新型非典型抗精神病藥物的應用及研究進展

董佳麗*常艷玲 黃震 顧珽

（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司 上海 201703）

摘 要典型抗精神病藥能減少精神分裂癥的陽性癥狀，卻伴發(fā)錐體外系不良反應。新型非典型抗精神病藥物相比已有的典型抗精神病藥物，具有療效好、不良反應小等優(yōu)點, 有望為精神分裂癥的治療開創(chuàng)新的局面。本文從藥物應用方面綜述了自2000年上市的一些非典型抗精神病藥物的最新研究進展，期待越來越多的新型非典型抗精神病藥物能應用于臨床，更好地服務患者。

關鍵詞非典型抗精神病藥物 帕利哌酮 阿立哌唑 魯拉西酮

Research progress and application of new atypical antipsychotics

DONG Jiali*, CHANG Yanling, HUANG Zhen, GU Ting

(Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201703, China)

ABSTRACTTypical antipsychotics result in extrapyramidal side-effects though they can alleviate positive symptoms. Atypical antipsychotics with good potency and less side-effect will start a new era in the field of antipsychotics. This review summarizes the recent advances in the application of atypical antipsychotics agents approved since 2000 in the treatment of schizophrenia. We expect that more and more new atypical antipsychotics can be applied to the clinic to serve the patient better.

KEY WORDSatypical antipsychotics; paliperidone; aripiprazole; lurasidone

近年來精神疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一，目前患者約占世界總人口的1%，越來越受到社會的廣泛關注。自1952年氯丙嗪問世至今，抗精神病藥物已經(jīng)歷了60多年的發(fā)展，其開發(fā)研究也有了很大的進展，大量新型抗精神病藥物進入各期臨床試驗，一些新藥在部分國家獲準上市，這些新藥的臨床使用，給精神疾病的藥物治療帶來了新希望。

1 典型抗精神病藥物

20世紀50年代出現(xiàn)了以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表的抗精神病藥物，由于其抗精神病作用與阻滯多巴胺D2受體有關，通過阻斷中腦-邊緣-皮質多巴胺（DA）通路D2受體，發(fā)揮抗精神病作用[1]。隨之開發(fā)了一系列D2受體阻斷劑的傳統(tǒng)抗精神病藥，即典型抗精神病藥物，又稱第一代抗精神病藥。此類藥物臨床的共同特點是，對精神分裂癥的陽性癥狀有肯定的療效，但對陰性癥狀療效較差，且影響認知功能，不良反應較多，可能引起錐體外系運動障礙，對心血管及肝臟毒性較大，用藥劑量越大，所引起的不良反應越明顯。因此臨床上這類藥的使用率越來越低，漸被新一代抗精神病藥所代替[2-3]。

2 非典型抗精神病藥物

20世紀60年代末出現(xiàn)了氯氮平（clozapine，商品名Leponex、Clozaril、Fazoclo），因與多種受體有親和力而被稱為非典型抗精神病藥，又稱第二代抗精神病藥。受氯氮平的啟發(fā)，人們開發(fā)了一系列的非典型抗精神病新藥，如利培酮（risperidone，商品名Risperdal）、奧氮平（olanzapine，商品名Mestinon、Zyprexa）、喹硫平（quetiapine，商品名Seroquel）、齊拉西酮（ziprasidone，商品名Geodon）、阿立哌唑（aripiprazole，商品名Abilify）、帕利哌酮（paliperidone，商品名Invega）、伊潘立酮（iloperidone，商品名為Fanapt）等[4]。這類藥物對精神分裂癥有比較好的療效，在陽性、陰性癥狀或認知功能方面的治療作用比較強，較少或不會引起錐體外系反應，較少因催乳素水平升高而導致內分泌不良反應，如月經(jīng)紊亂、溢乳等[5]，具有一定的臨床優(yōu)勢。由于安

全性好、不良反應少，普遍認為非典型抗精神病藥物應作為治療精神分裂癥的一線藥物，且應在患者首次發(fā)病時優(yōu)先應用。

2.1 阿立哌唑

阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類抗精神病藥。1988年由日本大冢制藥有限公司開發(fā)，經(jīng)歷了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗，阿立哌唑顯示出起效快、安全性高及耐受性好等臨床特性，2002年在國外上市用于臨床治療精神分裂癥。美國FDA于2001年10月接受備審，2002年11月15日正式批準用于治療精神分裂癥。

