呂會來　溫士旺　李勇　張月峰　田子強

作者單位: 050091石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外五科

雷替曲塞單藥治療老年晚期食管癌療效觀察

呂會來溫士旺李勇張月峰田子強

作者單位: 050091石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外五科

【摘要】目的觀察雷替曲塞單藥治療老年晚期食管癌患者的療效和安全性。方法對30例老年晚期食管癌患者采用雷替曲塞單藥3 mg/m2靜脈滴注，第1天，每21天為1個周期，評價疾病療效直至出現(xiàn)疾病進展。2周期后行胸腹部CT評價療效，并評價不良反應(yīng)。結(jié)果30例患者中CR 1例(3.33%)，PR 10例(33.3%)，SD 7例(23.3%)，PD 12例(40%) ;11例有效，總有效率(CR+PR)為36.7%，臨床獲益率(CR+PR+SD)為60%。中位TTP 6個月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等，多為輕度，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。結(jié)論雷替曲塞單藥治療老年晚期食管癌患者具有較好的療效，不良反應(yīng)輕微，耐受性良好，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】雷替曲塞;老年患者;晚期食管癌，化療

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食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，近年來隨著人口老齡化，老年食管癌患者呈增多趨勢，由于其臟器儲備功能較差，并且往往合并多種基礎(chǔ)疾病，因而無法耐受根治性手術(shù)及強烈化療。傳統(tǒng)化療采用鉑類+氟尿嘧啶類為主的聯(lián)合方案治療，但該方案消化道反應(yīng)及肝功能損傷均較大，老年患者及肝腎功能差的患者難以耐受。雷替曲塞是喹啉類葉酸鹽類似物，可特異性直接抑制胸苷酸合成酶(TS)而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)相比具有更強的抗腫瘤活性和更好的安全性［1］。但筆者所見雷替曲塞對老年患者特別是晚期食管癌患者的療效和安全性文獻報道不多。本研究采用雷替曲塞單藥治療老年晚期食管癌患者30例，觀察其療效和安全性，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年9月至2013年9月我院收治的晚期食管癌患者30例，男20例，女10例;年齡70～78歲，中位年齡73.5歲。病例均經(jīng)病理組織學(xué)診斷為鱗癌。包括初診晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，所有患者近4周內(nèi)未接受過放化療。按照1997年UICC食管癌TNM分期，經(jīng)胃鏡、CT等明確診斷及分期:ⅢB 期17例，Ⅳ期13例，均有可測量的病灶。所有患者無嚴(yán)重的心肺疾病，糖尿病史，PS 0～2分。ECOG評分肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能、心電圖基本正常。

1.2方法30例患者均采用雷替曲塞單藥化療，其中雷替曲塞3 mg/m2，15 min內(nèi)靜脈推注，第1天;每次化療前30 min行常規(guī)止吐處理，化療前均應(yīng)用5-羥色胺受體阻滯劑、甲氧氯普胺片止吐，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，并常規(guī)補液、保肝治療，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。如有白細(xì)胞或血小板降低，給予粒細(xì)胞集落刺激因子或白介素-1治療。21 d為1個周期，2個周期后復(fù)查CT或胃鏡評價療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定則繼續(xù)化療，療程直到病情進展，最多化療6個周期。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)按照1998年WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，總有效率(RR)=(CR+PR)/患者總數(shù);臨床獲益率(PFS)=(CR+PR+SD)患者總數(shù)。至疾病進展時間(TTP)為化療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或進展的時間?；煵涣挤磻?yīng)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級?！?周后評價療效，達到CR或PR患者4周后復(fù)查確認(rèn)。

2　結(jié)果

2.1臨床療效30例患者共完成136個周期的化療，其中3例完成2個周期，16例完成4個周期，11例完成6個周期，其中CR 1例(3.33%)，PR 10例(33.3%)，SD 7例(23.3%)，PD 12例(40%) ; 11例有效，總有效率(CR+PR)為36.7%，臨床獲益率(C+PR+SD)為60%。中位TTP 6個月。

2.2不良反應(yīng)所有患者均可評價不良反應(yīng)。主要不良為骨髓抑制、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等，均為Ⅰ

Ⅱ級，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。血液毒性主要是白細(xì)胞下降，發(fā)生率為23.3%(7/30)，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后，全部患者均能完成化療。非血液毒性主要包括乏力、消化道反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶異常，消化道反應(yīng)以食欲不振、輕度惡心、嘔吐為主，發(fā)生率為20.0%(6/30)，經(jīng)常規(guī)止吐等對癥治療后均可緩解。對肝功能損害較輕，僅有16.7%(5/30)患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶異常，33.3% (10/30)的患者出現(xiàn)乏力，停藥后自動恢復(fù)正常，無1例因不良反應(yīng)延遲治療。見表1。

表1　雷替曲塞單藥治療老年晚期食管癌不良反應(yīng)　例

3　討論

我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，目前食管癌的治療首選手術(shù)，但許多患者確診時已屬晚期或因老年體質(zhì)太差不能耐受手術(shù)，失去手術(shù)機會，化療則成為此類患者的主要治療手段。雖然目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但DF方案(DDP+5-Fu)是食管癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，一般對食管鱗癌有較好的療效;其他一些藥物如紫杉類藥物、吉西他濱、卡培他濱等，亦提高了食管癌的治療療效，但是這些藥物給藥時間長，不良反應(yīng)尤其是骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎功能損傷較大，中晚期食管癌患者尤其老年患者對此類方案往往難以耐受，因此在選擇化療方案時更要注意其安全性、耐受性和高效性之間的平衡。

雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，為喹啉葉酸鹽類似物，在體內(nèi)被細(xì)胞主動攝取后很快被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，這些代謝物比雷替曲塞具有更強抑制胸苷酸合成酶作用，從而抑制細(xì)胞DNA合成，其血漿消除半衰期長(50～100 h)，因此能停留在細(xì)胞內(nèi)長時間發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，21 d只需15 min靜脈滴注輸注即可［2－4］。當(dāng)前主要用于治療晚期結(jié)直腸癌［4］。但一些基礎(chǔ)和臨床試驗表明其具有更為廣闊的抗腫瘤譜，在食管癌［5］、胃癌［6］、胸膜間皮瘤［7］等研究表明均具有較好的抗腫瘤作用。

本研究中，將雷替曲塞單藥應(yīng)用于體質(zhì)較差的老年晚期食管癌患者，患者對雷替曲塞的耐受性良好，依從性高，絕大多數(shù)能按計劃完成化療。療效方面，總有效率(CR+PR)為36.7%，臨床獲益率(CR+PR+SD)為60.0%，等同于雷替曲塞單藥在結(jié)直腸癌治療中的療效［8］。效果優(yōu)于或不劣于5-Fu/CF、TTP單藥化療［9，10］。由于老年食管癌一般病程較長，病情發(fā)展緩慢，SD的患者也有可能獲得生存獲益。以上說明雷替曲塞單藥在治療老年晚期食管癌療效方面療效滿意。

不良反應(yīng)方面，文獻報道雷替曲塞組與5-Fu/四氫葉酸單藥比較，骨髓抑制、黏膜炎、肝功能損傷等不良反應(yīng)卻明顯降低［11］，與本結(jié)果一致。Ransom等［12研究發(fā)現(xiàn)，5-Fu可以引起結(jié)直腸癌患者罕見的心臟毒性，改雷替曲塞化療后，無1例再發(fā)生類似心臟不良反應(yīng)，本組亦未發(fā)現(xiàn)心臟毒性患者。本研究發(fā)現(xiàn)本方案主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、乏力、轉(zhuǎn)氨酶異常等，但此類不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)積極對癥治療或停藥后均得到較好控制，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。以上考慮除藥物本身毒性反應(yīng)較小之外，雷替曲塞單藥使用方便、靜脈暴露時間短也是不良反應(yīng)發(fā)生率較低原因之一。

綜上所述，雷替曲塞單藥在治療老年晚期食管癌患者效果好，且化療不良反應(yīng)較輕，毒性可以耐受，諸如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷及心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說明相對于傳統(tǒng)化療藥物，雷替曲塞單藥近期效果好，患者不良反應(yīng)輕，更易于患者接受，是治療老年晚期食管癌一種較為安全有效的方案值得臨床研究和推廣。

參考文獻

1葉國慶，蔡文標(biāo)，余瑞鵬，等.雷替曲塞在直腸癌新輔助化療中的療效觀察.海峽藥學(xué)，2011，23: 120-122.

2Jarmula A.Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as anticance drugs.Mini Rev Med Chem，2010，10: 1211-1222.

3Khouri C，Guiu B，Cercueil JP，et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepati arterialinfusion for advanced colorectal cancer: a retrmpective study.Anti cancer Drugs，2010，21: 656-658.

4王佳蕾，李進，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機對照多中心Ⅲ期臨床試驗.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17: 6.

5Mackay HJ，McInnes A，Paul J，et al.A phaseⅡstudy of epirubicin，cis platin and raltitrexed combination chemotherapy (ECT) in patients wit advanced oesophageal and gastric denocarcinoma.Ann Oncol，2001，12 1407-1410.

6Shen J，Wang H，Wei J，et al.Thymidylate synthase mRNA levels in plas ma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivit in gastric cancer.Int J Cancer，2012，131: 938-945.

7Surmont VF，van Meerbeeck JP.Raltitrexed in mesothelioma.Expert Re Anticancer Ther，2011，11: 1481-1490.

8侍羽，章以法.雷替曲塞單藥治療70歲以上晚期結(jié)直腸癌的療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21: 1993-1994.

9Yamazaki K，Hironaka S，Boku N，et al.A retropective study of second Iine chemotherapy for unresectable or tecurrent squamous cell carcinom of the esophagus rsfractory to chemothempy with 5-fluorouracil platinum Int J Clin Oncol，2008，13: 150-155.

10Ajani JA，Ilson DH，Daugherty K，et al.Activity of taxol in patients wit squamous cell carcinoma and adenol in patients with squamous cell car cinoma and adenocarcinoma of the esophagus.J Natl Cancer Inst，1994 86: 1086 -1091.

11Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for ad vanced colorectal cancer.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38: 219 225.

12Ransom D，Wilson K，F(xiàn)ournier M，et al.Final results of Austral-asia Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit ofraltitrexed fo patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrim-idines.Ann Oncol 2014，25: 117-121.

(收稿日期:2014－12－27

通訊作者:田子強，050091石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.036

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1382－02

【文獻標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 735.1