應 劍，孟慶佳，衣 喆，王春玲*

我國一些影響睡眠的營養(yǎng)素、食品及藥食兩用植物研究進展

應 劍，孟慶佳，衣 喆，王春玲*

（中糧營養(yǎng)健康研究院營養(yǎng)與代謝中心，北京 102209）

良好的睡眠對于維持人體的生理健康及精神健康至關重要。目前用于治療失眠的鎮(zhèn)靜催眠藥普遍存在一定的安全隱患，對其應用造成了限制。一些食品及藥食兩用植物中的活性成分可以作用于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善睡眠質(zhì)量，且服用方式符合人們的日常飲食習慣，安全性高，是改善輕度睡眠障礙的有效替代方法。本文從睡眠的神經(jīng)生物學機制出發(fā)，從臨床及臨床前研究證據(jù)、活性成分及作用機制等角度對符合我國法規(guī)規(guī)定的食品、營養(yǎng)素、藥食同源植物和食品添加劑的鎮(zhèn)靜催眠活性進行分析，為我國食品工業(yè)界研發(fā)具有改善輕度睡眠障礙的功能性食品提供科學參考依據(jù)。

食品；睡眠；鎮(zhèn)靜催眠；營養(yǎng)素；藥用植物；神經(jīng)遞質(zhì)；臨床前；臨床

睡眠對人體的基本生理過程和精神健康具有重要意義。缺乏睡眠可導致疲倦、易怒和日間活動障礙，增加重癥抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、藥物濫用、自殺和車禍的風險；此外，失眠還會影響膳食選擇，導致機體免疫功能下降，增加代謝綜合征、肥胖以及心血管疾病的發(fā)病風險[1]。為改善睡眠質(zhì)量，藥學界開發(fā)了一系列治療失眠的藥物，然而其長期使用的安全性、藥物成癮性等風險以及其他不良反應令人擔憂，從而受到法律法規(guī)的嚴格限制。睡眠受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，一些食品、營養(yǎng)素及藥食同源的藥用植物可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)改善睡眠質(zhì)量，不僅符合人們?nèi)粘ｏ嬍承枨?，而且安全性較高。利用食品及食品成分改善輕度睡眠障礙和情緒癥狀有助于提高人們的生活質(zhì)量，并可一定程度上避免可能存在的安全隱患。

1 睡眠及其調(diào)節(jié)機制

1. 1 睡眠階段的劃分

睡眠由生物鐘、睡眠-覺醒體內(nèi)平衡機制以及意志行為所控制[2]。哺乳動物的睡眠過程分為非快速眼球運動（non rapid eye movement，NREM）睡眠和快速眼球運動（rapid eye movement，REM）睡眠。NREM睡眠又可分為4 個階段，其中第3、4階段即深度睡眠，以腦電圖δ慢波為主要特征，深度睡眠有助于恢復體力、促進生長；REM睡眠以腦電圖低幅快波、肌肉松弛、心率加快為特征，與夢境及學習記憶有關[3]。

1.2 睡眠與神經(jīng)遞質(zhì)

睡眠受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主動調(diào)節(jié)，與特定腦結構及中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用密切相關。與睡眠相關的神經(jīng)遞質(zhì)主要有谷氨酸（glutamic acid，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、組胺（histamine，HIS）等。Glu系統(tǒng)和GABA系統(tǒng)廣泛分布于大腦及小腦，參與睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)，其中前者為興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)，后者則是抑制性遞質(zhì)系統(tǒng)。5-HT、DA等遞質(zhì)系統(tǒng)位于大腦的特定部位，尤其是大腦邊緣系統(tǒng)，參與情緒、行為、記憶等多種生理功能的調(diào)控。GABA可延長NREM睡眠，Ach能激發(fā)REM睡眠，NE、DA、HIS則與覺醒相關；5-HT是褪黑激素的前體物質(zhì)，可阻止或縮短REM睡眠，增加慢波睡眠，但過量的5-HT引起喚醒[4]。而目前大多數(shù)用于治療失眠的藥物以GABA（A）受體為靶點，如苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物等。但是這些藥物往往導致藥物耐受、成癮等不良反應，須按照《麻醉藥品和精神藥品管理條例》[5]進行嚴格管理。

1.3 常用的睡眠研究方法

用于研究人體睡眠的方法有睡眠日記及問卷調(diào)查、腦電圖、多導睡眠記錄、體動記錄等[6]。動物實驗則常用于測定巴比妥類藥物的協(xié)同作用，記錄腦電圖、肌電圖以及通過色譜法或微透析技術測定神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的含量。體外受體-配體結合實驗等方法通常用于睡眠機制的研究[7]。

