匡德利　符艷松　劉斌

作者單位: 068450河北省圍場(chǎng)滿族蒙古族自治縣醫(yī)院神經(jīng)外科(匡德利);河北省秦皇島市海港醫(yī)院(符艷松);河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科(劉斌)

頭痛寧膠囊對(duì)偏頭痛模型大鼠行為癥狀學(xué)的影響

匡德利符艷松劉斌

作者單位: 068450河北省圍場(chǎng)滿族蒙古族自治縣醫(yī)院神經(jīng)外科(匡德利);河北省秦皇島市海港醫(yī)院(符艷松);河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科(劉斌)

【摘要】目的觀察頭痛寧膠囊對(duì)偏頭痛模型大鼠行為癥狀學(xué)的影響。方法健康SD大鼠72只隨機(jī)分為0.9%氯化鈉溶液組、偏頭痛模型組(模型組)、氟桂利嗪組、頭痛寧高劑量組、頭痛寧中劑量組和頭痛寧低劑量組，每組12只。皮下注射硝酸甘油(NTG)制備偏頭痛大鼠模型，0.9%氯化鈉溶液組皮下注射0.9%氯化鈉溶液。觀察6組大鼠造模后雙耳發(fā)紅等癥狀出現(xiàn)、消失的時(shí)間和單位時(shí)間段內(nèi)前肢撓頭、爬籠的次數(shù)。結(jié)果頭痛寧高、中劑量組耳紅結(jié)束時(shí)間、撓頭結(jié)束時(shí)間、爬籠次數(shù)與氟桂利嗪組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而頭痛寧低劑量組上述指標(biāo)與氟桂利嗪組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論頭痛寧膠囊可以改善硝酸甘油致偏頭痛模型大鼠的行為癥狀學(xué)表現(xiàn)，以頭痛寧膠囊高劑量組和中劑量組作用明顯。

【關(guān)鍵詞】偏頭痛;頭痛寧膠囊;動(dòng)物模型;行為學(xué);癥狀學(xué)

E-mail: liubin919tsh@ sina.com

偏頭痛是臨床上的常見病及多發(fā)病，主要表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)頭部反復(fù)發(fā)作的搏動(dòng)性疼痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲以及自主神經(jīng)癥狀等。我國在20世紀(jì)80年代的流行病學(xué)調(diào)查顯示偏頭痛的患病率約為1%。近年來我國偏頭痛有發(fā)病年輕化及發(fā)病率逐年增多的趨勢(shì)，世界衛(wèi)生組織指出偏頭痛已經(jīng)成為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病之一，偏頭痛給患者帶來極大的痛苦，已經(jīng)成為了一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［1］。隨著現(xiàn)代生活壓力，不良生活習(xí)慣的增加，偏頭痛的發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，久治不愈的偏頭痛可引起缺血性腦卒中，腦白質(zhì)異常病變及抑郁癥等精神障礙［2］。另外，偏頭痛也可能是動(dòng)靜脈畸形的伴發(fā)癥狀，診斷時(shí)應(yīng)酌情對(duì)患者進(jìn)行必要的腦部血管造影或頭痛CT掃描［3］。中藥在預(yù)防治療偏頭痛發(fā)作方面有很好的效果，臨床研究顯示，頭痛寧膠囊治療偏頭痛能夠明顯改善患者的臨床癥狀，增加腦組織血液流量，改善其腦功能代謝，促進(jìn)腦循環(huán)，并且在服藥治療期間不良反應(yīng)較輕，安全可靠［4］。故而頭痛寧膠囊臨床用于治療偏頭痛，有較好的治療效果［5］。硝酸甘油型實(shí)驗(yàn)性偏頭動(dòng)物模型可以用作偏頭痛的實(shí)驗(yàn)研究［6－8］。模型癥狀表現(xiàn)及病理變化與人類偏頭痛發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)及變化有一定的相似性;同時(shí)該造模因素單一，容易定量;造模技術(shù)操作簡(jiǎn)單，模型容易復(fù)制。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)健康SD大鼠72只，雌雄各半，體重300～350 g，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所供給，合格證號(hào)SCXK(京)2010－0013。在河北聯(lián)合大學(xué)屏障環(huán)境動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室自由進(jìn)食喂養(yǎng)，室溫控制在(23±2)℃，自然光照，在實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)喂養(yǎng)2周。

