歐水平，王 森，陳 靈，周小爽，楊建文，△

(1．遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，貴州遵義 563003;2．遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003)

白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)配伍研究分析

歐水平1，王 森2，陳 靈1，周小爽1，楊建文1，2△

(1．遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，貴州遵義 563003;2．遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003)

從中成藥制劑、現(xiàn)代研究等方面對(duì)白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)配伍研究進(jìn)行分析，在此基礎(chǔ)上提出展望，建議從配伍前后活性成分吸收、代謝等環(huán)節(jié)，闡明白花蛇舌草-半枝蓮配伍的科學(xué)內(nèi)涵，為藥對(duì)的研究提供方法學(xué)借鑒。

白花蛇舌草;半枝蓮;藥對(duì)

白花蛇舌草Hedyotis diffusa willd［Oldenlandia diffusa(Willd．)Roxb］屬于茜草科耳草屬植物全草，其性甘寒、微苦;半枝蓮 Scutellaria barbata D．Don為唇形科黃芩屬植物，味辛微苦。二者均以全草入藥，均具有清熱解毒、活血化瘀、消腫軟堅(jiān)等功效［1-2］，在臨床應(yīng)用中常以藥對(duì)的形式出現(xiàn)在各類經(jīng)典名方中，以2∶1、1∶1、1∶2比例居多，對(duì)腫瘤、炎癥等療效確切［3-4］。本文旨在對(duì)白花蛇舌草和半枝蓮在中成藥制劑、現(xiàn)代研究等方面的藥對(duì)配伍進(jìn)行分析總結(jié)。

1 中成藥制劑

分別以白花蛇舌草、半枝蓮及其別名為檢索詞，查閱《新編中成藥》第二版［5］，含有白花蛇舌草藥材的中成藥有51個(gè)，含有半枝蓮藥材的中成藥有26個(gè)，其中14個(gè)白花蛇舌草與半枝蓮配伍。

表1 中成藥制劑中白花蛇舌草與半枝蓮配伍

2 現(xiàn)代配伍研究

在治療癌癥方面，臨床上多以白花蛇舌草和半枝蓮配伍組成復(fù)方用于多種腫瘤的治療。潮州和汕頭等地居民則用白花蛇舌草加半枝蓮煲水飲，有抗癌、消炎解毒功效。潘敏求等［6］對(duì)建國(guó)以來中醫(yī)藥治療肝癌的主要臨床文獻(xiàn)進(jìn)行了調(diào)研，總共收集234個(gè)方，共用藥280余味，其中用藥頻次在50次以上者25味。歸納結(jié)果表明，白花蛇舌草、半枝蓮各使用86次，頻率36.8%。全淅強(qiáng)［7］用中肝合劑治療肝炎、肝硬化、肝癌，特別是對(duì)原發(fā)性肝癌有較好的療效，合劑以白花蛇舌草、半枝蓮為君藥，具有清熱解毒、行氣健脾的功效，處方為白花蛇舌草86 g，半枝蓮86 g，炒白芍34.4 g，炒雞內(nèi)金25.8 g，炒青皮25.8 g等，煎成1000 mL，每日3次，每次30 mL口服。該合劑能顯著提高原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

劉瑾等［8］通過建立移植性H22動(dòng)物模型，觀察白花蛇舌草和半枝蓮微粉對(duì)移植性小鼠肝癌H22生長(zhǎng)抑制作用及其對(duì)腫瘤組織中Bcl-2和Bax表達(dá)的影響。結(jié)果表明，白花蛇舌草和半枝蓮微粉可抑制H22瘤體生長(zhǎng)，高劑量組腫瘤抑瘤率達(dá)47.55%，與軟堅(jiān)口服液結(jié)果相近;高、中、低劑量組均可降低腫瘤組織中Bcl-2蛋白基因表達(dá)，高、中劑量可升高Bax蛋白基因表達(dá)。隋在云等［9］通過研究白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞周期及凋亡的影響，初步探討其抗H22肝癌的作用機(jī)制，結(jié)果表明其機(jī)制可能與阻滯細(xì)胞于G1→S期、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少增殖有關(guān)。王愛潔等［10］探討白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞PCNA表達(dá)的影響。PCNA亦稱周期素，是DNA聚合酶δ的輔助蛋白，是DNA復(fù)制必需的，其異常表達(dá)與肝癌的形成呈正相關(guān)，是評(píng)價(jià)肝癌發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞增殖狀態(tài)的良好指標(biāo)，結(jié)果表明白花蛇舌草和半枝蓮微粉組小鼠腫瘤組織中的PCNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯少于模型對(duì)照組，白花蛇舌草和半枝蓮微粉1: 1配伍能夠減少PCNA表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的周期，使細(xì)胞增殖受到抑制。