2 營養(yǎng)素與睡眠

2.1 宏量營養(yǎng)素

2.1.1 碳水化合物

碳水化合物種類多樣，對睡眠影響存在差異。通常認為，升糖指數(shù)（glycemic index，GI）高的食物可延長睡眠時間，縮短入睡所需時間[8]。研究發(fā)現(xiàn)高GI的食物在早于睡前1 h攝入對睡眠更為有利，且高GI的固體食物比液體食物效果更佳[9-10]。

2.1.2 蛋白質(zhì)

關于蛋白質(zhì)影響睡眠的臨床研究較少，目前的研究主要關注色氨酸和甘氨酸的作用。色氨酸是5-HT的前體，不同來源的色氨酸其體內(nèi)代謝途徑有所差異，從而造成其功能活性的不同。例如240 mg醫(yī)藥級色氨酸可改善睡眠障礙[11]；牛奶中的主要蛋白質(zhì)α-乳白蛋白是色氨酸的良好來源，富含α-乳白蛋白的晚餐對健康人的中度睡眠問題無改善作用，但可使其次日覺醒后比對照組更為警覺[12]。用48 h低蛋白飲食消耗色氨酸，可使REM睡眠潛伏期增加，但不影響總睡眠時長或NREM睡眠[13]。甘氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以縮短入睡時間，其可能的機制是促進血管舒張、降低核心溫度、增加前額皮質(zhì)細胞外5-HT釋放[14]。

2.1.3 脂肪

脂肪對睡眠時長的影響尚存在爭議。超長鏈不飽和脂肪酸可在松果體中轉(zhuǎn)化為具有生物活性的脂質(zhì)，調(diào)節(jié)褪黑激素的產(chǎn)生[15]；但是服用多不飽和脂肪酸膠囊后未觀察到褪黑激素分泌的顯著變化，也未觀察到其對睡眠質(zhì)量有影響[16]。

2.1.4 宏量營養(yǎng)素配比對睡眠的影響

攝食可誘發(fā)睡意，其程度與宏量營養(yǎng)素的配比相關。高脂/低碳水化合物的早餐使膽囊收縮素水平顯著升高，而低脂/高碳水化合物的早餐使血漿胰島素水平顯著升高；在餐后2～3 h，前者更易使人困倦[17]。但也有研究認為，不同宏量營養(yǎng)素配比的膳食對白天餐后嗜睡與否沒有顯著區(qū)別[9]。

高能量晚餐可延長健康兒童的睡眠時間[18]，在成人則未觀察到類似現(xiàn)象。與正常飲食相比，高碳水化合物/低脂餐和低碳水化合物/高脂餐均增加REM睡眠，其中以前者更為顯著[19]；而極低碳水化合物/高脂飲食人群主要表現(xiàn)為NREM慢波睡眠比例的增加[10]。其機制可能與膳食脂肪的代謝、膽囊收縮素的分泌有關[17]。

2.2 微量營養(yǎng)素

VB12影響褪黑激素分泌，服用不同劑量的VB12有益于改善健康人的睡眠-覺醒節(jié)律[20]，緩解睡眠周期延遲癥候群；也有助于改善阿爾茨海默病人的睡眠質(zhì)量[21]。

VB3（煙酰胺）由食物中的色氨酸合成而來，給予外源的VB3可以增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的含量，從而減少體內(nèi)色氨酸轉(zhuǎn)化為機體所需VB3的消耗，使色氨酸可被應用于5-HT和褪黑激素的合成。給予VB3可以增加健康人的REM睡眠，并改善中度及重度睡眠患者的睡眠質(zhì)量[22]。

VB6是色氨酸合成5-HT所必需的輔酶，一項初步的雙盲對照實驗發(fā)現(xiàn)，VB6可提高REM睡眠期間的大腦皮層興奮性[23]。

Mg通過活化5-HT、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶促進褪黑激素合成，并增加褪黑激素從松果體中的釋放[24]。此外，MgSO4對健康男性表現(xiàn)出GABA激動劑效應，可能是其鎮(zhèn)靜作用的機制之一[25]。

