林景輝　林動(dòng)　徐海鵬　許凌　王強(qiáng)　胡卉華　何曉華　蔡玲玲　何志勇

[摘要]目的回顧性分析EGFR-TKI治療化療失敗后的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床資料，探討影響EGFR-TKI療效和預(yù)后的相關(guān)因素。方法收集福建省腫瘤醫(yī)院2012年1月～2015年1月診治的88例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的化療失敗后的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌口服EGFR-TKI治療的臨床資料，觀察臨床特征、治療效果及生存時(shí)間。應(yīng)用SPSS20.O軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果全組患者88例，客觀緩解率（ORR）為52.3%（46/88），疾病控制率（DCR）90.9%（80/88）。ECOG評(píng)分0，1分的ORR高于ECOG評(píng)分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；有吸煙史的ORR率低于無(wú)吸煙史，33.3%vs 60.7%，P=0.011；而年齡、性別、病理類型、敏感突變或突變狀態(tài)未知、EGFR-TKI治療時(shí)機(jī)等不影響EGFR-TKI近期療效。全組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.0個(gè)月，（95%CI 8.56～11.43）個(gè)月，中位總生存期為25個(gè)月（95%C/：19.64～30.36）個(gè)月。EGFR突變的患者42例（19del 24例，21 L858R 18例）中，EGFRl9del突變的PFS優(yōu)于L858R突變（12.0個(gè)月vs 8.0個(gè)月，P=0.010）。單因素分析顯示，ECOG評(píng)分、吸煙史影響PFS及OS。ECOG評(píng)分0，1分的PFS、OS長(zhǎng)于ECOG評(píng)分≥2分者（分別為12.0個(gè)月vs 6.0個(gè)月，P=0.000；40.0個(gè)月vs 19.0個(gè)月，P=0.000），無(wú)吸煙史的PFS、OS長(zhǎng)于有吸煙史組（分別為10.0個(gè)月vs 6.0個(gè)月，P=0.007；30.0個(gè)月vsl8.0個(gè)月，P=0.004）。多因素分析顯示：ECOG評(píng)分是影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素。結(jié)論（1）對(duì)于EGFR敏感突變或突變優(yōu)勢(shì)的Ⅳ期NSCLC患者，二線及二線以上使用EGFR-TKI可獲益，療效與一線EGFR-TKI治療相近；（2）ECOG評(píng)分是影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素，ECOG評(píng)分0，1分的患者及未吸煙的患者有較好的ORR率，二線與二線以上EGFR-TKI療效無(wú)明顯差別；（3）EGFR 19del組與L858R組相比，近期有效率及OS無(wú)明顯差別，但19del組PFS更長(zhǎng)。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；EGFR-TKI；靶向治療；預(yù)后

根據(jù)最新發(fā)布的《2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》，在2015年中國(guó)發(fā)病率及死亡率最高的均為肺癌。肺癌患者中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌，而且約50%～60%的患者在診斷時(shí)已為晚期，目前晚期非小細(xì)胞肺癌已進(jìn)入分子分型時(shí)代，基于分子靶點(diǎn)選擇分子靶向治療成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)要點(diǎn)（2016年版）指明在EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者，如果一線或者維持治療時(shí)沒(méi)有應(yīng)用EGFR-TKI，二線治療時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇應(yīng)用EGFR-TKI；對(duì)于EGFR基因突變狀況未知的，可考慮選擇EGFR-TKI治療。本研究通過(guò)回顧性分析EGFR-TKI治療的化療失敗后的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，不同的臨床特征、突變狀態(tài)對(duì)近期療效、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的影響。

1.資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月～2015年1月福建省腫瘤醫(yī)院診治的化療失敗后的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，共88例口服（EGFR-TKI）厄洛替尼73例、吉非替尼10例、?？颂婺?例），所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，均有可評(píng)價(jià)病灶，有較為完整的臨床資料，EGFR檢測(cè)方法為ARMS法。全組患者88例，男50例，女38例。年齡33～83歲，平均（56.6±9.5）歲。年齡≤60歲占65.9%（58/88），不吸煙占69.3%（61/88）。腺癌占86.4%（76/88）。EGFR敏感突變42例（19del 24例，21 L858R 18例），突變狀態(tài)未知46例。根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperative Oncology Group）體能狀態(tài)評(píng)分ECOG評(píng)分0、1分的36例，ECOG評(píng)分≥2的52例，靶向治療為二線治療的38例，二線以上的50例。

1.2療效評(píng)價(jià)

患者口服EGFR-TKI 1個(gè)月后復(fù)查CT和其他影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效穩(wěn)定或有效的患者每2個(gè)月接受1次CT和其他影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECISTl.114]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及進(jìn)展（PD），客觀緩解率ORR=（cR+PR），總例數(shù)×100%；疾病控制率DCR=（cR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3生存期