1.2試劑與儀器頭痛寧膠囊，陜西步長制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20090806，規(guī)格0.40 g/粒。氟桂利嗪膠囊，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20090720，規(guī)格5 mg/粒。硝酸甘油(NTG)注射液，北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20090822，規(guī)格5 mg/ml。

1.3方法

1.3.1動(dòng)物分組及給藥:健康SD大鼠隨機(jī)分為0.9%氯化鈉溶液組(對(duì)照組)、模型組(偏頭痛模型組)、氟桂利嗪組、頭痛寧高劑量組、頭痛寧中劑量組和頭痛寧低劑量組。每組大鼠12只。對(duì)照組:連續(xù)灌胃給0.9%氯化鈉溶液7 d，第7天灌胃30 min后皮下注射0.9%氯化鈉溶液10 ml/kg。模型組:連續(xù)灌胃給0.9%氯化鈉溶液7 d，第7天灌胃30 min后皮下注射NTG注射液10 mg/kg。氟桂利嗪組:連續(xù)灌胃氟桂利嗪懸液(1.04 mg/kg)7 d，第7天灌胃30 min后皮下注射NTG注射液10 mg/kg。頭痛寧高、中、低劑量組:分別連續(xù)灌胃頭痛寧膠囊懸液(0.76 g/kg，0.38 g/kg，0.19 g/kg)7 d，第7天灌胃30 min后皮下注射NTG注射液10 mg/kg。5組大鼠皮下注射NTG注射液或0.9%氯化鈉溶液后，分別觀察大鼠的行為癥狀學(xué)表現(xiàn)。

1.3.2動(dòng)物模型制備:參照Tassorelli等［9］報(bào)道的方法，皮下注射NTG制備實(shí)驗(yàn)性偏頭痛大鼠模型。具體操作方法:模型組和治療組大鼠稱重后以10 mg/kg計(jì)算NTG注射液用量。捏起大鼠頸部皮膚，用5 ml注射器皮下注射NTG注射液，注射區(qū)定位于右肩部皮下。對(duì)照組皮下注射0.9%氯化鈉溶液。

1.3.3癥狀行為學(xué)觀察:觀察6組大鼠造模后雙耳發(fā)紅等癥狀出現(xiàn)、消失的時(shí)間和單位時(shí)間段內(nèi)前肢撓頭、爬籠的次數(shù)。從造模時(shí)起，每30分鐘為一個(gè)時(shí)間段，采用持續(xù)時(shí)間分段計(jì)數(shù)的方法觀察大鼠在造模后每一時(shí)間段內(nèi)撓頭、爬籠的次數(shù)。撓頭開始大時(shí)間以大鼠連續(xù)撓頭次數(shù)達(dá)5次以上為標(biāo)志，消失時(shí)間以一個(gè)時(shí)間段中大鼠撓頭次數(shù)少于5次并出現(xiàn)倦怠、疲乏表現(xiàn)為標(biāo)志［6］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，先進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，采用單因素方差分析，多組間均數(shù)比較采用LSD檢驗(yàn)，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1模型組和對(duì)照組大鼠行為狀態(tài)改變模型組大鼠在造模4 min左右出現(xiàn)雙耳發(fā)紅、前肢頻繁撓頭、爬籠次數(shù)增多、煩躁不安的現(xiàn)象，此現(xiàn)象持續(xù)1～3 h，繼而大鼠出現(xiàn)蜷臥，活動(dòng)減少癥狀。對(duì)照組大鼠僅在少數(shù)幾個(gè)時(shí)間內(nèi)略有撓頭及爬籠次數(shù)增多現(xiàn)象，無雙耳發(fā)紅及其他煩躁不安現(xiàn)象。

2.25組大鼠耳紅開始及結(jié)束時(shí)間比較0.9%氯化鈉溶液組大鼠無耳紅的癥狀出現(xiàn)。頭痛寧高、中、低劑量組，氟桂利嗪組，模型組大鼠皮下注射NTG后均出現(xiàn)耳紅現(xiàn)象，耳紅開始時(shí)間與模型組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);耳紅結(jié)束時(shí)間早于模型組，與模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頭痛寧高、中劑量組大鼠耳紅結(jié)束時(shí)間與氟桂利嗪組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1　5組大鼠耳紅開始及結(jié)束時(shí)間n =12，min±s