3 食品與睡眠

一些日常食用的食品也與睡眠及睡眠質(zhì)量相關。一項在日本開展的研究發(fā)現(xiàn)由于大米GI值較高，其攝入與良好睡眠顯著相關，然而面包GI值較大米低，其攝入與睡眠質(zhì)量無關，面條的攝入則與不良睡眠有關[26]。通常認為牛奶有改善睡眠的作用。研究發(fā)現(xiàn)，這一作用的活性強度與牛奶的成分及配伍有關。產(chǎn)于夜間暗處的牛奶含有更多的褪黑激素，在雙盲實驗中表現(xiàn)出對老人更好的催眠作用，并能改善次日的日間活動[27]。經(jīng)瑞士乳桿菌發(fā)酵的牛奶能減少覺醒次數(shù)[28]。麥芽及小麥粉可增強牛奶的催眠作用[29]，可能與小麥發(fā)芽過程中生成一系列與地西泮結構相似的化合物有關[30]。一項隨機、雙盲的先導性臨床研究發(fā)現(xiàn)，每日服用兩次混合酸櫻桃汁（tart cherry）可緩解老年人的失眠癥狀，使入睡時間縮短17 min[31]，其機制可能是增加了外源性褪黑激素，并通過植物化合物的抗氧化及抗炎作用影響與睡眠-覺醒相關的細胞因子[32]。睡前1 h食用2 個獼猴桃可改善睡眠，增加睡眠總時長以及睡眠效率[33]。但由于樣本量小，酸櫻桃和獼猴桃的促眠作用還有待更多實驗證據(jù)的支持。

4 藥食同源植物與睡眠

我國傳統(tǒng)醫(yī)學在長期的實踐中發(fā)展出多種改善睡眠的中藥復方，具有寧心、安魂、養(yǎng)神、止煩作用的藥材也在《本草綱目》等典籍中記載收錄。一項對我國中藥制劑改善失眠作用的綜述發(fā)現(xiàn)，歸脾湯和酸棗仁湯是最常見的鎮(zhèn)靜催眠類中藥復方。其中，酸棗仁是使用最多的藥用植物，其次依次為夜交藤、茯苓、當歸、遠志、柴胡、甘草、生地黃、丹參、川芎。中藥復方中的藥用植物從1～21種不等，臨床研究報道的中藥復方制劑多為湯劑[34]。根據(jù)《衛(wèi)生部關于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》[35]中對藥食同源物品的規(guī)定，在具有鎮(zhèn)靜催眠作用的物品中，酸棗仁、百合、龍眼、茯苓、甘草、烏梅既可用作食品，又可用作藥品。

4.1 酸棗仁

酸棗仁可治療“煩心不得眠”，是中藥復方酸棗仁湯的主要成分。其粉劑可以顯著延長戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間，提高小鼠中樞5-HT的含量，使覺醒減少、NREM睡眠增多[36]。23.34%的酸棗仁乙醇提取物可延長環(huán)己烯巴比妥誘導小鼠的睡眠時間，并降低大鼠的自主活動[37]。酸棗仁中鎮(zhèn)靜催眠有效組分的最佳配伍組合為總皂苷200 mg/kg、總黃酮0 mg/kg、總生物堿20 mg/kg[38]，其中作用最強的成分是酸棗仁皂苷[39]。單體為amphibine型分子結構的14元環(huán)肽生物堿也是鎮(zhèn)靜催眠的有效成分之一[40]。此外，酸棗仁油中的不飽和脂肪酸也可抑制小鼠的自主活動次數(shù)，縮短戊巴比妥鈉引起的睡眠潛伏期，延長睡眠時間[41]。

體外放射性配體結合實驗及細胞實驗發(fā)現(xiàn)，酸棗仁提取物是多巴胺受體D1（100 μg/mL）和5-HT受體5-HT1B的抑制劑[42]，5-HT1B參與抑郁、強迫癥、焦慮、睡眠障礙等病理通路，其抑制劑SB 216641和GR 127935可縮短焦慮發(fā)生的潛伏期[43]。也有研究認為酸棗仁提取物作用于5-HT1A、5-HT2、GABA等受體[44]。酸棗仁皂苷A可抑制海馬區(qū)谷氨酸介導的興奮性，在遞質(zhì)水平起到神經(jīng)抑制和保護作用[45-46]；在大鼠小腦顆粒神經(jīng)元則表現(xiàn)為拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）誘導的神經(jīng)毒性[47]。

