本,氣血生化之源,既可補(bǔ)益氣血,填精益髓,又可調(diào)理脾胃,助脾胃運(yùn)化水濕,蠲化痰濁。懸鐘為膽經(jīng)穴位,八會(huì)穴之髓會(huì),《靈樞·經(jīng)脈》經(jīng)脈病候中:“膽主骨所生病”,故懸鐘可治髓所生病,且臟腑學(xué)說(shuō)指出乙癸(肝腎)同源,精血相生,而肝膽兩臟互為表里,膽屬陽(yáng),陰陽(yáng)相長(zhǎng),故可助精填髓。可見(jiàn),以補(bǔ)腎益髓活血法治療D-gal AD模型正切中其病機(jī)關(guān)鍵。這從另一側(cè)面說(shuō)明D-gal所誘導(dǎo)的腦衰老模型與中醫(yī)腦衰老腎虛腦髓失養(yǎng),痰瘀內(nèi)阻證型相符。

綜上所述,D-半乳糖所誘導(dǎo)的腦衰老模型與中醫(yī)腦衰老中的腎虛腦髓失養(yǎng),痰瘀內(nèi)阻證型在一定程度上相符合,如行為學(xué)、形態(tài)學(xué)及病理結(jié)構(gòu)等方面。這一結(jié)論為今后應(yīng)用D-半乳糖所誘導(dǎo)的腦衰老進(jìn)一步探討中醫(yī)療法治療腦衰老、AD的機(jī)制具有重要指導(dǎo)意義。

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(2015-01-22收稿 責(zé)任編輯：王明)

Discussion on Correlation Between D-galactose Induced Alzheimer's Disease Model and the Traditional Chinese Medicine(TCM)Syndrome Pathogenesis of Brain Aging and the Application of Acupuncture Prevention in Brain Aging

Huang Xinge1, Ling Peidong2, Zhao Lihua3

(1PostgraduateCollege,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001，China；2PostgraduateCollege,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001，China；3DepartmentofAcupunctureandMoxibustion,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023，China)

D-galactose induced Alzheimer's disease(AD)model has been widely acknowledged as the aging model both at home and abroad. Previous doctors have recognized that the deficiency of brain marrow caused by kidney deficiency as well as phlegm turbidity and blood stasis are the main pathogenesis of dementia. Based on the study of dementia in old age including AD, it is recognized that D-galactose induced Alzheimer's disease model is somewhat coincided with the type of deficiency of brain marrow due to kidney deficiency, which was further discussed in this paper under the perspective of behavior, morphology and histopathology etc.

D-galactose; Alzheimer's disease；Brain aging in TCM; Acupuncture mechanism

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81360561)

黃新格(1988—),女,2012級(jí)研究生，研究方向:針灸延緩衰老的機(jī)制研究,E-mail:511937296@qq.com

趙利華(1967—),女,教授,博士,研究方向:針灸防治老年病、針灸體質(zhì)調(diào)養(yǎng)、針刺手法研究,E-mail:zhaolh67@163.com

R277.7;R249

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.12.041