表1　5組大鼠耳紅開始及結(jié)束時(shí)間n =12，min±s

注:與模型組比較，*P＜0.05;與氟桂利嗪組比較，#P＜0.05

組別　耳紅開始時(shí)間　耳紅結(jié)束時(shí)間模型組3.86±0.63　180±4氟桂利嗪組　4.19±0.20　148±6*頭痛寧高劑量組　4.02±0.61　152±7*頭痛寧中劑量組　3.93±0.11　154±5*頭痛寧低劑量組　3.92±0.46　157±6* #F值0.48　29.94 P值0.75　0.00

2.35組大鼠撓頭次數(shù)比較對(duì)照組大鼠僅在少數(shù)幾個(gè)時(shí)間內(nèi)略有撓頭次數(shù)增多現(xiàn)象。頭痛寧高、中、低劑量組，氟桂利嗪組，模型組大鼠皮下注射NTG后均出現(xiàn)撓頭現(xiàn)象，撓頭開始時(shí)間與模型組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);撓頭結(jié)束時(shí)間早于模型組，與模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頭痛寧高、中、低劑量組，氟桂利嗪組大鼠撓頭次數(shù)較模型組明顯減少，與模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頭痛寧高、中劑量組大鼠撓頭結(jié)束時(shí)間，撓頭次數(shù)與氟桂利嗪組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2、3，圖1、2。

表2　5組大鼠撓頭開始及結(jié)束時(shí)間n =12，min±s

表2　5組大鼠撓頭開始及結(jié)束時(shí)間n =12，min±s

注:與模型組比較，*P＜0.05;與氟桂利嗪組比較，#P＜0.05

組別　撓頭開始時(shí)間　撓頭結(jié)束時(shí)間模型組3.34±0.23　180±6氟桂利嗪組　3.61±0.21　156±6*頭痛寧高劑量組　3.59±0.16　159±5*頭痛寧中劑量組　3.46±0.31　161±6*頭痛寧低劑量組　3.35±0.18　162±4* #F值1.79　18.50 P值0.16　0.00

2.46組大鼠爬籠次數(shù)比較0.9%氯化鈉溶液組大鼠僅在少數(shù)幾個(gè)時(shí)間內(nèi)略有爬籠次數(shù)增多現(xiàn)象，無其他煩躁不安現(xiàn)象。頭痛寧高、中、低劑量組，氟桂利嗪組，模型組大鼠皮下注射硝酸甘油后出現(xiàn)爬籠次數(shù)增多，與0.9%氯化鈉溶液組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頭痛寧高、中、低劑量組，氟桂利嗪組大鼠爬籠次數(shù)較模型組比較減少，與模型組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。頭痛寧高、中劑量組大鼠爬籠次數(shù)與氟桂利嗪組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4，圖3、4。

表3　6組大鼠在不同時(shí)間段撓頭次數(shù)比較　n =12，次s

表3　6組大鼠在不同時(shí)間段撓頭次數(shù)比較　n =12，次s

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與氟桂利嗪組比較，△P＜0.05

min　151～180 min對(duì)照組　1.3±0.5　1.2±0.4　0.8±0.8　1.0±1.1　0.8±1.3　0.3±組別　0～30 min　31～60 min　61～90 min　91～120 min　121～150 0.5模型組　29.7±3.1*　43.8±8.7*　39.3±4.3*　27.5±4.2*　20.7±3.3*　13.2±4.0*氟桂利嗪組　25.8±4.3*　30.8±6.0#*　19.0±2.0#*　11.7±2.6#*　8.5±1.9#*　5.5±1.9#*頭痛寧高劑量組　26.3±3.9*　33.5±3.7#*　21.0±3.7#*　12.5±3.1#*　9.2±2.3#*　5.7±1.0#*頭痛寧中劑量組　26.8±2.9*　33.7±4.6#*　21.8±2.9#*　13.0±2.4#*　10.3±2.2#*　5.8±1.5#*頭痛寧低劑量組　27.5±3.9*　37.3±4.1#＊△　24.5±2.7#＊△　15.5±2.4#＊△　11.3±2.8#*　7.2±1.5* F值60.64　48.26　102.63　56.04　43.10　24.48 P值0.00　0.00　0.00　0.00　0.00　0.00