4.2 百合

我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為百合具有“安心定膽益智，養(yǎng)五臟，治顛邪狂叫驚悸”的功效，單味百合臨床用量為0.5 g生藥/kg。幾項體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)了百合對于睡眠的作用。應用30 mg/kg百合皂苷提取物（純度50%以上，10 倍于臨床劑量）灌胃小鼠14 d，可顯著延長戊巴比妥鈉誘導的睡眠時間，但不影響睡眠潛伏期[48]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，3.02 g/kg的57%百合總皂苷可顯著增加5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophane，5-HTP）所致的小鼠甩頭次數(shù)，但不會增強育亨賓（有強腎作用，能選擇性地阻斷突觸前的α2受體，促進去甲腎上腺素的釋放，多被用來增強性功能）對小鼠的致死作用，表明百合總皂苷可作用于5-HT系統(tǒng)[49]。0.25、0.50、1.00 g/kg的百合安眠湯均能明顯減少小鼠自發(fā)活動次數(shù)，高、中劑量的百合安眠湯均能增強戊巴比妥鈉對自主活動的興奮作用，1.00 g/kg的百合安眠湯可明顯延長戊巴比妥鈉誘導的睡眠時間[50]。由百合、酸棗仁、五味子為主要原料的百合膠囊連續(xù)30 d經(jīng)口灌胃小鼠后，能顯著延長中、高劑量組戊巴比妥鈉誘導小鼠睡眠時間及縮短小鼠睡眠潛伏期時間[51]。

4.3 龍眼

龍眼具有“安志強魄，主思慮傷脾，健忘怔忡”的功效，用于歸脾湯。龍眼假種皮的甲醇提取物本身不能誘導睡眠，但可以增強戊巴比妥的催眠作用，其機制是促進了GABA（A）受體的表達[52]。日本科學家以“增加小鼠沖突緩解實驗的飲水次數(shù)”這一活性為指標，鑒定其主要活性成分為：腺苷、腺嘌呤和尿苷[53]。

4.4 茯苓

茯苓“久服，安魂養(yǎng)神”，茯神是茯苓菌核中間帶松根的部分。研究發(fā)現(xiàn)，茯苓、茯神水煎液無直接催眠作用，但可以協(xié)同戊巴比妥鈉對中樞系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用，茯神的作用強于茯苓[54]。茯苓中的羧甲基茯苓多糖能增強硫噴妥鈉的作用，和茯苓總三萜類似，都是茯苓中樞抑制作用的活性成分[55]。

4.5 甘草

甘草“除驚悸煩悶”、“安魂魄”，可用于甘麥大棗湯。小鼠腹腔注射50 mg/kg甘草浸膏可顯著減少小鼠的自發(fā)活性，并明顯加強巴比妥鈉對小鼠的催眠作用，注射250 mg/kg則可明顯延長小鼠無巴比妥鈉的睡眠時間[56]。在HEK-293細胞中表達人5-HT轉(zhuǎn)運蛋白（hSERT），結果發(fā)現(xiàn)光甘草定（甘草中的主要成分）、4’-O-methylglabridin和光甘草素能抑制5-HT重攝取，抑制率分別為60%、53%、47%。其中，光甘草定的抑制作用具有量效關系。25 mg/kg甘草能增強抗纈草和阿普唑侖的抗焦慮作用，但其機制尚未明確[57]。

4.6 烏梅

烏梅水煎液可顯著延長戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間，具有一定的鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥作用[58]。

5 食用天然香料與睡眠

根據(jù)GB 2760—2011《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》規(guī)定，一些國外的傳統(tǒng)藥用芳香植物或其揮發(fā)油在我國可以作為天然香料用于食品[59]。其中，薰衣草油和香蜂草具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用。

5.1 薰衣草油

薰衣草是薄荷的一種，最早被古希臘人所用。揮發(fā)性的薰衣草油是具有藥理活性的主要部分，其中最主要的活性成分為芳樟醇。薰衣草精油蒸汽具有鎮(zhèn)靜作用，吸入薰衣草油或單獨吸入芳樟醇均可以減少交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，降低血漿中的NE和DA水平[60]。體外實驗發(fā)現(xiàn)芳樟醇可改善腦GABA受體的功能[61]，并在較低劑量條件下抑制Glu受體[62]，具有鎮(zhèn)靜活性。Silexan是歐洲的一種薰衣草油制劑，口服Silexan可用于治療焦慮引起的睡眠障礙，可以改善睡眠質(zhì)量、延長睡眠持續(xù)時間，而不會引起其他不良的鎮(zhèn)靜反應[63]。

5.2 香蜂草

香蜂草也是薄荷的一種，16世紀的科學家認為香蜂草可以“驅(qū)走心頭的愁云”，睡前飲用一杯香蜂草茶仍是現(xiàn)代治療失眠的流行方法。一項對照臨床實驗發(fā)現(xiàn)，一次性服用600～1 600 mg干燥香蜂草可在隨后1～6 h表現(xiàn)出對人體的鎮(zhèn)靜作用[64]。動物實驗表明，香草醛和檸檬醛是香蜂草發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的主要活性成分[65-66]。此外，香蜂草中的迷迭香酸、烏索酸和齊墩果酸可以抑制大鼠腦組織的GABA轉(zhuǎn)氨酶，從而干擾GABA代謝，提高腦中GABA的含量，降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[67]。

