莊文芳 盛慧明 馬駿（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 上海 200336）

急性髓系白血病干細(xì)胞及靶向治療的研究進(jìn)展

莊文芳 盛慧明 馬駿*
（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 上海 200336）

摘 要盡管近年來聯(lián)合化療的應(yīng)用使得成人急性髓細(xì)胞白血病的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但總體長(zhǎng)期生存率仍不高，主要是復(fù)發(fā)率高和化療耐藥的影響。白血病干細(xì)胞(LSCs) 已被確認(rèn)是白血病復(fù)發(fā)的根源，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其生物特性也與耐藥性相關(guān)，這引起了研究人員的特殊關(guān)注，進(jìn)而探究靶向消除白血病干細(xì)胞的創(chuàng)新療法。本綜述旨在總結(jié)近年來急性髓系白血病干細(xì)胞及其靶向治療的研究進(jìn)展，探討治療該疾病未來可能的研究方向。

關(guān)鍵詞急性髓系白血病 白血病干細(xì)胞 靶向治療

The research progress of the stem cells
of acute myeloid leukemia and its targeting treatment

ZHUANG Wenfang, SHENG Huiming, MA Jun*
（Tongren Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200336, China）

ABSTRACTGreat progress has been recently made in the treatment of adult acute myelogenous leukemia (AML) with the application of combined chemotherapy. However, the overall long-term survival is still lower mainly due to high recurrence rate and resistance to chemotherapy. It is known that leukemia stem cells (LSCs) are most responsible for its relapse, and it is also found that drug resistance is related to their biological properties with the deepening of research work, which results in the particular concern of researchers and draws their attention to exploring an innovative therapy for targeting elimination of leukemia stem cells. In this article, we summarize the recent studies on the stem cells of acute myelogenous leukemia and its targeting therapy and discuss the potential future strategies for the treatment of AML.

KEY WORDSacute myelogenous leukemia (AML); leukemia stem cells (LSCs); targeting therapy

眾所周知，成人急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）的預(yù)后較差，年輕患者中僅40%~50%有5年生存期，而在老年患者中平均生存期不足1年。盡管近年來應(yīng)用聯(lián)合化療使得AML的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，AML的完全緩解率和長(zhǎng)期生存率也均有了較大的提高，但仍面臨白血病的反復(fù)發(fā)作和化療耐藥的難題。有大量證據(jù)表明，幾乎所有的腫瘤都是來自于最初的微量細(xì)胞或單個(gè)細(xì)胞，研究者們將其命名為干細(xì)胞。白血病復(fù)發(fā)的根源已被確認(rèn)是白血病干細(xì)胞(leukemia stem cells，LSCs)，這類細(xì)胞具有以下特點(diǎn)：通常處于靜息態(tài)即細(xì)胞周期的G0期，復(fù)制緩慢卻具有無限更新的能力，對(duì)化療的殺傷作用不敏感，輕易逃避化療藥物殺傷[1-2]。正是因?yàn)槠洫?dú)特的表型，使其對(duì)經(jīng)典化療藥物反應(yīng)性不佳，這些引起了研究人員的特殊關(guān)注。2014年加拿大干細(xì)胞科學(xué)家約翰·迪克博士（Dick, John E）實(shí)驗(yàn)室的研究取得重大突破，表述AML初發(fā)于骨髓中的干細(xì)胞，稱之為前白血病-骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（preLHSCs），首次清晰的闡述LSCs與HSCs之間在白血病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)聯(lián)[3]。新成果對(duì)于理解一個(gè)普通細(xì)胞經(jīng)過怎樣的步驟發(fā)展成AML是一個(gè)質(zhì)的飛躍，進(jìn)而通過檢測(cè)和靶向消除白血病干細(xì)胞的創(chuàng)新療法來防止病情復(fù)發(fā)，為促進(jìn)個(gè)性化癌癥醫(yī)療做好了準(zhǔn)備。本文對(duì)近年來急性髓系白血病干細(xì)胞及靶向治療的研究做了簡(jiǎn)單的總結(jié)。

1 急性髓細(xì)胞白血病干細(xì)胞一些重要表型標(biāo)志

Bonnet等[4]經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，CD34+CD38-細(xì)胞