圖1　各組大鼠不同時(shí)間段撓頭折線圖

圖2　模型組大鼠撓頭次數(shù)隨時(shí)間的變化圖

圖3　6組大鼠不同時(shí)間段爬籠折線圖

圖4　模型組大鼠爬籠次數(shù)隨時(shí)間的變化圖

表4　6組大鼠在不同時(shí)間段爬籠次數(shù)的比較n =12，次，s

表4　6組大鼠在不同時(shí)間段爬籠次數(shù)的比較n =12，次，s

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與模型組比較，#P＜0.05;與氟桂利嗪組比較，△P＜0.05

min　151～180 min對(duì)照組　6.0±1.4　6.7±2.1　5.3±1.0　5.0±1.4　4.5±0.6　4.5±組別　0～30 min　31～60 min　61～90 min　91～120 min　121～150 0.8模型組　13.3±2.6*　12.0±1.4*　12.2±1.7*　11.5±2.9*　12.2±2.1*　6.2±1.3氟桂利嗪組　10.8±1.7*　8.7±0.8#*　8.2±1.5#*　7.7±1.2#*　6.2±1.7#　4.8±0.8頭痛寧高劑量組　11.3±2.8*　9.7±1.0#*　9.7±1.4#*　8.3±1.5#*　7.0±1.4#*　5.3±1.2頭痛寧中劑量組　11.5±2.7*　10.0±1.4#*　9.8±1.7#*　8.5±0.6#*　7.7±1.5#*　5.8±0.8頭痛寧低劑量組　12.3±3.1*　10.3±0.8#＊△　10.3±0.8#＊△　9.0±1.4#*　8.0±1.4#*　5.7±1.4 F值6.42　10.75　16.44　9.72　16.87　2.06 P值0.00　0.00　0.00　0.00　0.00　0.10

3　討論

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，主要有三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說、血管源性學(xué)說、皮層擴(kuò)布性抑制學(xué)說等［10］，針對(duì)不同的理論及假說，有多種偏頭痛動(dòng)物模型。

NTG型實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型的造模機(jī)制為NTG在體內(nèi)分解為一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO能激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥苷酸增高，使血管平滑肌和血管舒張，產(chǎn)生即發(fā)性頭痛反應(yīng);同時(shí)NO使周圍血管神經(jīng)末梢釋放CGRP等，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎性反應(yīng);還能激活下丘腦、腦干、脊髓的神經(jīng)功能致使中樞敏感化;還可激發(fā)三叉神經(jīng)－血管反射，同時(shí)誘導(dǎo)c-fos的表達(dá)，產(chǎn)生遲發(fā)性頭痛反應(yīng)，故皮下注射硝酸甘油所致的大鼠偏頭痛模型主要是通過導(dǎo)致腦膜血管擴(kuò)張、神經(jīng)源性炎癥形成以及激活下丘腦、腦干、脊髓節(jié)段神經(jīng)元功能等作用，引起三叉神經(jīng)纖維的超敏性，從而誘發(fā)頭痛［11］。