阿立哌唑的抗精神病藥效作用與D2受體及5-HT1A受體的部分激動作用和5-HT2A受體拮抗作用有關，它是D2受體部分激動劑，D1受體激動劑，被稱為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”的藥物，它能在DA能神經(jīng)傳遞水平降低時增強神經(jīng)傳遞，而在亢進時降低神經(jīng)傳遞功能，在治療精神分裂癥時，它能下調亢進的DA活性，改善陽性癥狀；上調低興奮狀態(tài)的DA神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認知功能；同時維持正常的DA生理功能，不影響運動功能和催乳素水平[6]。

曾志強等[7]通過觀察比較阿立哌唑和利培酮對精神分裂癥的療效，得出阿立哌唑在治療精神分裂癥上與利培酮療效相當，但阿立哌唑適用性更為廣泛，不但可以提高患者的治療依從性，改善生活質量，而且在治療過程中副反應小，阿立哌唑相對利培酮而言，不影響體重和血清泌乳素水平，錐體外系發(fā)生率低且輕微，是治療精神分裂癥較理想的藥物。

2.2 帕利哌酮

帕利哌酮，也叫9-羥利培酮，為苯丙異噁唑衍生物，是利培酮在血漿中的活性代謝產(chǎn)物，藥理作用與利培酮相似[8]，但不完全相同，主要通過拮抗5-HT2A和多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病的作用，對其他5-HT受體亞型如5-HT2C、5-HT1D和5-HT1A的親和作用起著輔助治療的作用[9]。

帕利哌酮于2006年12月被美國FDA批準用于治療精神分裂癥并在美國率先上市，隨后在歐洲和亞洲不同國家先后上市，2008年9月，帕利哌酮緩釋片獲得中國藥監(jiān)局的審核批準，商品名為芮達。運用獨特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)技術，保證了準確、恒定地24 h藥物釋放過程，使得服藥更加方便，也加快了藥物起效時間，讓患者獲得更好的依從性和更快的癥狀控制[10]。那萬秋等[11]通過使用帕利哌酮和利培酮同時治療和觀察80例精神分裂癥患者，以陽性和陰性癥狀量表評估療效，帕利哌酮顯示出良好的治療效果，安全有效，較利培酮不良反應少且輕微，獨特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)，每天服藥一次，患者的順應性好，利于作為臨床的一線用藥。

2.3 伊潘立酮

2009年5月6日，由美國Vanda Pharma公司開發(fā)的抗精神病藥伊潘立酮獲得FDA批準在美國上市，該藥用于治療成年人精神分裂癥[12]。伊潘立酮屬于5-HT2/D2受體拮抗劑，對多巴胺D3受體也有很高的親和力，對腎上腺素α1受體、多巴胺D4受體、5-HT6和5-HT7也具有適當?shù)挠H和力，對5-HT1A、多巴胺D1和組胺H1受體有較低的親和力，表明其為一個潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物[13]。

2.4 阿塞那平

阿塞那平（asenapine）是治療精神分裂癥和雙相障礙的新藥，由輝瑞公司與歐加農生物技術公司共同開發(fā)，于2009年在美國首次上市，它是通過對四環(huán)類抗抑郁藥米安色林（mianserin）進行結構改造而發(fā)現(xiàn)的新型非經(jīng)典抗精神病藥。本品是一個外消旋混合物，對5-HT2和D2受體具有雙重拮抗作用。I期臨床中，本品口服產(chǎn)生嚴重的心臟中毒作用。于是，改為經(jīng)舌下或頰給藥，基本避免了心血管不良反應的發(fā)生[14]。Mcintyre等[15]報道的為期3周的阿塞那平治療雙相I型障礙狂躁或混合型發(fā)作的臨床研究中，阿塞那平組194例，安慰劑組104例，奧氮平組191例，在治療的第二天，阿塞那平組和奧氮平組相較于安慰劑組的YMRS評分就出現(xiàn)明顯的改善（均P＜0.01）。

2.5 齊拉西酮

齊拉西酮（ziprasidone）是一種新型的苯異噻唑哌嗪類抗精神病藥物，由輝瑞制藥公司開發(fā)研制，2007年口服膠囊在中國上市，2012年速效針劑上市[16]。它具有多巴胺D2受體以及5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT1D受體拮抗作用及5-HT1A受體的強激動作用，并對NE、5-HT的再攝取具有輕度抑制作用[17]。有研究表明齊拉西酮最常見的不良反應為嗜睡、靜坐不能、頭痛等，同時能阻斷鉀離子流并延長心室復極時間，導致QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速（torsades de pointes，TDP）等[18-19]。未發(fā)現(xiàn)QTc間隔延長大于20%或者＞

