劉振洋 王堅(jiān)（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科 上海 200040）

多巴胺受體激動(dòng)劑治療對(duì)帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

劉振洋 王堅(jiān)?
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科 上海 200040）

摘 要帕金森病患者常伴發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀，會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成不良影響。臨床研究顯示，多巴胺受體激動(dòng)劑治療能在一定程度上改善或緩解帕金森病患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁、焦慮、快感缺失、失眠、不明原因的痛感和膀胱功能失常等，但也會(huì)帶來(lái)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀性不良反應(yīng)，如精神異常、組織纖維化、日間過(guò)度嗜睡和沖動(dòng)強(qiáng)迫行為等。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)善用多巴胺受體激動(dòng)劑，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞多巴胺受體激動(dòng)劑 帕金森病 非運(yùn)動(dòng)癥狀 多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征

Role of dopaminergic agonists in the treatment of non-motor symptoms of Parkinson’s disease

LIU Zhenyang, WANG Jian?
（Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

ABSTRACTNon-motor symptoms are common in Parkinson’s disease (PD) and can significantly affect the quality of life in those patients. Dopaminergic agonists are able to alleviate some non-motor symptoms in PD including depression, anxiety, anhedonia, insomnia, pain etc. On the other hand, adverse effects such as psychosis, fibrotic reactions, daytime excessive sleepiness, impulse control syndrome may occur with the treatment, therefore, clinicians should make good use of dopaminergic agonists so as to avoid the occurrence of serious adverse reactions.

KEY WORDSdopaminergic agonists; Parkinson’s disease; non-motor symptoms; dopaminergic agonist withdrawal syndrome

多巴胺受體激動(dòng)劑可分為麥角類和非麥角類兩類。麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑主要包括溴隱亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、二氫麥角隱亭（dihydroergocryptine）、麥角乙脲（1isuride）和卡麥角林（cabergoline）；非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑主要有阿樸嗎啡（apormorphine）、吡貝地爾（piribedil）、普拉克索（pramipexpole）、羅匹尼羅（ropinirole）和羅替戈?。╮otigotine）等。多巴胺受體激動(dòng)劑常用于早期帕金森病的治療，也可與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病[1]。

1 多巴胺受體激動(dòng)劑能夠改善帕金森病患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀

1.1 改善精神神經(jīng)癥狀

1.1.1 抑郁

Remy等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病合并抑郁患者的藍(lán)斑核團(tuán)和邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域與[11C]RTI-32（一種多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的生物學(xué)標(biāo)記物）的結(jié)合降低，提示帕金森病患者抑郁的發(fā)生可能與其邊緣系統(tǒng)的多巴胺減少和去甲腎上腺素能的神經(jīng)支配減少相關(guān)。因此，提高邊緣系統(tǒng)的多巴胺遞質(zhì)水平可能對(duì)帕金森病患者的抑郁有一定的治療作用。

Barone等[3]對(duì)來(lái)自76個(gè)臨床中心的323例早期帕

金森病患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，研究周期為12周，主要終點(diǎn)為《貝克抑郁量表》評(píng)分對(duì)基線水平的改善。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組患者的《貝克抑郁量表》評(píng)分平均下降5.9分，安慰劑組平均下降4.0分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者還進(jìn)行了路徑分析（path analysis），結(jié)果顯示患者抑郁癥狀的改善有80%源自普拉克索治療的直接作用。該研究提示普拉克索對(duì)合并抑郁的帕金森病患者有治療作用，但研究存在一些不足，如入組的研究對(duì)象均為輕、中度抑郁患者，且抑郁診斷也不是根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》［Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (4th ed), DSM-Ⅳ］診斷標(biāo)準(zhǔn)而是出自患者自評(píng)，對(duì)合并重度抑郁的帕金森病患者的療效仍需作進(jìn)一步的研究。

