脫氧核苷酸鈉片治療新發(fā)Graves病的免疫學(xué)觀察

曹含弘1*凌雁2陸志強(qiáng)2**

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院內(nèi)分泌科 上海 201700；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032）

摘 要目的：觀察脫氧核苷酸鈉治療Graves病患者的免疫調(diào)節(jié)作用。方法：對(duì)203例新發(fā)的以甲巰咪唑治療的Graves病患者隨機(jī)分入脫氧核苷酸鈉治療組（A組）和利可君治療組（B組）治療1年，觀察治療后甲狀腺激素恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間、TRAb滴度和達(dá)到正常的比例，以及細(xì)胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的改變。結(jié)果：A組甲狀腺激素恢復(fù)到正常的時(shí)間較B組更快；治療1年時(shí)，TRAb滴度兩組間無(wú)顯著差異，但A組TRAb恢復(fù)正常的百分率高于B組；治療后兩組間IL-1b無(wú)顯著差異，而A組TNF-a、IL-6的下降較B組顯著。結(jié)論：脫氧核苷酸鈉治療對(duì)Graves病患者有免疫調(diào)節(jié)作用。

關(guān)鍵詞Graves病 脫氧核苷酸鈉 免疫調(diào)節(jié)

Observation on the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide

CAO Hanhong1*, LING Yan2, LU Zhiqiang2**

(1. Department of Endocrinology, Qingpu Branch, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China;

2. Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTObjective: To observe the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide. Methods: Two hundred and three cases of new onset Graves’ disease patients treated with methimazole were randomly divided into group A (treated with sodium deoxyribonucleotide) and group B (treated with leucogen). Both groups were treated for 1 year and the time for the recovery of thyroid hormone to the normal range, the titer of TRAb and the ratio of TRAb returning to the normal, and the changes of the cytokines such as IL-1b, TNF-a, IL-6 were observed after treatment. Results: The time for the recovery of thyroid hormone to the normal value was shorter in group A than in group B. After 1 year treatment, the titer of TRAb between two groups had no significant difference, but the ratio of TRAb restoring to normal was higher in group A than in group B. After treatment, there was no significant difference in IL-1b between two groups, but TNF-a, IL-6 decreased more significantly in group A. Conclusion: Sodium deoxyribonucleotide treatment possesses an immunomodulatory effect on the patients with Graves’ disease.

KEY WORDSGraves’ disease; sodium deoxyribonucleotide; immune regulation

在Graves?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）的治療過(guò)程中，常聯(lián)合應(yīng)用脫氧核苷酸鈉片以預(yù)防Graves病治療過(guò)程中抗甲狀腺藥物所致的白細(xì)胞減少。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脫氧核苷酸鈉有縮短甲狀腺功能恢復(fù)時(shí)間、防止白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏的作用。那么，脫氧核苷酸鈉增強(qiáng)免疫的作用是否存在加重自身免疫性甲狀腺疾病的可能？基于此，我們?cè)O(shè)計(jì)了對(duì)甲巰咪唑聯(lián)合脫氧核苷酸片治療的Graves病患者免疫指標(biāo)的研究。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

以門診初發(fā)的Graves病患者為研究對(duì)象，患者均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》，患者白細(xì)胞總數(shù)＞3.5×109/L，中性粒細(xì)胞絕

對(duì)數(shù)1.8×109/L，肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶小于正常值上限2.5倍，腎功能正常，心功能（NYHA）分級(jí)不高于2級(jí)。

1.2 研究方法

以隨機(jī)表方法將203名Graves患者隨機(jī)分為甲巰咪唑+脫氧核苷酸鈉治療組101名（A組）和甲巰咪唑+利可君治療組102名（B組）。兩組均以20 mg甲巰咪唑（商品名：賽治，默克雪蘭諾有限公司）為起始治療劑量，A組同時(shí)加用脫氧核苷酸鈉片（商品名：英樂(lè)，上海麗珠制藥有限公司）3次/d，每次2片；B組同時(shí)加用利可君（商品名：利血生，江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司）20 mg，3次/d。每4周隨訪甲狀腺功能，甲狀腺激素水平正常后，甲巰咪唑片以每次5 mg遞減，直至5 mg/d的維持量。

兩組患者入組時(shí)和治療1年時(shí)查甲狀腺激素相關(guān)指標(biāo)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），TSH受體抗體（TRAb），細(xì)胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。每月查FT3、FT4、TSH和血常規(guī)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B兩組基線時(shí)指標(biāo)比較

兩組基線時(shí)，年齡、FT3、FT4、TSH、TRAb呈正態(tài)分布，以表示，各指標(biāo)無(wú)顯著差異（表1）。

表1 A、B兩組基線時(shí)臨床指標(biāo)

兩組基線時(shí)，細(xì)胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6為非正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分差）表示，各指標(biāo)差異無(wú)顯著性（表2）。

表2 A、B兩組基線時(shí)細(xì)胞因子水平（pg/ml）

2.2 A、B兩組甲狀腺激素恢復(fù)正常時(shí)治療時(shí)間比較

自治療開始，甲狀腺激素水平恢復(fù)正常時(shí)治療時(shí)間（FT3、FT4全部在正常范圍，不論TSH是否正常）：A組為（6.34+2.45）周，B組為（8.46+2.68）周，兩組差異有顯著性（P＝0.002 3）。

