張磊 姜紅

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心血管內(nèi)科 上海市心血管病研究所 上海 200032）

由美國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓委員會發(fā)布的美國《2014年成人高血壓循證管理指南》（簡稱JNC8)[1]可謂十年磨一劍，受到國際廣泛關(guān)注。該指南簡明實用、觀點鮮明，充分體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)思想，但因其僅忠實于循證證據(jù)并受限于高質(zhì)量臨床隨機對照試驗（RCT）而缺乏靈活性，所以飽受爭議。

據(jù)報道，目前我國每年因心血管病死亡人數(shù)約350

萬，占全部死亡的41%，其中70%的腦卒中和50%的心肌梗死與高血壓有關(guān)[2]。同時，國內(nèi)外研究均證實，降低高血壓患者的血壓水平可有效降低腦卒中和心肌梗死風(fēng)險。我國現(xiàn)有高血壓患者約2.66億，但治療率和控制率分別低于40%和10%[2]。因此，積極控制高血壓是我國心血管病防治工作的重中之重，而在符合我國國情的基礎(chǔ)上有效借鑒國外經(jīng)驗可起到事半功倍的作用。

1 《JNC8》的證據(jù)基礎(chǔ)

1.1 《JNC8》重 RCT

《JNC8》簡潔明了、重點突出，以改善高血壓患者預(yù)后為目的，針對“何時降壓”、“降壓目標(biāo)”以及“如何降壓”三大科學(xué)問題進行了系統(tǒng)闡述。該指南以高質(zhì)量RCT作為主要證據(jù)來源，力求依靠高質(zhì)量RCT為臨床問題尋找答案，使用的建議強度分級系統(tǒng)由美國國家心肺和血液研究所(NHLBI)循證方法學(xué)領(lǐng)導(dǎo)小組制訂。RCT證據(jù)的重要性毋庸置疑，在此基礎(chǔ)上制訂指南可以大大提高安全性和可靠性。從這一點來說，《JNC8》開創(chuàng)了高血壓指南“言必有據(jù)”的新模式。

1.2 RCT的局限性

RCT設(shè)計科學(xué)、證據(jù)強度高，但其通常是在嚴格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)下入選研究對象，強調(diào)的是標(biāo)準(zhǔn)化樣本人群，這種高度選擇一般排除特殊人群及病情嚴重、合并癥較多的復(fù)雜病例。然而，在臨床實踐中制訂疾病治療策略時往往需要考慮多種因素的影響，例如合并癥、患者耐受性等。另外，高血壓防治涉及面廣，而高質(zhì)量RCT數(shù)量和覆蓋面有限，因此，RCT所得到的研究結(jié)論時常無法回答臨床醫(yī)生所關(guān)心的全部問題。《JNC8》的9項推薦意見中有5項基于專家意見，在現(xiàn)有RCT證據(jù)不足以支撐推薦的意見時，專家觀點仍發(fā)揮了重要作用。因此，除RCT之外，尚需利用高質(zhì)量觀察性研究證據(jù)并采納由專家智慧凝聚形成的共識去指導(dǎo)臨床實踐。

2 血壓控制目標(biāo)

2.1 老年高血壓患者

與以往指南不同，《JNC8》首次將60歲及以上老年高血壓患者啟動藥物治療的收縮壓標(biāo)準(zhǔn)提高至150 mmHg，旨在使收縮壓達到<150 mmHg的目標(biāo)。這并不意味著將老年人年齡標(biāo)準(zhǔn)由65歲降低至60歲，而主要是源于2項日本的小樣本RCT研究發(fā)現(xiàn)，在≥60歲老年高血壓人群中，將收縮壓降低至＜140 mmHg與降低至＜150 mmHg相比無明顯獲益。另外，雖然控制血壓能有效預(yù)防心肌梗死、腦卒中等不良事件，但目前認為，高血壓存在J形曲線，一味追求降低血壓也勢必會給心血管系統(tǒng)帶來負面影響。因此，將≥60歲老年高血壓人群的降壓目標(biāo)適當(dāng)放寬可以避免過度醫(yī)療，并減少患者服用的藥物種類和數(shù)量?！禞NC8》強調(diào)基于RCT的證據(jù)以及在此基礎(chǔ)上形成的共識，故此推薦。

然而，上調(diào)60歲及以上老年人血壓控制目標(biāo)值亦可能是一把雙刃劍，因為對于將該部分人群的血壓控制在＜140 mmHg或＜150 mmHg是否帶來不同獲益這一問題，目前仍沒有足夠確鑿的證據(jù)可以給予回答。而大型臨床試驗的薈萃分析顯示，收縮壓降低10 mmHg可分別減少22%的心肌梗死和41%的腦卒中事件，所以放寬起始治療血壓水平和控制目標(biāo)可能在未來增加≥60歲老年高血壓人群（尤其是有合并癥的患者）心肌梗死、腦卒中及心力衰竭的風(fēng)險。另外，因為150 mmHg的血壓目標(biāo)相對較易達到，可能由此引起醫(yī)生和患者思想上的松懈，從而導(dǎo)致患者實際血壓控制不佳。