Barone等[4]還進(jìn)行了一項(xiàng)為期14周的隨機(jī)、非盲法研究，比較了普拉克索和舍曲林治療對(duì)帕金森病患者抑郁癥狀的改善效果。結(jié)果顯示，兩治療組患者在隨訪結(jié)束時(shí)的《漢密頓抑郁量表》評(píng)分都較基線水平明顯下降。如將隨訪結(jié)束時(shí)的《漢密頓抑郁量表》評(píng)分≤8分定義為抑郁痊愈，則普拉克索治療組患者的痊愈率更高（60.6%），而舍曲林治療組的痊愈率僅為27.3%。兩治療組患者的《Zung抑郁自評(píng)量表》得分也都較基線水平明顯下降。

Rektorová等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)為期8個(gè)月的隨機(jī)、非盲法臨床試驗(yàn)，比較了普拉克索聯(lián)合左旋多巴與培高利特聯(lián)合左旋多巴治療對(duì)帕金森病患者抑郁癥狀改善的療效。研究共納入41例無(wú)癡呆癥表現(xiàn)的根據(jù)《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類（第10次修訂本）》［the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (10th revision), ICD-10］標(biāo)準(zhǔn)明確診斷有輕、中度抑郁的帕金森病患者。結(jié)果顯示在隨訪結(jié)束時(shí)，普拉克索治療組患者的《蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁評(píng)級(jí)量表》（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)評(píng)分較基線水平顯著下降，但培高利特治療組的此評(píng)分沒(méi)有顯著下降。不過(guò)，兩治療組患者的《Zung抑郁自評(píng)量表》得分都較基線水平顯著下降。該研究提示普拉克索有一定的抗抑郁作用，但研究存在一些不足，包括未設(shè)安慰劑對(duì)照組、入組患者數(shù)太少和沒(méi)有引入盲法設(shè)計(jì)等。

Ishibashi等[6]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索可與除紋狀體外的情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)中的多巴胺D2/D3受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。結(jié)合上述3項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果可知，普拉克索治療帕金森病患者的抑郁有效。

Pahwa等[7]對(duì)393例晚期帕金森病患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)了羅匹尼羅緩釋片對(duì)晚期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善的療效，但也評(píng)價(jià)了《貝克抑郁量表》評(píng)分對(duì)基線水平的變化。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，羅匹尼羅緩釋片治療組患者的抑郁評(píng)分顯著下降（P＝0.013）。但該試驗(yàn)對(duì)帕金森病患者抑郁的診斷沒(méi)有采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，且羅匹尼羅緩釋片治療組患者的抑郁評(píng)分下降幅度也有限（-2.1分）。因此，羅匹尼羅緩釋片對(duì)晚期帕金森病患者抑郁的治療療效還需作進(jìn)一步的研究。

1.1.2 淡漠（apathy）

接受下丘腦深部腦刺激術(shù)（deep brain stimulation, DBS）后的帕金森病患者常會(huì)出現(xiàn)淡漠，主要表現(xiàn)為動(dòng)機(jī)不足和喪失達(dá)到目標(biāo)的進(jìn)取心[8]，發(fā)生機(jī)制可能與前額葉皮質(zhì)-中腦-邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)有關(guān)，而黑質(zhì)紋狀體多巴胺的減少則與淡漠癥狀的進(jìn)展和惡化相關(guān)[9]。

Thobois等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的前瞻性隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，共納入37例雙側(cè)下丘腦核團(tuán)DBS術(shù)后患者，主要終點(diǎn)是淡漠癥狀的改善，次要終點(diǎn)包括抑郁癥狀改善、焦慮癥狀改善、患者生活質(zhì)量改善和快感缺失癥狀的改善。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡貝地爾治療組和安慰劑組患者的《Starkstein淡漠量表》評(píng)分分別較基線水平下降34.6%和3.2%。吡貝地爾治療組患者的《貝克抑郁量表》和《貝克焦慮量表》評(píng)分分別下降19.8%和22.8%，而安慰劑組患者的《貝克抑郁量表》評(píng)分上升1.4%、《貝克焦慮量表》評(píng)分下降8.3%。該研究提示吡貝地爾用于治療DBS術(shù)后帕金森病患者的淡漠癥狀有一定療效，但要推廣到治療所有有淡漠癥狀的帕金森病患者仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