然而，由于芳香植物及其揮發(fā)油的香味本身就有緩解焦慮、改善情緒的作用，且其體內(nèi)藥代動力學數(shù)據(jù)不足以支持其藥理活性研究，因此芳香植物的作用機制還面臨許多質(zhì)疑，難以斷定其功效即來源于其特定活性成分的藥理作用，因此還需要進一步的研究予以證實。

6 結 語

近年來，越來越多的研究表明一些營養(yǎng)素、食品和傳統(tǒng)藥用植物對睡眠質(zhì)量存在一定影響，具有開發(fā)成為改善輕度睡眠障礙功能食品的可能。但是這一領域的研究尚不充分，主要有以下幾點缺陷：

雖然目前國內(nèi)外研究獲取了一系列食品及食品成分改善睡眠的研究證據(jù)，但是缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)支持。不少研究停留在體外實驗和動物實驗等初級階段，一方面，一些在體外具有藥理活性的物質(zhì)在體內(nèi)吸收效果較差，難以達到活性水平；另一方面，體外及動物實驗難以完全模擬人體，需要更多臨床實驗證據(jù)的支持。

植物的不同部位具有不同活性，單一的活性成分與整體植物的作用也存在差異，不能一概而論。如西番蓮抗焦慮的研究應用的是全草或者花的提取物，而不是其果實百香果；香蜂草的活性成分也存在于其他藥用植物中，但這些植物卻未表現(xiàn)出與香蜂草同樣的功效。

傳統(tǒng)醫(yī)學中具有寧心、安魂、養(yǎng)神、止煩等作用的藥食同源物品具有改善睡眠的潛力，但現(xiàn)有的對其藥理活性及機制的研究較少，仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持。

植物提取物的研究標準化程度低，在一定程度上影響了研究成果的轉(zhuǎn)化應用。

鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復雜性，安全性研究至關重要。對于具有鎮(zhèn)靜催眠作用的物品，除了活性研究之外，對其安全性的考察也應并行，如成癮性、是否存在對學習記憶的不良影響等。

為開發(fā)適用于普通消費者的功能性食品，在未來的工作中，應對常見食品的鎮(zhèn)靜催眠作用開展系統(tǒng)的篩選、比較，發(fā)現(xiàn)最佳原料及配比，開發(fā)標準化工藝，對具有突出活性和較高安全性的產(chǎn)品進行大規(guī)模人群實驗的驗證。這將有助于減少鎮(zhèn)靜催眠類藥物的使用，促進我國居民的生理及精神健康，在一定程度上減少與睡眠障礙相關的醫(yī)療負擔。

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Advances in Research of Sedative and Hypnotic Effects of Nutrients, Foods and Medical Plants in China

YING Jian, MENG Qingjia, YI Zhe, WANG Chunling*
(Nutrition and Metabolism Center, COFCO Nutrition and Health Research Institute, Beijing 102209, China)

Sleep rhythm is regulated by the central nervous system. A good night’s sleep is essential for maintaining physical and mental health. Hypnotic drugs can improve the quality of sleep; however, because of possible safety problems, their applications are restricted. Alternative methods are required, especially for treating mild somnipathy. Some foods and medicinal plants used in the daily diet can regulate the central nervous system and improve sleep quality. Thus, functional foods can be a safe alternative method to apply in somnipathy. In this review, in order to provide scientific evidence for the food industry to develop functional foods for reducing sleep disturbance, food and food additives which meet the requirements of laws and regulations in China are investigated. This paper starts with a review of the neurobiological mechanisms of sleep and subsequently describes the clinical and preclinical evidence for foods, nutrients and medicinal plants used for improving sleep quality and quantity. Based on data from modern pharmacological studies, active components and their mechanisms of improving sleep quality and quantity are also summarized. Meanwhile, strict clinical trials of standard preparations are needed in the future, and safety assessments are also required.

food; sleep; sedative and hypnotic effects; nutrient; medicinal plant; neurotransmitter; preclinical; clinical

TS201.4

A

10.7506/spkx1002-6630-201511049

2014-07-01

應劍（1984—），女，工程師，博士，研究方向為藥用植物的開發(fā)與利用。E-mail：yingjian@cofco.com

*通信作者：王春玲（1972—），女，高級工程師，博士，研究方向為營養(yǎng)學。E-mail：wangchunling@cofco.com