文獻(xiàn)報(bào)道NTG型實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型，其行為癥狀學(xué)表現(xiàn)為耳紅、撓頭、爬籠，其癥狀表現(xiàn)與病理生理變化同人類偏頭痛發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)有一定的相似性。研究表明，單位時(shí)間段內(nèi)模型大鼠撓頭、爬籠次數(shù)的觀察能客觀反映藥物起效時(shí)間、作用過程、作用程度和緩解時(shí)間，是觀察治療偏頭痛藥物療效的較為全面客觀、且能量化的一項(xiàng)合理指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組大鼠皮下注射NTG后4 min左右，均出現(xiàn)雙耳發(fā)紅、前肢頻繁撓頭、爬籠次數(shù)增多及煩躁不安現(xiàn)象，此現(xiàn)象持續(xù)1～3 h不等，顯示造模成功。對(duì)照組大鼠僅在少數(shù)幾個(gè)時(shí)間內(nèi)略有撓頭及爬籠次數(shù)增多現(xiàn)象，無雙耳發(fā)紅及其他煩躁不安現(xiàn)象。與付先軍等［12］報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相類似，同時(shí)付先軍等［12］通過實(shí)驗(yàn)證明，NTG型實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型的行為癥狀學(xué)評(píng)價(jià)可以作為觀察治療偏頭痛藥物療效的較為安全客觀且能量化的一項(xiàng)合理指標(biāo)。步長頭痛寧膠囊是由土茯苓、天麻、制何首烏、防風(fēng)、全蝎、當(dāng)歸六味藥材經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幚怼⑺幮W(xué)試驗(yàn)配制而成。頭痛寧方中天麻熄風(fēng)止痙，活血通絡(luò)，平抑肝陽，有較強(qiáng)的熄風(fēng)逐瘀作用;制何首烏補(bǔ)益精血;當(dāng)歸活血補(bǔ)血，祛邪而不傷正;防風(fēng)發(fā)散解表，勝濕止痛，祛風(fēng)通絡(luò)，對(duì)風(fēng)邪致脈絡(luò)瘀阻所致頭痛有治本作用;全蝎為蟲類活血化瘀藥，含有小分子形式的蝎毒多胺，具有極強(qiáng)的活性，可直接針對(duì)頭痛點(diǎn)位，鎮(zhèn)痛緩解痙攣，降低血液黏稠度，抑制腦血栓的產(chǎn)生［13］;土茯苓有明顯的鎮(zhèn)痛作用。其中的制何首烏、全蝎可以起到提高機(jī)體免疫力及鎮(zhèn)痛解痙的作用［14］。諸藥合用，有祛風(fēng)通絡(luò)、活血補(bǔ)血、通絡(luò)止痛之功效，臨床鎮(zhèn)痛作用好，且不產(chǎn)生依賴性［15］。研究表明頭痛寧有調(diào)節(jié)5-HT受體的功能，從而有效阻斷腦膜血管的異常擴(kuò)張，達(dá)到有效止痛的效果。同時(shí)頭痛寧方劑中含有蝎毒多肽，能夠刺激血腦屏障開放，使藥物有效通過血腦屏障，直接作用于頭痛的調(diào)控點(diǎn)［16－19］。故本實(shí)驗(yàn)采用NTG建立偏頭痛模型大鼠，觀察頭痛寧膠囊對(duì)偏頭痛模型大鼠的行為癥狀學(xué)影響。我們的研究結(jié)果顯示:頭痛寧膠囊高劑量組，中劑量組，低劑量組大鼠皮下注射NTG后4 min左右也出現(xiàn)耳紅、頻繁撓頭、爬籠次數(shù)增多現(xiàn)象，但耳紅及撓頭結(jié)束時(shí)間早于模型組，撓頭及爬籠的次數(shù)較模型組減少，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，并且頭痛寧膠囊高劑量組，中劑量組大鼠耳紅及撓頭結(jié)束時(shí)間，撓頭及爬籠次數(shù)與氟桂利嗪組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其作用與西比靈膠囊作用相當(dāng)。

本研究表明，頭痛寧膠囊可以改善偏頭痛模型大鼠行為癥狀學(xué)表現(xiàn)，其中以頭痛寧膠囊高、中劑量組作用明顯，與臨床觀察頭痛寧膠囊治療偏頭痛療效顯著相一致。

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Effects of Toutongning capsule on the behaviors and symptoms of rats with migraine

KUANG Deli，F(xiàn)U Yansong，LIUBin.
Department of Neurosurgery，Weichang Manchu Mongolian Autonomous County Hospital，Hebei，Weichang 068450，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of Toutongning capsule on the behaviors and symptoms of rats with migraine.Methods Seventy-two SD rats were randomly divided into 6 groups: normal control group，migraine model group，Sibelium treatment group，Toutongning high-dose group，Toutongning median-dose group，Toutongning low-dose group，with 12 rats in each group.The animal models with migraine were established by subcutaneous injection with NTG.The rats in normal control group were given 0.9% sodium chloride solution by subcutaneous injections.The appearing time and disappearing time of redness in both ears of rats after the animal models were established，terminal time of scratching head，climbing cage frequency were observed and recorded in the 6 groups.Results There were no significant differences in the terminal time of redness in both ears of rats，terminal time of scratching head and climbing cage frequency between Toutongning high-dose group，Toutongning median-dose group and Sibelium treatment group (P＞0.05)，however，there were significant differences between Toutongning low-dose group and Sibelium treatment group (P＜0.05).ConclusionToutongnning capsule can improve the behavior and symptom of rats with migraine caused by nitroglycerin，and the therapeutic effects of high-dose and median-dose Toutongning capsule are more obvious.

【Key words】migraine; Toutongnning capsule; animal model; ethology; semeiology

(收稿日期:2014－09－11)

通訊作者:劉斌，063000河北省唐山市，河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.005

【文章編號(hào)】1002－7386(2015)06－0819－04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R 747.2