群與正常造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell, HSC）表面標(biāo)志相似，可用來鑒別AML中具有無限增殖、分化能力的細(xì)胞，研究表明雖然該類細(xì)胞群在AML患者體內(nèi)所占比例很少，但將AML患者體內(nèi)分離出的CD34+CD38-的白血病細(xì)胞亞群異基因移植入非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠(non-obese diabetic / severe combined immune deficient mice，NOD/SCID)體內(nèi)可引發(fā)AML，后將此細(xì)胞群定義為L(zhǎng)SCs，支持了LSC起源于正常HSC的假說。

之后的研究表明LSC的表面標(biāo)志極為復(fù)雜，因人而異，實(shí)驗(yàn)證明在某些情況下，具有不同表型的細(xì)胞亞群都具有LSCs活性[5-7]，CD34+CD38-已不再是界定LSCs的特殊免疫表型。最近的研究發(fā)現(xiàn)很多新的標(biāo)志物在CD34+CD38-的LSCs而非在HSC表達(dá)，如CLL-1、CD96、TIM3、CD47、CD32和CD25等。現(xiàn)有的研究總結(jié)了LSCs的一些具體表達(dá)情況（表1）[8]，并已利用這些表型在最近的臨床試驗(yàn)中成功證實(shí)LSCs[9]。

表1 LSCs細(xì)胞部分表面免疫表型表達(dá)情況a)

2 白血病干細(xì)胞的靶向治療

2.1 針對(duì)LSC表面特異性標(biāo)志物的靶向藥物

正因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了LSC和HSC在標(biāo)志物和功能性質(zhì)上的決定性差異[8]，使得研制對(duì)HSC無毒性、能維持其正常的造血作用，僅針對(duì)LSC的靶向藥物成為可能。在基礎(chǔ)研究中，針對(duì)細(xì)胞標(biāo)志物的特異性抗體在體外均達(dá)到不同程度的殺傷LSC的作用。現(xiàn)在較為成熟的靶向藥物研究較多的是針對(duì)發(fā)現(xiàn)較早的特異性細(xì)胞標(biāo)志物，發(fā)展較為迅速的是CD123的相關(guān)靶向藥物。

Jordan等[10]發(fā)現(xiàn)，IL-3Ra（IL-3受體a鏈，CD123）在AML患者的LSC表面幾乎全表達(dá)，而在正常HSC中幾乎不表達(dá)，后來的研究顯示在正常HSC中也有表達(dá)，但明顯少于在LSC中的表達(dá)[11-12]。因此，CD123的水平常用來評(píng)估LSC的數(shù)量及增殖情況，通過檢測(cè)已緩解的患者體內(nèi)CD123的含量，可以預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)率和生存率。而以CD123介導(dǎo)的靶治療機(jī)制主要是通過抑制歸巢、活化固有免疫和(或)抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)肽完成。目前研究較多是特異性抗CD123抗體與其他相結(jié)合的融合試劑。Jin等[13]報(bào)道特異性抗CD123抗體在異體移植模型中能減少AML中LSC的生長(zhǎng)。Tettamanti等[14]利用特異性抗CD123抗體和CAR整合的細(xì)胞因子誘導(dǎo)性殺傷性T細(xì)胞結(jié)合，在靶向消除LSC方便起到了很好的療效。CSL362是特異性抗CD123抗體和Fc的混合物，可誘導(dǎo)自身NK細(xì)胞殺傷LSC，以達(dá)到治療AML的目的[15]。

CD96也是AML患者LSC表面一種發(fā)現(xiàn)較早的特異性細(xì)胞標(biāo)志物，在免疫調(diào)控、介導(dǎo)殺傷、炎癥反應(yīng)、T細(xì)胞增殖和分化等中起重要作用，并且與NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷和黏附密切相關(guān)。但在臨床藥物研究方面，沒有明顯重大的發(fā)現(xiàn)。