縱觀國際高血壓防治指南，其中《2013年歐洲高血壓管理指南》[3]和《2013年美國社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南》[4]都在不同程度上推薦可將年齡＜80歲的高血壓患者收縮壓控制在＜140 mmHg。ALLHAT、ACCOMPLISH和VALUE研究均發(fā)現(xiàn)降低血壓可明顯減少不良心腦血管事件，這些研究中的患者多數(shù)年齡為60～80歲，且都以≥140/90 mmHg作為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，研究對象為80歲以上的高血壓患者僅來自HYVET研究，其平均血壓控制水平為140～150 mmHg。實際上，《JNC8》也認同在≥60歲的一般人群中，即使治療后收縮壓＜140 mmHg，如無明顯不良反應(yīng)，也無須調(diào)整治療方案。而且，其在引證ACCORD研究時也指出，與收縮壓＜140 mmHg相比，收縮壓＜120 mmHg可減少腦血管事件發(fā)生。

2.2 合并癥患者

研究發(fā)現(xiàn)，在合并慢性腎病的70歲以下高血壓患者（不合并糖尿病）中，將血壓降低至＜130/80 mmHg 與降低至＜140/90 mmHg相比并無進一步獲益。而在高血壓合并糖尿病的患者中，將收縮壓降低至＜150 mmHg可減少心腦血管事件和總死亡風(fēng)險。基于目前沒有高質(zhì)量RCT證據(jù)表明在合并慢性腎病或糖尿病的高血壓患者中，與將血壓降低至＜140/90 mmHg相比，更為積極地降低血壓可以進一步減少心腦血管事件風(fēng)險，所以《JNC8》在設(shè)定血壓控制目標(biāo)值時沒有根據(jù)是否有合并癥而分別推薦，只是根據(jù)不同年齡層次進行區(qū)分。

然而，制訂高血壓治療的理想目標(biāo)值仍應(yīng)更多地建立在患者總體風(fēng)險基礎(chǔ)上，即使目前沒有高質(zhì)量RCT研究表明將合并慢性腎病或糖尿病的高血壓患者血壓控制在＜130/80 mmHg可使患者更多獲益，我們在參考《JNC8》推薦意見時還需結(jié)合臨床實際考慮。

對于合并糖尿病和慢性腎病的高血壓患者血壓控制目標(biāo)，歐洲和美國指南的觀點更接近，而目前中國高血壓防治指南仍強調(diào)采取更低的血壓控制目標(biāo)（伴有慢性腎臟疾病、糖尿病、病情穩(wěn)定的冠心病或腦血管病的高血壓患者可以將血壓降至130/80 mmHg以下）[5]，考慮其根本原因還是我國高血壓人群中腦卒中風(fēng)險較高。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然冠心病事件、心力衰竭、總心血管事件或全因死亡等方面并無進一步獲益，但收縮壓＜120 mmHg與＜140 mmHg相比可明顯減少腦血管事件風(fēng)險。因此，與血脂管理理念相似，更合適高血壓防治的方法應(yīng)根據(jù)患者總風(fēng)險綜合管理危險因素，結(jié)合血壓、糖尿病、慢性腎病、既往心臟病、血脂等多因素進行個體化治療。

3 β受體阻滯劑

3.1 《JNC8》退出一線用藥推薦

《JNC8》最值得關(guān)注的變化之一是將β受體阻滯劑從一線用藥推薦中“剔除”，其主要依據(jù)來自1項RCT研究（LIFE研究）。該研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑（阿替洛爾）治療組復(fù)合終點（包括心血管疾病死亡、心肌梗死、腦卒中）發(fā)生率高于血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療組，且主要由腦卒中事件增多驅(qū)動?；趯ΜF(xiàn)有高質(zhì)量RCT研究證據(jù)的全面考慮，《JNC8》專家組認為現(xiàn)有證據(jù)不足以支持繼續(xù)將β受體阻滯劑作為一線降壓藥物。同時還指出，雖然β受體阻滯劑還包括其他數(shù)種作用特點不盡相同的藥物（如阻斷α和β受體的卡維地洛和具有血管擴張作用的奈必洛爾），但由于目前缺乏足夠證據(jù)證明其與另外4類藥物[包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、ARB、鈣離子拮抗劑和利尿劑]具有同樣有效的降壓和靶器官保護作用，因此亦未被推薦用于高血壓初始治療。