Czernecki等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入了8例接受DBS術(shù)后的晚期帕金森病患者，評(píng)價(jià)了患者在基線水平和服用羅匹尼羅治療6周后的《Starkstein淡漠量表》和MADRS評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有7例患者的淡漠癥狀獲得改善。該研究提示羅匹尼羅可能有改善DBS術(shù)后帕金森病患者淡漠癥狀的作用，但研究沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，不能排除藥物的安慰劑效應(yīng)。

1.1.3 快感缺失（adhedonia）

快感缺失是指處于喪失了享受和感受喜悅能力的狀態(tài)[12]。前述Thobois等[10]進(jìn)行的研究還顯示，吡貝地爾似有改善帕金森病患者快感缺失癥狀的療效：吡

貝地爾治療組患者的《Snaith-Hamilton快感缺失量表》（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）評(píng)分下降49%，而安慰劑組患者的此量表評(píng)分下降5.6%（P＝0.08），但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與研究排除了有嚴(yán)重抑郁癥狀的患者入組、藥物對(duì)輕度抑郁的治療療效有限和樣本量較小等因素有關(guān)。

Lemke等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的非盲法觀察性研究，共納入657例帕金森病患者，研究期限為63 d。在基線和觀察期結(jié)束時(shí)，患者采用德國(guó)版的SHAPS進(jìn)行快感缺失癥狀自評(píng)。研究結(jié)果顯示，普拉克索聯(lián)合左旋多巴治療組患者的快感缺失癥狀的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度都有顯著改善。但該研究為非盲法研究、存在選擇性偏倚，而且癥狀緩解可能是自發(fā)性的而不是普拉克索治療的結(jié)果，故仍需進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.4 焦慮

焦慮的發(fā)生可能與多巴胺受體數(shù)量的減少有關(guān)[14]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，多巴胺受體激動(dòng)劑有抗焦慮作用。Rogers等[15]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，羅替戈汀對(duì)大鼠模型的焦慮癥狀有一定的治療作用，但此動(dòng)物模型為非帕金森病模型。

Rektorova等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)，共納入44例帕金森病患者，他們都接受羅匹尼羅聯(lián)合左旋多巴治療。試驗(yàn)將患者分為有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組和無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組。研究結(jié)果顯示，有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組患者的《漢密頓焦慮量表》和MADRS評(píng)分都較基線水平有顯著下降，而無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥組患者在基線時(shí)就很少表現(xiàn)出抑郁和焦慮癥狀。該研究提示羅匹尼羅對(duì)有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的帕金森病患者的抑郁和焦慮癥狀可能有一定的改善作用，但晚期帕金森病患者的焦慮和抑郁癥狀可能來(lái)自運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥本身，這些癥狀的改善可能只是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥改善的協(xié)同效應(yīng)，不能證明抑郁和焦慮癥狀的改善與羅匹尼羅治療存在因果關(guān)系。

1.2 睡眠障礙

1.2.1 快速動(dòng)眼期睡眠障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）

RBD的典型表現(xiàn)為生動(dòng)的夢(mèng)境，夢(mèng)境的內(nèi)容往往是驚悚的。在發(fā)生夢(mèng)境的同時(shí)，患者的肌張力降低，伴發(fā)簡(jiǎn)單或復(fù)雜的肢體運(yùn)動(dòng)[17]。多巴胺受體激動(dòng)劑治療RBD是否有效尚存爭(zhēng)議。一些觀察性臨床試驗(yàn)顯示，普拉克索治療RBD有一定的療效。Fantini等[18]評(píng)估了普拉克索對(duì)8例RBD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5例患者睡眠時(shí)的肢體運(yùn)動(dòng)頻率及其強(qiáng)度有改善。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)也得到了同樣的結(jié)論，提示普拉克索可能對(duì)RBD患者有一定的治療作用。其他一些觀察性試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)論[19-20]。

高中信息技術(shù)課程的計(jì)算思維滲透便是學(xué)習(xí)各類計(jì)算機(jī)方式方法和建模，借此逐漸提高學(xué)生認(rèn)知水平和計(jì)算機(jī)科學(xué)使用技能。