2.2 針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療

酪氨酸激酶是最常見的生長(zhǎng)因子受體，通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。Dos Santos等[16]的研究顯示c-Kit和SRC激酶家族在LSC中的表達(dá)高于在正常HSC中，進(jìn)而使用抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）在體外和移植免疫小鼠體內(nèi)已證實(shí)可提高化療藥物消滅白血病細(xì)胞的能力。Saito 等[17]將AML患者的LSC移植到免疫缺陷型新生小鼠（NOD/SCID）中，構(gòu)建了可用于研究AML和LSC的小鼠模型。他們?cè)谶@一小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與正常造血干細(xì)胞相比，有一種SRC家族激酶-造血細(xì)胞激酶（HCK）在LSC中的含量異常升高。研究人員發(fā)現(xiàn)，HCK抑制劑對(duì)體外培養(yǎng)的LSC非常有效。進(jìn)而將該化合物應(yīng)用于小鼠，發(fā)現(xiàn)其可使小鼠血液中的人類AML細(xì)胞顯著減少，同時(shí)也減少了小鼠骨髓中的人類LSC。另一種極有前途的靶向治療靶點(diǎn)是酶Flt3。細(xì)胞膜酪氨酸激酶Flt3持續(xù)激活是AML細(xì)胞的共性，F(xiàn)lt3可激活ras，而ras轉(zhuǎn)而可以活化NF-κB。因此，F(xiàn)lt3信號(hào)傳導(dǎo)通路傳遞NF-κB的活化信息，利用Flt3的抑制劑處理LSCs可誘導(dǎo)其凋亡。在臨床研究中其基因變異可在1/4 AML患者中發(fā)現(xiàn)，并已證實(shí)其與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。已有一些FLT3抑制劑

如索拉菲尼、quizartinib、米哚妥林、crenolanib在進(jìn)行Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[18]，其中quizartinib在2012年12月的臨床Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)告中顯示，其對(duì)攜帶FLT3突變的半數(shù)測(cè)試者有明顯療效，而對(duì)于缺乏突變的人群亦有三分之一有療效[19]，進(jìn)一步的Ⅲ期臨床已在籌劃中。

根據(jù)已有研究，調(diào)控LSCs自我更新能力并增加生存能力的基因和信號(hào)通路有WNT/β-catenin信號(hào)通路、Notch 和HOX家族的轉(zhuǎn)錄因子等[8,20]，相關(guān)的靶向藥物還在研究之中。此外還有一個(gè)影響自我更新的信號(hào)通路是通過上調(diào)Smo激活LSC中的SHH（Sonic hedgehog）[21-22]。Kobune 等[23]已證實(shí)Hh（Hedgehog）信號(hào)抑制劑能降低CD34+細(xì)胞的耐藥能力，這說明Hh信號(hào)在LSC的生存和耐藥性中發(fā)揮重要作用。Zahreddine等[24]今年進(jìn)一步證實(shí)SHH的轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)蛋白1（glioma-associated protein 1，GLI1)的表達(dá)在LSCs細(xì)胞中升高，并指出阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C)相關(guān)治療耐藥性也與之相關(guān)。Hh信號(hào)抑制劑vismodegib和PF-04449913現(xiàn)在已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段(NCT01880437、NCT01546038)。

絲/蘇氨酸激酶在有絲分裂中起到重要作用，在AML細(xì)胞系及病人標(biāo)本內(nèi)該酶表達(dá)增加，體外已證實(shí)可影響腫瘤細(xì)胞的分裂，抑制腫瘤的形成。Aurora B激酶是絲/蘇氨酸激酶的一種，在有絲分裂紡錘體聚集時(shí)起調(diào)節(jié)作用；barasertib是該酶的抑制劑，在其Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，相對(duì)于低劑量阿糖胞苷（LDAC）組，barasertib在治療新發(fā)AML且不能耐受密集誘導(dǎo)化療方案的老年人群中的結(jié)果顯示，總生存率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但患者反應(yīng)較好，中位生存期延長(zhǎng)[25]，其Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。在相似的人群研究中，另一種絲/蘇氨酸激酶的抑制劑volasertib，其Ⅱ期臨床研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用volasertib和LDAC的患者比單獨(dú)應(yīng)用LDAC的有更高的完全緩解率，且總生存期也明顯延長(zhǎng)[26]。