3.2 β受體阻滯劑在臨床實踐中的作用仍不可忽視

分析《JNC8》的理論依據(jù)即LIFE研究可以發(fā)現(xiàn)，該研究應(yīng)用的β受體阻滯劑是阿替洛爾，在阿替洛爾與氯沙坦（ARB）的對比治療中發(fā)現(xiàn)，后者復(fù)合終點發(fā)生率較低，但兩組全因死亡率、心力衰竭和心肌梗死發(fā)生率無明顯差異。

眾所周知，阿替洛爾為水溶性β受體阻滯劑，雖然能夠降低血壓，但已被證實不具備心臟保護作用。然而，除此之外的其他β受體阻滯劑多有顯著減少心血管事件的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，例如入選3 000多例高血壓患者的MAPHY研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾與氫氯噻嗪在同等程度降低血壓的情況下，美托洛爾治療組的總死亡率較后者降低22%，冠心病事件減少24%，心血管病死亡率降低27%，因此β受體阻滯劑在臨床實踐中的作用仍不可忽視。

3.3 個體化治療是關(guān)鍵

隨著對疾病的深入認識以及對病情綜合評估的重視，個體化治療概念已深深植入疾病防治體系。目前，僅從某一單種疾病角度評價藥物的作用和價值顯得過于簡單，因為藥物應(yīng)用與臨床不同人群特征密切相關(guān)，合并癥在疾病治療中亦不容忽視。從每例獨立患者的整體情況出發(fā)，才能使藥物發(fā)揮更好療效。

在《JNC8》制訂的理論依據(jù)LIFE研究中，研究對象均為55～80歲高血壓伴左室肥厚患者，在高血壓合并癥方面，該指南關(guān)注更多的是糖尿病或慢性腎病患者，而未涉及應(yīng)用β受體阻滯劑的最優(yōu)勢人群即高血壓合并冠心病和（或）心力衰竭人群。然而，幾乎與《JNC8》同步發(fā)布的《2013年美國社區(qū)高血壓管理臨床實踐指南》[4]則對高血壓合并糖尿病、慢性腎病、臨床冠狀動脈疾病、腦卒中以及心力衰竭5大類人群進行了藥物推薦，其中β受體阻滯劑占據(jù)重要地位。該指南明確指出，高血壓合并臨床冠狀動脈疾病患者首選β受體阻滯劑聯(lián)合ACEI或ARB，而高血壓合并心力衰竭時，有癥狀心力衰竭患者通常應(yīng)接受ARB或ACEI+β受體阻滯劑+利尿劑+螺內(nèi)酯綜合治療。另外，《2010中國高血壓防治指南》[5]也認為降低血壓是不同種類降壓藥物減少心腦血管并發(fā)癥的最主要原因，藥物之間的差異總體很小，但就特定并發(fā)癥而言仍有差異。因此，結(jié)合臨床實踐和理論分析，在面對伴有冠心病、心絞痛、慢性心力衰竭、快速性心律失常、交感神經(jīng)活性增高及高動力狀態(tài)的高血壓患者時，β受體阻滯劑仍然是很好的選擇。并且，為使更多特定高血壓患者從β受體阻滯劑治療中獲益，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會于2013年特別公布《β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的中國專家指導(dǎo)建議》[6]，明確對β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用給予肯定并提出相應(yīng)指導(dǎo)建議。

4 總結(jié)與展望

總而言之，《JNC8》給我們帶來了驚喜，對臨床工作具有直接的指導(dǎo)意義，但是完全從現(xiàn)有的RCT中去尋求強有力的證據(jù)只能覆蓋有限的領(lǐng)域，對于許多重要的方面仍無法得到有效的結(jié)論。因此，將來需要更多有價值的RCT研究去解決眾多懸而未決的問題。另外，高血壓患者的風(fēng)險不僅取決于血壓水平，還取決于患者的并發(fā)癥、合并癥及其他心血管危險因素，所以降壓治療藥物的應(yīng)用需要遵循個體化原則，綜合考慮患者具體情況和耐受性后選擇適合患者的降壓藥物。

借鑒國際經(jīng)驗應(yīng)領(lǐng)悟其精髓，有所取舍，同時我們要從臨床實踐出發(fā)，結(jié)合我國實際情況，制訂符合我國國情的高血壓防治指南。此外，還可將高血壓指南與其他心血管疾病風(fēng)險相關(guān)指南相整合，以形成更完整一致的心血管綜合防治體系。

[1] James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee(JNC 8)[J]. JAMA, 2014, 311(5):507-520.

[2] 中國高血壓聯(lián)盟. 中國高血壓患者教育指南[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2014, 6(3): 78-110.

[3] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J, 2013,34(28): 2159-2219.

[4] Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension[J].J Hypertens, 2014, 32(1): 3-15.

[5] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J]. 中華高血壓雜志, 2011, 19(8): 701-743.

[6] 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會, 馮穎青, 李勇, 等. β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專家指導(dǎo)建議[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2013, 5(4): 58-66.