但是另外一些觀察性研究卻顯示，普拉克索不能改善帕金森病患者的RBD癥狀。Kumru等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的臨床試驗(yàn)，對(duì)11例正接受左旋多巴單藥治療的RBD患者加用普拉克索治療，并在普拉克索劑量穩(wěn)定后隨訪3個(gè)月。研究結(jié)果顯示，患者沒(méi)有獲得夜間夢(mèng)境及激烈肢體活動(dòng)的改善，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者RBD狀況有改善。因此，多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)帕金森病患者RBD的治療療效仍需得到今后隨機(jī)、對(duì)照臨床研究的證實(shí)。

1.2.2 失眠

失眠主要分為入睡困難和睡眠難以維持2種情況，而這2種情況在帕金森病患者中都可能存在。帕金森病患者的失眠與其夜間肌張力障礙和夜間“關(guān)”期有關(guān)。夜間多尿、不寧腿綜合征和RBD等都會(huì)使帕金森病患者的睡眠碎片化，睡眠連續(xù)性難以維持[22]。

Poewe等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為晚期帕金森病患者，其中204例患者接受羅替戈汀治療，201例患者接受普拉克索治療，101例患者接受安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是“關(guān)”期時(shí)間的減少，次要終點(diǎn)為《帕金森病睡眠量表》（Parkinson’s Disease Sleep Scale, PDSS）評(píng)分的下降等。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組和羅替戈汀治療組患者的PDSS評(píng)分都較安慰劑組有顯著下降，提示普拉克索和羅替戈汀對(duì)帕金森病患者的睡眠質(zhì)量都有一定程度的改善作用。Pahwa等[7]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)論，即羅匹尼羅緩釋片治療在改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，也能改善患者的夜間失眠癥狀。

在Trenkwalder等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，281例清晨運(yùn)動(dòng)癥狀控制不良的帕金森病患者分別接受羅替戈汀或安慰劑治療。清晨運(yùn)動(dòng)癥狀和晚間睡眠狀況分別采用《統(tǒng)一的帕金森病評(píng)級(jí)量表》（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）第3部分和改良的PDSS評(píng)估。研究結(jié)果顯示，羅替戈汀治療組患者的改良的PDSS評(píng)分有顯著改善，提示羅替戈汀可以改善帕金森病患者的睡眠障礙。

還有一些觀察性研究顯示，卡麥角林對(duì)帕金森病患者的夜間睡眠障礙有一定程度的改善作用[25]。

睡眠難以維持一般是對(duì)多巴胺敏感的睡眠障礙，使用多巴胺受體激動(dòng)劑、特別是其長(zhǎng)效制劑能夠改善帕金森病患者的夜間睡眠障礙，提高患者的整體睡眠質(zhì)量。

1.2.3 不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements）和靜坐不能（akathisa）

Peralta等[26]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的不寧腿綜合征發(fā)病率較正常人群高2倍，提示不寧腿綜合征和帕金森病的病理生理機(jī)制可能相同。周期性肢體運(yùn)動(dòng)在80% ~ 90%的不寧腿綜合征患者中出現(xiàn)，而且在帕金森病患者中的發(fā)病率也提高[27]。靜坐不能往往在晚期帕金森病患者中出現(xiàn)。

Reuter等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)非盲法臨床試驗(yàn)，共納入了存在夜間睡眠障礙的6例帕金森病患者和2例不寧腿綜合征患者。研究發(fā)現(xiàn)，在接受阿樸嗎啡治療后，患者的夜間覺(jué)醒次數(shù)和周期性肢體運(yùn)動(dòng)均減少，提示阿樸嗎啡皮下注射對(duì)不寧腿綜合征可能有效。

Hoegl等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)非盲法研究，對(duì)15例帕金森病患者給予卡麥角林治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的周期性肢體運(yùn)動(dòng)減少、隔日清晨的運(yùn)動(dòng)癥狀改善、主觀的睡眠體驗(yàn)改善，提示卡麥角林也能緩解周期性肢體運(yùn)動(dòng)癥狀。