無(wú)進(jìn)展時(shí)間（the progression-free survival，PFS）定義為從服用EGFR-TKI至客觀記錄病情進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（overallsurvival，OS）定義為從一線治療開(kāi)始到任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.4隨訪

全組88例患者均采用來(lái)院復(fù)查或電話隨訪方式，隨訪至患者死亡或截至2015年9月底。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。比較各臨床特征與EGFR-TKI療效相關(guān)性分析采用x2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素預(yù)后分析采用COX回歸模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1近期療效

口服EGFR-TKI治療的88例患者中，無(wú)CR患者，PR46例，SD 34例，PD 8例，ORR為52.3%，DCR90.9%，全組患者臨床特征與近期療效相關(guān)性進(jìn)行分析（見(jiàn)表1）。結(jié)果顯示：有吸煙史的ORR率低于無(wú)吸煙史，33.3%vs60.7%，P=0.011；ECOG評(píng)分0、1分的ORR大于ECOG評(píng)分≥2者，83.3%vs30.8%，P=0.00；在ORR上女性好于男性，腺癌組好于非腺癌組，敏感突變組好于突變狀態(tài)不明組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2線與2線以上的及19DEL與21 L858R組的ORR及DCR差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2PFS（EGFR-TKI）及OS

總隨訪時(shí)間43個(gè)月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月，隨訪率100%。全組88例患者中，死亡58例。30例存活患者中，生存時(shí)間>2年的17例（56.7%），1年<生存時(shí)間<2年的10例。全組患者的中位PFS 10.0月（95%的可信區(qū)間為8.56～11.43個(gè)月）（見(jiàn)圖1A），中位OS 25.0m（95%的可信區(qū)間為19.64～30.36個(gè)月）（圖2A）；單因素分析顯示，影響PFS及OS的因素均為ECOG評(píng)分、吸煙史，而性別、病理類型、靶向治療時(shí)機(jī)、敏感突變或突變狀態(tài)

未知等各組間的PFS及OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。多因素Cox回歸模型表明：ECOG評(píng)分是影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素（見(jiàn)表3）。進(jìn)一步將敏感突變組中的19DEL組與L858R突變組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)19del組中位PFS長(zhǎng)于L858R組，P<0.05，但兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.討論

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療原則是全身治療為主的綜合治療，以期最大程度地控制腫瘤、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量。近幾年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）對(duì)有EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的確切療效，突破了既往晚期非小細(xì)胞肺癌傳統(tǒng)化療藥物帶來(lái)的療效瓶頸，延長(zhǎng)了患者生存期，成為EGFR基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌及基因突變狀態(tài)不明的肺腺癌患者的重要選擇。INTEREST、TITAN、BR21、ISEL等研究表明對(duì)于未經(jīng)選擇的化療失敗后的復(fù)發(fā)晚期亞裔NSCLC患者，EGFR-TKI能明顯降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤的客觀緩解率，總體療效與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療相當(dāng)，并且耐受性較化療者更好。ICOGENtIll研究顯示對(duì)一線或二線化療失敗的晚期NSCLC患者，埃克替尼組ORR27%，DCR 75%，PFS 4.6，OS 14個(gè)月，較既往標(biāo)準(zhǔn)二線化療療效更好，尤其對(duì)EGFR-TKI突變型，PFS達(dá)7.8個(gè)月，OS達(dá)20.9個(gè)月。一項(xiàng)韓國(guó)Ⅲ期KCSG-LU-0801研究結(jié)果顯示，亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線使用吉非替尼客觀緩解率明顯提高，達(dá)到58.8%，中位PFS為9.4個(gè)月較化療組顯著延長(zhǎng)。這提示我們，對(duì)于化療失敗的EGFR敏感突變或突變狀態(tài)不明的亞裔晚期、腺癌的NSCLC患者，EGFR-TKI都是相較于化療更優(yōu)的二線或二線以上的治療方案。