游雪秋等［11］研究結(jié)果表明，半枝蓮與白花蛇舌草對(duì)癌細(xì)胞均具有直接抑制增殖的作用，并可延長(zhǎng)肝癌小鼠的存活期。賈泰元［12］研究結(jié)果表明，白花蛇舌草和半枝蓮能顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫活性，其抗腫瘤效果可能是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)護(hù)機(jī)理而實(shí)現(xiàn)的。

張玉等［13］發(fā)現(xiàn)，消癌解毒方對(duì)H22腫瘤有抑制作用，抑瘤作用機(jī)制可能與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制MMP-2活性有關(guān)。張賽丹等［14］研究表明，白花蛇舌草、半枝蓮均含有不同數(shù)量的多糖，并采用超聲提取白花蛇舌草，即半枝蓮質(zhì)量比3∶2的多糖成分，培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞系7402細(xì)胞株進(jìn)行體外抑瘤實(shí)驗(yàn)，經(jīng)測(cè)定其多糖有一定的抗腫瘤活性;前期研究也表明，白花蛇舌草和半枝蓮配伍在抗H22肝癌方面的應(yīng)用中，較單用其中任一味藥效果更好，1∶1配伍后的藥效比任一味藥簡(jiǎn)單的劑量加倍效果更好，可抑制H22瘤體生長(zhǎng)，且下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)。

在白花蛇舌草復(fù)合制劑及聯(lián)合使用抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究中，同樣具有抑制癌細(xì)胞的作用。白花蛇舌草與半枝蓮對(duì)癌細(xì)胞株以及自發(fā)性肝腫瘤的抗癌研究表明，該藥對(duì)兩種癌細(xì)胞均具有直接抑制增殖作用，并可延長(zhǎng)荷癌小鼠的存活期［15］。抗癌康膠囊［16］是由白花蛇舌草、半枝蓮、郁金、人參等組成，通過連續(xù)灌胃給藥，提示高劑量用藥對(duì)小鼠移植性腫瘤有明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

另外，石賢枝等［3］對(duì)白花蛇舌草-半枝蓮3種常見配比(2∶1、1∶1、1∶2)藥對(duì)提取物抗氧化及清除自由基活性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明白花蛇舌草-半枝蓮不同配比組方對(duì)藥對(duì)提取浸膏總黃酮的量、組成、清除DPPH能力、清除·OH能力及螯合Fe2+離子能力均有較大影響，其中1∶2配比藥對(duì)的活性較強(qiáng)，且還原能力及保護(hù)DNA免受·OH損失作用與藥對(duì)配比相關(guān)性不大。陳柳萌等［17］進(jìn)一步研究白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)提取物的抑菌活性部位，尋找藥對(duì)提取物抑菌活性的活性部位或活性成分，測(cè)定各提取物對(duì)5種微生物(大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、毛霉、酵母菌)的抑菌活性，結(jié)果表明白花蛇舌草-半枝蓮各提取物對(duì)霉菌和酵母菌均無抑制活性，藥對(duì)乙酸乙酯/乙醇(1∶1)提取上清液抑制金黃色葡萄球菌活性最強(qiáng);析出浸膏無抑菌活性，但其經(jīng)過大孔樹脂富集后，抑菌活性得到顯著增強(qiáng)，其抑制枯草芽孢桿菌活性強(qiáng)于提取上清液，抑菌效價(jià)值達(dá)8.37 ug/ml，F(xiàn)2-10組分是抑制枯草芽孢桿菌的活性部位。