1.3 自主神經(jīng)癥狀

1.3.1 性功能障礙

性功能障礙包括勃起功能障礙和性欲缺失。目前還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)旨在評(píng)價(jià)多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)性功能障礙治療作用的設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)。

阿樸嗎啡已被用于勃起功能障礙治療。Dula等[30]進(jìn)行的研究也認(rèn)為，舌下含服阿樸嗎啡治療勃起功能障礙有一定的療效。但阿樸嗎啡治療帕金森病患者的性功能障礙是否有效還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究[31]。

卡麥角林和培高利特對(duì)帕金森病患者的性功能障礙癥狀有一定程度的改善作用[32-33]。

1.3.2 膀胱功能失調(diào)

帕金森病患者下尿路癥狀的發(fā)病率為27% ~ 39%[34]，下尿路癥狀主要包括尿急、尿頻和夜尿增多。Kuno等[35]在使用左旋多巴聯(lián)合溴隱亭治療帕金森病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，將溴隱亭換成培高利特的3例患者的夜尿增多癥狀得到改善，提示培高利特可能有改善夜尿增多癥狀的作用。但培高利特有致心臟瓣膜纖維化風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用已經(jīng)受到限制。

1.4 感知覺(jué)癥狀痛覺(jué)

帕金森病患者常常會(huì)出現(xiàn)難以解釋的疼痛。Beiske 等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，高達(dá)83%的帕金森病患者存在不同程度的疼痛癥狀。帕金森病患者的疼痛癥狀主要包括肌肉關(guān)節(jié)性疼痛、神經(jīng)根神經(jīng)性疼痛、肌張力增高性疼痛、中樞性神經(jīng)性疼痛、各種運(yùn)動(dòng)障礙性不適和其他類型的疼痛[37]。

Trenkwalder等[24]進(jìn)行的研究顯示，使用羅替戈汀治療患者的《Likert疼痛量表》（Likert Pain Scale）評(píng)分的改善程度較安慰劑對(duì)照組有顯著差異，提示羅替戈汀可能對(duì)帕金森病患者的疼痛癥狀有改善作用。

原有少數(shù)研究認(rèn)為，阿樸嗎啡對(duì)帕金森病患者的疼痛有一定的改善作用，但新近研究卻得到了不同的結(jié)論。Dellapina等[38]對(duì)25例帕金森病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究，比較了阿樸嗎啡和安慰劑治療對(duì)患者的疼痛閾值和疼痛導(dǎo)致的腦代謝活動(dòng)的變化。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿樸嗎啡治療組患者的疼痛閾值和腦代謝活動(dòng)都沒(méi)有顯著改變，提示阿樸嗎啡可能并不參與疼痛通路的調(diào)節(jié)。不過(guò)，該研究的樣本量偏小，故阿樸嗎啡到底有無(wú)疼痛癥狀改善作用仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

1.5 非運(yùn)動(dòng)癥狀的癥狀波動(dòng)

大部分使用左旋多巴治療的帕金森病患者都會(huì)在若干年后出現(xiàn)癥狀波動(dòng)等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀的癥狀波動(dòng)。Storch等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀的癥狀波動(dòng)，且患者在“關(guān)”期的非運(yùn)動(dòng)癥狀較在“開(kāi)”期更為顯著。非運(yùn)動(dòng)癥狀的癥狀波動(dòng)主要分為3類，即自主神經(jīng)性的、認(rèn)知或精神癥狀相關(guān)的和感知覺(jué)相關(guān)的癥狀波動(dòng)。因此，治療應(yīng)主要著眼于減少“關(guān)”期時(shí)間，而長(zhǎng)效的多巴胺受體激動(dòng)劑如阿樸嗎啡24 h注射、羅替戈汀或口服緩釋片因能維持穩(wěn)定的血藥濃度，對(duì)改善帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀的癥狀波動(dòng)可能有一定的療效[40]。

2 多巴胺受體激動(dòng)劑的非運(yùn)動(dòng)癥狀性不良反應(yīng)