本研究回顧分析了88例化療失敗的晚期中國(guó)非小細(xì)胞肺癌給予EGFR-TKI治療的臨床資料，均為二線及二線以上使用EGFR-TKI治療，全組患者ORR 52.3%，DCR 90.9%，中位PFS 10.0個(gè)月，中位OS 25.0個(gè)月。NEJ002試驗(yàn)[13]研究顯示：吉非替尼一線治療EGFR-TKI敏感突變的患者，ORR74.5%，中位PFS 10.8個(gè)月，中位OS 27.7個(gè)月。這說(shuō)明本回顧性研究患者口服EGFR-TKI的療效與既往報(bào)道的晚期NSCLC患者EGFR突變?nèi)巳阂痪€選擇EGFR-TKI治療的療效相近。本研究對(duì)各組不同臨床特征的近期療效進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，近期有效率與吸煙史、ECOG評(píng)分相關(guān)。雖然發(fā)現(xiàn)近期有效率女性好于男性，腺癌組好于非腺癌組，敏感突變組好于突變狀態(tài)不明組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)中位PFS和中位OS的單因素分析發(fā)現(xiàn)，影響PFS及OS的因素有吸煙史（見(jiàn)圖1B、2B）、ECOG評(píng)分（見(jiàn)圖1C、2C）。用COX回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)僅有ECOG評(píng)分為影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素。既往臨床研究顯示亞裔、不吸煙、女性、腺癌患者是EGFR-TKIs治療的優(yōu)勢(shì)人群，因?yàn)檫@類患者EGFR突變率較高，而EGFR基因突變是EGFR-TKIs治療NSCLC最重要的療效預(yù)測(cè)因子。PIONEERtl61發(fā)現(xiàn)在中國(guó)大陸入組的747例晚期肺腺癌患者，EGFR突變率為50.2%，如果為不吸煙的患者，EGFR突變率可達(dá)60.7%，提示我國(guó)肺腺癌患者中存在大量的潛在EGFR敏感突變，這些患者正是EGFR-TKI治療的獲益人群。本研究均為我國(guó)大陸患者，88例患者中EGFR敏感突變42例，46例EGFR突變狀態(tài)未知的患者中，不吸煙患者占78.6%（33例），腺癌患者占82.8%（38例），提示這部分患者為EGFR基因突變的優(yōu)勢(shì)人群，因此本研究中EGFR突變狀態(tài)不明組與敏感突變組的PFS及OS相當(dāng)，均獲得了很好的療效。

一項(xiàng)Meta分析納入38個(gè)國(guó)內(nèi)外關(guān)于吸煙對(duì)肺癌患者EGFR影響的臨床試驗(yàn)文章，結(jié)果顯示吸煙對(duì)肺癌EGFR影響顯著，不吸煙患者的表皮生長(zhǎng)因子的突變率及EGFR表達(dá)陽(yáng)性率均較高，沒(méi)有吸煙史的肺癌患者EGFR-TKIs療效優(yōu)于吸煙患者，吸煙肺癌患者原發(fā)耐藥率高。BR2試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吸煙史是EGFR-TKI治療后影響預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究發(fā)現(xiàn)不吸煙患者的ORR高于吸煙者，單因素分析中PFS及OS也均高于吸煙者，與其他學(xué)者報(bào)道相同，但在多因素分析中被剔除，考慮本組患者均接受化療，同時(shí)例數(shù)較少且為回顧性分析，對(duì)生存期的評(píng)價(jià)可能產(chǎn)生一定偏差。湯傳昊等報(bào)道EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察中發(fā)現(xiàn)ECOG評(píng)分為0、1分的患者能得到更好的疾病控制和生存受益。本研究同樣提示ECOG評(píng)分為0、1分的ORR高于ECOG評(píng)分≥2者。同時(shí)ECOG評(píng)分也是影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素，ECOG評(píng)分0，1分的PFS、OS顯著長(zhǎng)于ECOG評(píng)分≥2分者。這提示我們?cè)诨熓『蟮腘SCLC患者在ECOG評(píng)分較好時(shí)給予EGFR-TKI治療可能獲得較好療效。

目前有文獻(xiàn)報(bào)道，晚期NSCLS患者一線應(yīng)用EGFR-TKI藥物的療效在EGFR基因常見(jiàn)的兩種突變類型19外顯子突變和21外顯子突變中略有不同，在19外顯子缺失突變的患者中有更好的PFS。但在二線及二線以上靶向治療中，EGFR這兩種常見(jiàn)突變的是否存在療效差別的相關(guān)報(bào)道較少。在本研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變的患者中，19DEL突變者較21 L858R中位PFS長(zhǎng)，但例數(shù)較少，需擴(kuò)大入組例數(shù)進(jìn)一步觀察。此外在本研究中發(fā)現(xiàn)，二線靶向治療與二線以上靶向治療相比，近期有效率及PFS、OS未見(jiàn)差異，與其他作者報(bào)道相仿，提示在EGFR敏感突變或突變優(yōu)勢(shì)人群中二線EGFR-TKI治療與二線以上治療的療效無(wú)差別。

綜上所述，EGFR-TKI治療化療失敗后EGFR敏感突變或突變優(yōu)勢(shì)人群，吸煙狀態(tài)及ECOG評(píng)分影響ORR，ECOG評(píng)分是影響PFS及OS的獨(dú)立影響因素。在二線或二線以上EGFR-TKI治療中，EGFR不同的突變類型19del組與L858R組相比，PFS更長(zhǎng)。