3 展望

白花蛇舌草、半枝蓮以其生理活性的多樣性、復(fù)雜性和高效性而受到諸多學(xué)者的關(guān)注，特別是在抗腫瘤方面，對(duì)其單味藥的研究不斷深入和發(fā)展，但目前對(duì)白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)配伍的研究相對(duì)比較薄弱，只停留在配伍后簡(jiǎn)單的成分和藥效研究上，而對(duì)闡明藥對(duì)配伍前后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——ADME(即吸收、分布、代謝、排泄)過程研究不夠深入。方劑配伍的本質(zhì)不僅表現(xiàn)在方劑制備過程中產(chǎn)生新的藥效物質(zhì)或使原有的藥效/毒性物質(zhì)溶出增加或減少，而且還表現(xiàn)為改變直接作用物質(zhì)的體內(nèi)過程。中藥活性成分的吸收與代謝是中藥產(chǎn)生生物效應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，也是中藥配伍前后藥效作用發(fā)生的關(guān)鍵過程。因此，建議從吸收、代謝等角度對(duì)白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)進(jìn)行配伍應(yīng)用環(huán)節(jié)的再研究。

3.1 配伍對(duì)吸收的影響

胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收是口服中藥復(fù)方藥物傳輸?shù)桨悬c(diǎn)的關(guān)鍵步驟，配伍可影響中藥活性成分的吸收，目前這些研究多局限于考察配伍后中藥活性成分的吸收總量、吸收百分率、吸收速率常數(shù)和表觀通透系數(shù)等指標(biāo)的變化［18-19］，配伍改變中藥活性成分腸道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收機(jī)制的研究報(bào)道甚少。

配伍引起藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的改變是導(dǎo)致藥效物質(zhì)變化的重要機(jī)制?；瘜W(xué)藥的研發(fā)中已開始利用這種相互作用機(jī)制來指導(dǎo)復(fù)方制劑的組方及臨床合理用藥［20］。建議先考察白花蛇舌草/半枝蓮藥對(duì)配伍前后活性成分的吸收量、百分率、速率常數(shù)等指標(biāo)變化，再對(duì)配伍前后怎樣影響各自的體內(nèi)吸收過程進(jìn)行研究，從活性成分的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、腸上皮細(xì)胞內(nèi)代謝酶活性、細(xì)胞膜流動(dòng)性等角度研究白花蛇舌草/半枝蓮配伍的吸收機(jī)理，尋找中藥方劑配伍的普遍科學(xué)規(guī)律，探討中藥配伍的作用本質(zhì)，進(jìn)而應(yīng)用這種規(guī)律指導(dǎo)現(xiàn)代方劑的科學(xué)配伍，為臨床組方提供依據(jù)。