2.1 行為和神經(jīng)精神癥狀

2.1.1 幻覺(jué)、妄想

帕金森病患者的精神異常通常與使用多巴胺受體激動(dòng)劑相關(guān)，常表現(xiàn)為視幻覺(jué)[41]。部分帕金森病患者的精神異常也可表現(xiàn)為妄想。帕金森病患者的行為異常會(huì)嚴(yán)重影響患者的社會(huì)功能，導(dǎo)致患者家庭負(fù)擔(dān)加重[42]。使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療的患者罹患精神異常的比例在4% ~ 16%間[43]。精神異常的發(fā)生可能與中腦皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺能的過(guò)度活化有關(guān)。邊緣系統(tǒng)控制情緒和快感，其功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)因外源性刺激而產(chǎn)生的內(nèi)源性遞質(zhì)作出錯(cuò)誤的認(rèn)定，最終導(dǎo)致幻覺(jué)的發(fā)生[44]。氯氮平治療帕金森病患者的精神異常有效，而且不會(huì)加重患者的運(yùn)動(dòng)癥狀[45]。

2.1.2 沖動(dòng)強(qiáng)迫行為

沖動(dòng)強(qiáng)迫行為是指難以抑制的、會(huì)對(duì)自己或他人造成危害的沖動(dòng)或欲望的行為[46]，包括病理性賭博、強(qiáng)迫性性行為、強(qiáng)迫性購(gòu)物、暴飲暴食（導(dǎo)致體重增加）、多巴胺調(diào)節(jié)異常綜合征（dopamine dysregulation syndrome）和刻板行為（punding）等[47]。多巴胺調(diào)節(jié)異常綜合征和刻板行為在晚期帕金森病患者中更為常見(jiàn)[48]。一項(xiàng)大規(guī)模的橫斷面研究顯示，帕金森病患者的沖動(dòng)強(qiáng)迫行為發(fā)病率為13.6%，最重要的危險(xiǎn)因素是使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療[49]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的沖動(dòng)強(qiáng)迫行為發(fā)病率較國(guó)外低，可能與國(guó)內(nèi)帕金森病患者使用的多巴胺受體激動(dòng)劑劑量偏低有關(guān)[50]。Cilia等[51]進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，沖動(dòng)強(qiáng)迫行為患者存在靜息狀態(tài)的中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常，這種調(diào)節(jié)異常與多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)獎(jiǎng)賞神經(jīng)通路系統(tǒng)的過(guò)度激活相關(guān)。由于多巴胺受體激動(dòng)劑與沖動(dòng)強(qiáng)迫行為高度相關(guān)，故對(duì)發(fā)病年齡較輕或既往有成癮性行為史的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀；對(duì)沖動(dòng)強(qiáng)迫行為發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)單用左旋多巴開(kāi)始治療；對(duì)已存在沖動(dòng)強(qiáng)迫行為的患者，應(yīng)減量使用、甚至停用多巴胺受體激動(dòng)劑[52]。

2.1.3 認(rèn)知功能損害

研究表明，不同多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知功能的影響各異。有的多巴胺受體激動(dòng)劑可使患者的認(rèn)知功能在某些方面獲益，有的多巴胺受體激動(dòng)劑則會(huì)損害患者的認(rèn)知功能。

Brusa等[53]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，共納入28例早期帕金森病患者，分為普拉克索、左旋多巴和安慰劑治療3組。研究結(jié)果顯示，普拉克索治療組患者的短期詞匯記憶（short term verbal memory）能力、注意力和執(zhí)行力（attentional-executive functions）以及詞語(yǔ)流暢性（verbal fluency）均下降，而左旋多巴治療組沒(méi)有出現(xiàn)這些現(xiàn)象，提示普拉克索與某些認(rèn)知功能的惡化相關(guān)。普拉克索對(duì)認(rèn)知功能的損害可能是通過(guò)普拉克索導(dǎo)致的嗜睡癥狀引發(fā)的，也可能是由普拉克索對(duì)多巴胺D1、D2和D3受體的不對(duì)稱激活所造成的。