LSCs維持自身增殖的一大策略是抗凋亡。核因子kappa B(NF-κB)是一種與抗凋亡作用相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB的異常激活是許多腫瘤細(xì)胞增殖所必需的。Guzman等[27]研究發(fā)現(xiàn)在AML-LSCs中轉(zhuǎn)錄因子NF-κB持續(xù)性激活，而在正常造血干細(xì)胞中未見其表達(dá)，可見NF-κB對(duì)于維持LSC生存具有重要作用，這為選擇性清除LSCs及特異性治療AML提供了有力的靶標(biāo)；他們利用蛋白酶體抑制劑MG2132處理原代AML細(xì)胞，使NF-κB表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)CD34+/CD38-細(xì)胞發(fā)生凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)MG132處理的原代AML細(xì)胞在NOD/SCID小鼠中的增殖能力受損，而對(duì)正常的CD34+CD38-細(xì)胞卻無影響。抑制NF-κB信號(hào)通路的藥物目前在研的有蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米（bortezomib）和小白菊內(nèi)酯（parthenolide，PTL）。小白菊內(nèi)酯最早證實(shí)可應(yīng)用于消除白血病細(xì)胞及其前體細(xì)胞[28]。硼替佐米是臨床最早應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。在AML的治療中，當(dāng)與去甲氧柔紅霉素或Ara‐C聯(lián)合作用時(shí)，協(xié)同作用加強(qiáng)，白血病細(xì)胞增殖分化及存活能力進(jìn)一步受到明顯抑制。近期，硼替佐米的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，結(jié)果顯示，其可單藥治療不適合常規(guī)化療藥物的患者，對(duì)患白血病的過半數(shù)患者有效[29]。Guzman等[30]研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯的類似物二甲氨基‐小白菊內(nèi)酯（DMAPT）細(xì)胞毒性較強(qiáng)，能誘導(dǎo)LSC快速大量死亡，而對(duì)正常HSC無明顯傷害。DMAPT在水中溶解度為PTL的1 000倍，其生物利用度較高，具有與小白菊內(nèi)酯相似的生物學(xué)作用，因此，具有靶向清除LSC的潛能，現(xiàn)正開展進(jìn)一步的臨床研究。

2.3 針對(duì)白血病微環(huán)境的靶向治療

LSC需要在一定的微環(huán)境中才可以維持其干細(xì)胞特征，微環(huán)境即龕（niche），提供各種信號(hào)維持LSC的靜止?fàn)顟B(tài)及自我更新，是LSC生存、成熟、增殖分化等的必要條件[4]。姚佳峰等[31]詳細(xì)地介紹了微環(huán)境及影響微環(huán)境的各種因素，以及可以應(yīng)用于靶向治療的藥物。值得一提的是，近期Chen等[32]利用IDH2突變所致AML小鼠模型進(jìn)行了研究。將白血病細(xì)胞自IDH2突變誘導(dǎo)的AML小鼠分離，體外培養(yǎng)時(shí)加入特殊的IDH2突變抑制劑(AGI-6780)，結(jié)果AML細(xì)胞停止增殖和分化。這表明IDH2突變是腫瘤維持其生長(zhǎng)所必須的。作者還在IDH2誘導(dǎo)AML小鼠對(duì)體內(nèi)注入含溴區(qū)（bromodomaincontaining）蛋白Brd4抑制劑——另一個(gè)AML相關(guān)靶向治療藥物——結(jié)果治療有效，為靶向治療白血病提供了一個(gè)潛在的新途徑。

當(dāng)然，在研究臨床靶向藥物治療的過程中也不總是成功的，Stein等[33]研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)典誘導(dǎo)緩解方案中[阿糖胞苷、蒽環(huán)霉素(7+3)]加入新型靶向藥物，并沒有得到額外的療效。同樣的，F(xiàn)LT3抑制劑索拉菲尼，其在歐洲人群的臨床試驗(yàn)顯示，與單用阿糖胞苷、蒽環(huán)霉素(7+3)相比無生存率的改善[34]。吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin，GO)是重組人源化抗CD33單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素的復(fù)合物，被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用首次復(fù)發(fā)的60歲以上CD33抗原陽性的急性髓細(xì)胞性白血病或不宜用細(xì)胞毒性藥物治療的CD33陽性的AML患者，但Ⅲ期

臨床顯示在總生存率指標(biāo)上未得到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CSL360（一種特異性抗CD123抗體）Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示尚未達(dá)到治療AML的作用[35]，還需進(jìn)一步研究。因此，我們需要看到研究靶向治療藥物的廣闊前景，也要在研究靶向治療中更深入地認(rèn)識(shí)LSC的固有異質(zhì)性，以便研發(fā)出不受該差異影響而對(duì)所有LSC均有效的治療方法。

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收稿日期：（2014-10-16）

通訊作者：*馬駿，副主任醫(yī)師，從事血液病研究。czwf1991@163.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)03-0064-05

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R730.54; R733.71