3.2 配伍對(duì)代謝的影響

中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，藥物配伍能明顯影響藥物成分的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且與藥物的療效和毒性相關(guān)。中藥進(jìn)入人體進(jìn)而發(fā)揮多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用，必會(huì)引起整個(gè)生命網(wǎng)絡(luò)中分子、細(xì)胞、器官、整體多個(gè)層面結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)的變化，而這些變化必然會(huì)體現(xiàn)在相關(guān)代謝物在量上的改變。代謝組學(xué)能夠靈敏全面地測(cè)定給藥后生物體內(nèi)源性代謝物對(duì)藥物的反應(yīng)，其核心是研究外源性物質(zhì)對(duì)生物體所產(chǎn)生的整體性效應(yīng)，用它研究藥物對(duì)機(jī)體所形成的內(nèi)源性代謝物組的系統(tǒng)作用時(shí)，其研究方法與中醫(yī)治療疾病的整體觀念是一致的［21-25］。因此，可從內(nèi)源性代謝物的變化來研究中藥的這種多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用。代謝組學(xué)對(duì)認(rèn)識(shí)中藥的藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)中藥方劑配伍的科學(xué)性、作用機(jī)制研究乃至在治病中正確用藥及中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)研究，都具有重要的科學(xué)意義［26-29］。根據(jù)中醫(yī)理論和中藥的作用過程，可以推測(cè)白花蛇舌草-半枝蓮配伍作用過程發(fā)生在下列環(huán)節(jié):① 藥劑學(xué)環(huán)節(jié)，配伍前后活性成分的變化;② 藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)，機(jī)體對(duì)配伍前后活性成分的吸收、代謝過程變化;③藥效學(xué)環(huán)節(jié)，配伍前后對(duì)藥效的增強(qiáng)作用。因此，要闡明白花蛇舌草-半枝蓮配伍的作用機(jī)理，就要針對(duì)上述3個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行整體研究。綜合代謝組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，探討配伍前后活性成分的變化、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程與相關(guān)生物標(biāo)志物群的整體量變關(guān)系，整體闡明白花蛇舌草-半枝蓮配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理。

中藥配伍理論是中醫(yī)理論的精華，2種或多種藥物配伍應(yīng)用，既可避免單向用藥的副作用，同時(shí)還可提高方劑療效并縮短病程產(chǎn)生系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，全面兼顧病情。因此，今后在對(duì)白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)的研究中，從配伍前后活性成分吸收、代謝等環(huán)節(jié)，闡明白花蛇舌草-半枝蓮配伍的科學(xué)內(nèi)涵，為諸多藥對(duì)的研究提供方法學(xué)的借鑒，并為白花蛇舌草和半枝蓮配伍應(yīng)用于臨床提供科學(xué)依據(jù)。

［1］孫琳．李鐵臨床應(yīng)用活血中藥的經(jīng)驗(yàn)［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(6):646-647．

［2］王洪琦，成曉燕，胡玲．清熱解毒中藥誘導(dǎo)肝癌H22細(xì)胞HSP70表達(dá)的研究［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12 (5):396-398．

［3］石賢枝，曹樹穩(wěn)，余燕影，等．白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)提取物抗氧化及清除自由基活性研究［J］．中草藥，2009，40(9): 1434-1438．

［4］陳洪．腫瘤和方加減治療胃癌康復(fù)期20例［J］．福建中醫(yī)藥，1997，28(1):24-25．

［5］宋民憲．楊明．新編中成藥［M］．2版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2011．

［6］潘敏求，曾普華，潘博．中醫(yī)藥治療中晚期原發(fā)性肝癌的規(guī)律探析［J］．中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21(10):1641．

［7］全淅強(qiáng)．白花蛇舌草及其有效組分對(duì)癌癥的治療作用［J］．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011，26(161):1155-1157．

［8］劉瑾．白花蛇舌草和半枝蓮配伍微粉對(duì)移植性小鼠肝癌腫瘤組織Bcl-2，Bax表達(dá)的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(21):227-230．

［9］隋在云，王愛潔．白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對(duì)小鼠H 22肝癌細(xì)胞周期及凋亡的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(23):290-292．

［10］王愛潔．白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對(duì)小鼠H 22肝癌細(xì)胞PCNA表達(dá)的影響［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2012，23(4):907-908．

［11］(日)游雪秋．半枝蓮與白花蛇舌草對(duì)癌細(xì)胞株以及自發(fā)性肝腫瘤的抗癌作用［J］．和漢醫(yī)藥學(xué)雜志，2000，17(4):165-169．

［12］賈泰元．白花蛇舌草和半枝蓮增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性的研究［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，6(18):202-203．

［13］張玉，吳勉華，陳海彬，等．消癌解毒方體內(nèi)抑瘤作用機(jī)制研究［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(11):234-237．

［14］張賽丹，方巖雄，陳敏敏，等．幾種傳統(tǒng)中藥中多糖的提取及抗腫瘤活性研究［J］．中藥材，2007，30(2):179-182．

［15］怡悅．半枝蓮與白花蛇舌草對(duì)癌細(xì)胞株以及自發(fā)性肝腫瘤的抗癌作用［J］．和漢醫(yī)藥學(xué)雜志，2000，17(4):165-169．