R?zicka等[54]進(jìn)行的觀察性研究表明，無(wú)癡呆癥狀的帕金森病患者在使用阿樸嗎啡后，其聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位波峰顯著下降，提示阿樸嗎啡可能會(huì)損害患者的認(rèn)知功能。

其他一些非盲法研究表明，羅替戈汀、卡麥角林和培高利特不會(huì)惡化早期帕金森病患者的認(rèn)知功能[55-56]，而吡貝地爾和溴隱亭對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知功能沒(méi)有影響[57]。在晚期帕金森病患者中，普拉克索和培高利特對(duì)患者的認(rèn)知功能沒(méi)有影響[58]。

2.2 睡眠相關(guān)癥狀日間過(guò)度嗜睡

日間過(guò)度嗜睡是指突然發(fā)生且難以克制或無(wú)法抵抗的睡意。帕金森病患者的日間過(guò)度嗜睡發(fā)病率在20% ~ 50%間，與使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療相關(guān)。換掉或者停用新近加用的多巴胺受體激動(dòng)劑能在一定程度上改善日間嗜睡癥狀。如果癥狀持續(xù)存在，使用莫達(dá)非尼治療可產(chǎn)生一定程度的中樞興奮作用[59]。Kaynak等[60]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在沒(méi)有使用過(guò)帕金森病治療藥物的初發(fā)帕金森病患者中，患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑后的《Epworth嗜睡量表》（Epworth Sleepiness Scale）評(píng)分顯著提高，而《多次睡眠潛伏期試驗(yàn)》（Multiple Sleep Latency Test）評(píng)分顯著下降，提示多巴胺受體激動(dòng)劑與日間過(guò)度嗜睡間存在著相關(guān)性。幾乎所有的多巴胺受體激動(dòng)劑都能導(dǎo)致日間過(guò)度嗜睡現(xiàn)象的發(fā)生[61]。由于睡意難以克制、沒(méi)有先兆，可在任何場(chǎng)合發(fā)生，如發(fā)生在交談、工作或娛樂(lè)休閑時(shí)，也可發(fā)生在進(jìn)餐過(guò)程中，故患者在使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療初期應(yīng)避免駕駛、爬山和游泳等活動(dòng)。

2.3 胃腸道不良反應(yīng)

帕金森病患者在使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療時(shí)常會(huì)

出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，但隨著時(shí)間的推移，這種不適能被患者慢慢耐受。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，應(yīng)首先改為飯后用藥；如果仍然無(wú)法緩解，可使用外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮治療[45]。極后區(qū)（area postrema）是嘔吐的觸發(fā)區(qū)，該區(qū)域富含多巴胺受體，能被阿樸嗎啡激活而產(chǎn)生嘔吐反應(yīng)[62]。應(yīng)注意避免使用甲氧氯普胺和異丙嗪等止吐劑，以免產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)[63]。

2.4 組織纖維化

麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑的安全性已受到廣泛的質(zhì)疑。這類藥物存在嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，最突出的是可導(dǎo)致心臟瓣膜的纖維化，其它嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括組織纖維化如胸膜、后腹膜和肺等的纖維化以及漿膜炎性反應(yīng)如心包炎、心包積液、胸膜炎和胸膜腔積液等。培高利特、溴隱亭和卡麥角林都可引起胸膜、心包、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化，但迄今還無(wú)麥角乙脲引發(fā)心臟瓣膜疾病的報(bào)道[64-66]。培高利特和卡麥角林導(dǎo)致心臟瓣膜纖維化的機(jī)制是它們對(duì)5-羥色胺2B受體的潛在激活作用。心臟瓣膜上表達(dá)著5-羥色胺2B受體，其被激活后會(huì)啟動(dòng)纖維化進(jìn)程[67]。組織纖維化損害一旦發(fā)生即難以逆轉(zhuǎn)、甚至?xí)a(chǎn)生致死性的后果，故預(yù)防非常重要，使用麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑應(yīng)慎重。