450 ms的情況[20]。Biederman等[21]有關齊拉西酮單藥治療21例青少年躁狂患者的開放性8周前瞻性研究結果示，齊拉西酮治療8周后患者QT間期值無延長。

2.6 魯拉西酮

魯拉西酮（lurasidone，商品名為Latuda）屬于苯并異噻唑衍生物，為多巴胺D2和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗劑[22]。2010年10月28日FDA批準魯拉西酮上市，用于治療成人精神分裂癥[23]。在Nakamura等[24]進行的魯拉西酮治療急性精神分裂癥的雙盲對照研究中，入組的患者被隨機分為魯拉西酮組和對照組各90例，研究表明魯拉西酮有較好的耐受性，沒有代謝和心電圖參數(shù)的改變，魯拉西酮與安慰劑發(fā)生的錐體外系反應無明顯差異，在治療精神分裂癥上安全有效。但魯拉西酮最常見的不良反應有嗜睡，靜坐不能，惡心，帕金森癥以及煩亂，老年癡呆性精神病患者服用該藥有增加死亡率的風險。Citrome[25]在一項短期試驗中用計算NNH來表達用藥風險，NNH值越大，不良反應發(fā)生率越低。嗜睡的發(fā)生具有劑量相關性，魯拉西酮的劑量為120、80、40 mg/d時嗜睡發(fā)生率分別為26.5%、23%、19%，NNH值分別為6、8、11。

2.7 喹硫平

2000年國產(chǎn)喹硫平完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗后被批準上市。2007年喹硫平緩釋片seroquel XR獲得FDA批準上市。喹硫平為多種神經(jīng)遞質受體拮抗劑，對5-HT2受體具有高度的親和力，且大于對腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力[26]。喹硫平對組胺H1受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α2受體親和力低，但對膽堿能毒蕈堿受體或苯二氮?受體基本無親和力。喹硫平對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，不良反應少，具有良好的耐受性和依從性[27]。對內分泌系統(tǒng)的影響小于利培酮，未發(fā)現(xiàn)乳泌及月經(jīng)改變。錐體外系反應發(fā)生較利培酮輕，可提高治療依從性，可以說奎硫平是一種有效的，安全的抗精神病藥[28]。

3 臨床應用及不良反應

與典型抗精神病藥相比，新型非典型抗精神病藥的錐體外系反應、遲發(fā)性運動障礙等的發(fā)生率明顯減少，但仍不可避免地存在一些不良反應，主要包括：易引起狂躁；增加代謝綜合征發(fā)生的風險；增加心血管疾病發(fā)病率；可引發(fā)錐體外系癥狀和持發(fā)性運動障礙；易產(chǎn)生抗膽堿能不良發(fā)應。新型抗精神病藥的一些少見的不良反應有：喹硫平引起彌散性肌肉痛、過度通氣；利培酮、奧氮平可以引起肌張力障礙[29]、多動腿綜合征、脂肪肝、躁狂發(fā)作；帕利哌酮引起的帕金森綜合癥、靜坐不能、遲發(fā)型運動障礙等[30]；齊拉西酮引起的神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征等[31]，但一般情況下較少發(fā)生。齊拉西酮對5-HT2A受體的阻斷作用會引起體重增加[32]，頭痛、腹痛、消化不良和便秘，齊拉西酮最危險的不良反應當數(shù)QT間期延長，可導致心律失?；蜮馈?/p>

4 展望

非典型抗精神病藥物的臨床應用無疑給廣大精神病患者帶來了福音，但人們也同時看到新型非典型抗精神病藥并非十全十美，也沒有解決全部問題，更沒有一個適用全部患者的特效藥，有的藥物還有一些嚴重不良反應，使得人們既對新型抗精神病藥物充滿好感，又對開發(fā)更新的抗精神病藥充滿期待，不少資深專家對未來的抗精神病新藥的新的突破點進行了展望，多數(shù)認為有三類潛在受體作用機制為其發(fā)展方向，即P物質受體拮抗藥、促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗藥和神經(jīng)降壓素激動藥，指出它們的抗精神病作用不可低估，或許可改變近年來精神病治療上沒有真正全新治療方法的局面。

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收稿日期：（2014-10-29）

作者簡介：*董佳麗（1976-），女，工程師，從事藥物制劑研究。E-mail: spiritd76@hotmail.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0053-04

文獻標識碼：C

中圖分類號：R971.4