［16］羅基芳，張忠芳，董虹．抗癌康膠囊對(duì)小鼠移植性腫瘤的影響［J］．吉林醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2003，29(4):534．

［17］陳柳萌，曹樹穩(wěn)，余燕影，等．白花蛇舌草-半枝蓮藥對(duì)提取物抑菌活性部位研究［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2011，22(1):93-95．

［18］張玉杰，楊潔，鄒曉翠，等．黃連肉桂藥對(duì)配伍對(duì)黃連總堿大鼠小腸吸收的影響［J］．中國(guó)中藥雜志，2007，32(15):1521．

［19］廖正根，平其能，蕭偉，等．桂枝茯苓膠囊中有效成分的大鼠在體腸吸收研究［J］．中國(guó)天然藥物，2005，3(5):303．

［20］Zhang L，Zhang YC， Zhao P，etal． Predicting drug interactions:an FDA perspective［J］．The AAPSJ，2009，11 (2):300．

［21］NicholsonJK， Connelly J， Lindon JC， Holmes E．Metabonomics:a platform for studying drug toxicity and gene function［J］．Nat．Rev．Drug Discov，2002，1(2):153-161．

［22］Dettmer K，Aronov P A，Hammock B D．Mass spectrometry–based metabolomics［J］．Mass Spectrom．Rev，2007，26(1): 51-78．

［23］Lindon J C，Nicholson J K．Ananlyticaltechnologies for metabonomics and metabolomics，and multi-omic information recovery［J］．Trends in Anal．Chem，2008，27(3):194-205．

［24］William J G，Wang Y Q．Mass Spectrometry:from proteomics to metabolomics and lipidomics［J］．Chem．Soc．Rev，2009，38: 1882-1896．

［25］許國(guó)旺．代謝組學(xué)—方法與應(yīng)用［M］．北京:科學(xué)出版社，2008:333．

［26］朱明丹，杜武勛，姜民，等．中醫(yī)證候與基因、蛋白質(zhì)、代謝組學(xué)研究思路探討［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16 (1):69-71．

［27］梁逸曾，余雁，易智彪，等．代謝組學(xué)與中藥現(xiàn)代化［J］．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29(6):823-826．

［28］高揚(yáng)，張安晶，胡元會(huì)．代謝組學(xué)在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用進(jìn)展［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(6):710-716．

［29］王廣基，郝海平，阿基業(yè)，等．代謝組學(xué)在中藥方劑整體藥效作用及機(jī)制研究中的應(yīng)用與展望［J］．中國(guó)天然藥物，2009，7(2):82-89．

Research Overview and Prospect of Combined Hedyotic diffusa and Scutellariae Barbatae Herba

OU Shui-ping1，WANG Sen2，CHEN Ling1，ZHOU Xiao-shuang1，YANG Jian-wen1，2△
(1．First Affiliated Hospital of Zunyi Medical College Zunyi 563003，China; 2．School of Pharmacy，Zunyi Medical College，Guizhou，Zunyi 563003，China)

In this paper，the achievements and progress of Combined Hedyotic diffusa and Scutellariae Barbatae Herba research in China are reviewed from the following aspects:cuban records，chinese medicine formulations，modern research．The author also propose the plan of the absorption，metabolism and other links of active ingredient after compatibility for considering，clarify the scientific content of compatibility，and provide methodological reference for the study on drug pairs．

Hedyotic diffusa;Herba Scutellariae Darbatae; Drug pairs

R289．1

A

1006-3250(2015)02-0215-03

2014-11-17

歐水平(1985-)，女，四川人，醫(yī)學(xué)博士，從事藥劑學(xué)的臨床與教學(xué)研究。

△通訊作者:楊建文，男，主任藥師，從事中藥學(xué)的臨床與教學(xué)研究，Tel:0852-8608336。