2.5 自主神經(jīng)癥狀體位性低血壓

Kujawa等[68]研究了29例使用多巴胺受體激動(dòng)劑初始治療的帕金森病患者發(fā)生體位性低血壓的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，并定義收縮壓立位比臥位減少≥25 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg為體位性低血壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9例（34%）患者符合體位性低血壓的定義，但其中只有3例患者有頭暈、乏力的臨床表現(xiàn)。多巴胺受體激動(dòng)劑在外周能使內(nèi)臟和腎臟血管床的血管舒張，在中樞能夠降低腦干縮血管區(qū)的功能，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。體位性低血壓可能導(dǎo)致心力衰竭，也可導(dǎo)致暈厥，帶來(lái)二次傷害。因此，使用多巴胺受體激動(dòng)劑時(shí)應(yīng)考慮到其不良反應(yīng)，從小劑量開(kāi)始治療，然后逐漸增量[69]。

2.6 其他癥狀踝部水腫

下肢水腫是多巴胺受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)，水腫多發(fā)生在足踝部，但嚴(yán)重者也會(huì)出現(xiàn)在膝部等區(qū)域。普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡和培高利特等麥角類和非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑都會(huì)引起足踝水腫[70-74]，提示足踝水腫是多巴胺受體激動(dòng)劑的“類別效應(yīng)（class effect）”。普拉克索治療的下肢水腫發(fā)生率在5.6% ~ 45%間[70,75-76]。一項(xiàng)代號(hào)為“CALM-PD”的臨床試驗(yàn)顯示，多數(shù)帕金森病患者會(huì)在使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療2年后發(fā)生足踝水腫[77]。引起足踝水腫的原因尚未明確，但多巴胺調(diào)節(jié)著多種生理功能如交感神經(jīng)系統(tǒng)、醛固酮分泌和Na+/K+通道等，普拉克索等多巴胺受體激動(dòng)劑在外周對(duì)這些系統(tǒng)的刺激作用可能導(dǎo)致細(xì)胞外液集聚，從而導(dǎo)致足踝水腫的發(fā)生[76]。

3 多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征（withdrawal syndrome）

多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征是與使用的多巴胺受體激動(dòng)劑減量相關(guān)的一組神經(jīng)精神癥候群，具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①是因使用的多巴胺受體激動(dòng)劑減量而產(chǎn)生的刻板的、模式化的神經(jīng)精神癥候群；②與使用的多巴胺受體激動(dòng)劑劑量相關(guān)；③導(dǎo)致患者喪失社會(huì)功能、出現(xiàn)抑郁癥狀；④癥狀出現(xiàn)后使用左旋多巴或其他治療藥物治療均無(wú)效，但復(fù)用足量的多巴胺受體激動(dòng)劑后癥狀減輕或消失；⑤出現(xiàn)的癥狀不能用除多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷以外的其他原因解釋；⑥具體的癥候群表現(xiàn)包括焦慮、抑郁、易激惹、失眠、泛化的疼痛、藥物成癮以及自主神經(jīng)功能癥狀[78]。Pondal等[79]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征的發(fā)病率為15.5%。多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征的發(fā)生可能與中腦-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)的不適當(dāng)激活相關(guān)，該系統(tǒng)的不適當(dāng)激活可能會(huì)導(dǎo)致藥物成癮，并最終導(dǎo)致發(fā)生各種臨床綜合征[78]。因此，要避免過(guò)快停用多巴胺受體激動(dòng)劑；如果必須撤藥，也應(yīng)緩慢減量，尤其在使用的多巴胺受體激動(dòng)劑累積劑量較大的時(shí)候更應(yīng)緩慢減量。

阿樸嗎啡對(duì)在接受DBS前停用多巴胺受體激動(dòng)劑的患者所出現(xiàn)的短暫戒斷癥狀有一定的治療作用[80]。

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收稿日期：（2013-12-17）

通訊作者：*王堅(jiān)，教授、博士研究生導(dǎo)師，主要從事帕金森病相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: wangjian336@ hotmail.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)03-0009-09

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R971.5; R742.5