2.3 治療1.5年后，A、B兩組TRAb滴度比較

治療1.5年后，A組TRAb為（2.76+1.61）U/L，B組TRAb為（3.44+2.25）U/L，兩組差異無(wú)顯著性（P＝0.34）。

2.4 治療1.5年后，A、B兩組TRAb恢復(fù)正常的百分率比較

以TRAb＜3.0 U/L為標(biāo)準(zhǔn)，治療1.5年后，A組有62例患者TRAb恢復(fù)正常，占61.39%。B組有52例患者TRAb恢復(fù)正常，占50.98%。兩組差異有顯著性（P＝0.037）。

2.5 治療前后細(xì)胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的變化

治療前后細(xì)胞因子的改變以中位數(shù)（四分差）表示（表3）。治療前后，兩組間IL-1b差異無(wú)顯著性（P＝0.62），TNF-a和IL-6治療后A組顯著低于B組（分別為P＝0.047和P＝0.012）。

表3 治療前后A、B兩組細(xì)胞因子改變（pg/ml）

3 討論

Graves病在藥物治療時(shí)，常常發(fā)生白細(xì)胞減少的副作用。在臨床實(shí)踐中，不少醫(yī)生同時(shí)加用一些藥物預(yù)防白細(xì)胞減少的發(fā)生，脫氧核苷酸和利可君是常用的藥物。然而，Yamsuchi 等[1]的動(dòng)物研究顯示，混合核苷酸制劑可以通過(guò)IL-2和g-IFN調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，有增強(qiáng)免疫的作用。因此，脫氧核苷酸鈉在臨床用于慢性肝炎[2]、病毒性心肌炎[3]和扁平疣[4]的治療，認(rèn)為可以通過(guò)其增強(qiáng)免疫的作用增加療效。然而，Graves病是自身免疫性疾病，增強(qiáng)免疫會(huì)加重其發(fā)病，例如在以干擾素治療病毒性肝炎時(shí)，常引起甲狀腺疾病的加重[5]。在治療自身免疫性甲狀腺疾病時(shí)，尤其在輔助治療Graves病時(shí)，脫氧核苷酸鈉是否會(huì)加重病情、增加復(fù)發(fā)的幾率就是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Graves病的患者同時(shí)加用脫氧核苷酸鈉可以縮短甲狀腺激素恢復(fù)正常水平的治療時(shí)間。在治療1年之后，雖然在治療后兩組之間TRAb的滴度沒(méi)有顯著差異，但脫氧核苷酸鈉組TRAb恢復(fù)到正常的百分率較對(duì)照的利可君組高。提示脫氧核苷酸鈉對(duì)Graves病患者有緩解病情的作用。

針對(duì)脫氧核苷酸鈉是否有免疫調(diào)節(jié)的功能，從而緩解病情，我們同時(shí)檢測(cè)了細(xì)胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。在自身免疫性甲狀腺疾病中，輔助性T淋巴細(xì)胞在其中起重要作用，其中Th1和Th2淋巴細(xì)胞均起重要作用，但是他們所產(chǎn)生的淋巴細(xì)胞因子在疾病過(guò)程中如何起作用并不完全清楚。Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-1、IL-2、TNF-a和IFN-g，主要參與毀損甲狀腺濾泡細(xì)胞的功能；而Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和 IL-13，刺激TRAb的產(chǎn)生[6]。其中在這兩種輔助性T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子中還有相互作用，在體內(nèi)維持免疫的平衡狀態(tài)。我們的研究顯示，脫氧核苷酸鈉有降低TNF-a和IL-6的作用，可以調(diào)節(jié)Graves病患者的免疫功能，減少TRAb的產(chǎn)生，使疾病向緩解的方向發(fā)展。

當(dāng)然，我們的臨床研究觀察時(shí)間還是有限的，Graves病患者免疫功能的改變是持久變化的，還是僅僅在服藥期間有改變，患者的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率如何，還需要我們更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察才能得到結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1] Yamsuchi K, Adjei AA, Amebo CK, et al. A nucleosidenucleotide mixture and its components increase lymphoproliferative and delayed hypersensitivity responses in mice[J]. J Nutr, 1996, 126(6): 1571-1577.

[2] 黃波，黃晶. a干擾素聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型肝炎20例療效觀察[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2004, 7(4): 233-234.

[3] 曾智恒, 雷達(dá), 周萬(wàn)興. DNA單核苷酸鈉注射液治療急性病毒性心肌炎的臨床研究[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2006, 26(10): 1498-1499.

[4] 朱衛(wèi)星. 脫氧核苷酸鈉注射液聯(lián)合迪維霜治療扁平疣療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥, 2007, 2(3): 176-177.

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[6] Phenekos C, Vryonidou A, Gritzapis AD, et al. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto’s thyroiditis (Th1) and Graves’ disease (Th2)[J]. Neuroimmunomodulation, 2004, 11(4): 209-213.

收稿日期：（2015-01-18）

通訊作者：**陸志強(qiáng)，教授。研究方向：內(nèi)分泌及代謝疾病。E-mail：luzhiqiang@163.com

作者簡(jiǎn)介：*曹含弘，主治醫(yī)師。研究方向：內(nèi)分泌及代謝疾病。E-mail：chh0507@163.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)07-0027-03

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R581.3; R979.5