劉紅梅，史麗麗，李金瑞，鐘鑫平

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2.武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院外科，遼寧 沈陽(yáng) 110034)

射頻消融術(shù)聯(lián)合DC-CIK治療中晚期肝細(xì)胞癌的療效及其對(duì)患者生命質(zhì)量的影響

劉紅梅1，史麗麗2，李金瑞1，鐘鑫平1

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2.武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院外科，遼寧 沈陽(yáng) 110034)

目的觀察超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合樹(shù)突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(DC-CIK)治療中晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床療效，并探討其對(duì)患者生命質(zhì)量的影響。方法選取中國(guó)醫(yī)科大學(xué)普通外科2011年1月至2014年1月收治的156例診斷為中晚期肝細(xì)胞癌的患者，按照入選先后順序隨機(jī)分為觀察組82例和對(duì)照組74例。兩組患者均靜脈輸注DC-CIK免疫細(xì)胞治療，觀察組在細(xì)胞治療的基礎(chǔ)上行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腹腔穿刺射頻消融術(shù)，連續(xù)治療6周，治療前后用“腫瘤生命質(zhì)量核心問(wèn)卷(QLQ-C30)”進(jìn)行評(píng)估并比較兩組患者的生命質(zhì)量，觀察并記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)并評(píng)估兩組患者近期及遠(yuǎn)期臨床療效。結(jié)果治療后兩組患者的QLQ-C30問(wèn)卷中整體功能、特異性癥狀模塊各個(gè)指標(biāo)及整體生命質(zhì)量評(píng)分均明顯優(yōu)于治療前，且治療后觀察組上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療過(guò)程中均出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)伴高熱、皮疹，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組術(shù)后出現(xiàn)腹痛、惡心伴嘔吐、肝周血腫；治療后觀察組近期臨床療效與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合DC-CIK能提高中晚期肝細(xì)胞癌患者的遠(yuǎn)期臨床療效與生命質(zhì)量且不良反應(yīng)較少。

中晚期肝細(xì)胞癌；射頻消融術(shù)；DC-CIK；臨床療效；生命質(zhì)量

超聲的引導(dǎo)下行射頻消融術(shù)(Radiofrequency ablation，RFA)在治療轉(zhuǎn)移灶較少的中晚期肺癌、肝癌中已經(jīng)取得了很好的臨床療效[1-3]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹腔穿刺RFA有創(chuàng)面小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，臨床上常用于治療病灶體積較小、轉(zhuǎn)移灶較少、復(fù)發(fā)性及失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的肝癌患者的治療[4]。過(guò)繼免疫治療對(duì)中晚期惡性腫瘤患者是一種安全、可行的治療方法，采用體外培養(yǎng)的樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-induced killers，CIK)作為腫瘤免疫治療的方案已經(jīng)受到了廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，且在中晚期惡性腫瘤患者的治療中已取得了較好的臨床療效且不良反應(yīng)較少[5]，但有關(guān)超聲引導(dǎo)下行射頻消融術(shù)聯(lián)合DC-CIK治療中晚期肝細(xì)胞癌患者的生命質(zhì)量的研究還未有報(bào)道。我們選擇了2011年1月至2014年1月在我院住院部采用DC-CIK過(guò)繼免疫治療方案的中晚期肝細(xì)胞患者，在治療前后采用腫瘤生命質(zhì)量核心問(wèn)卷(QLQ-C30)量表對(duì)其整體功能與特異癥狀模塊進(jìn)行了評(píng)估，并記錄不良反應(yīng)及其近遠(yuǎn)期臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)普通外科2011年1月至2014年1月(隨訪時(shí)間為1年)經(jīng)肝臟穿刺病理組織學(xué)證實(shí)為中晚期(ⅢB～Ⅳ期)肝細(xì)胞癌，且經(jīng)過(guò)CT平掃顯示病灶直徑≤6 cm，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較少的患者156例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理結(jié)合診斷(典型的影像學(xué)表現(xiàn)以及甲胎蛋白≥500 ng/ml)為肝細(xì)胞癌患者；②患者本人及家屬同意后參與且經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；③肝功能Child-pluge分級(jí)：A級(jí)；④至少可有一個(gè)可以測(cè)量的腫瘤且直徑≥1 cm；⑤主要器官無(wú)嚴(yán)重功能衰竭；⑥中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L、血紅蛋白≥90 g/L(14 d內(nèi)無(wú)輸血史)、血小板≥80×109/L。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①Karnofsky評(píng)分在70分以下；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、甲亢等代謝系統(tǒng)級(jí)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；③混合細(xì)胞性肝癌；④合并其他惡性腫瘤；⑤腹部CT檢查結(jié)果提示腹腔內(nèi)有大量積液；⑥治療前1個(gè)月內(nèi)有外傷史及大手術(shù)史；⑦出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性轉(zhuǎn)移；⑧影像學(xué)(CT/MRI)檢查結(jié)果顯示有重要血管及其周?chē)窠?jīng)的侵蝕且因血管侵蝕而出現(xiàn)咳血；⑨病灶直徑＞6 cm。按照患者入選先后順序隨機(jī)分為觀察組82例與對(duì)照組74例。兩組患者治療前在性別、年齡、病理分期與分型等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者化療前的臨床資料比較[例(%)]

1.2 方法

1.2.1 DC-CIK細(xì)胞的制備及回輸方案[6]①細(xì)胞制備：經(jīng)血液成分分離機(jī)采集的單個(gè)核細(xì)胞[數(shù)量為(1～2)×109]加入30ml的LGT-T551細(xì)胞培養(yǎng)液中，在CO2培養(yǎng)箱內(nèi)孵育2 h，移出懸浮細(xì)胞(用于誘導(dǎo)T細(xì)胞)，向培養(yǎng)瓶中加入20ml的1 000 U/ml的注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)和25ml的1 000 U/ml白細(xì)胞介素-4(IL-4)誘導(dǎo)DC細(xì)胞，每3 d換一次細(xì)胞培養(yǎng)液并補(bǔ)充GM-CSF與IL-4，第6天加入細(xì)胞因子的同時(shí)加入15ml的1 000 U/ml重組人干擾素-γ(IFN-γ)誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，取2×108數(shù)量的DC細(xì)胞置于100ml的0.9%氯化鈉中并加入0.5%滅活自體血漿50ml，用于患者第1次細(xì)胞回輸，其余DC細(xì)胞留作與T細(xì)胞混合培養(yǎng)誘導(dǎo)CIK細(xì)胞。懸浮細(xì)胞置于GT-T601培養(yǎng)袋中，加入含有15ml的濃度為1 000 U/ml IFN-γ的GT-T551培養(yǎng)基培養(yǎng)，24 h后加入1ml的50 ng/ml CD3單克隆抗體和10ml的1 000 U/ml白細(xì)胞介素-2(IL-2)注射液，每3 d換液一次，補(bǔ)充IL-2，第7天收獲成熟的T細(xì)胞，取(2～3)×109放入250ml的0.9%氯化鈉并加入0.5%滅活自體血漿50ml中，用于患者第2次細(xì)胞回輸，其余T細(xì)胞與預(yù)留的DC細(xì)胞共同培養(yǎng)誘導(dǎo)CIK細(xì)胞，7 d后收獲細(xì)胞并經(jīng)靜脈兩次回輸患者，每次回輸細(xì)胞數(shù)量為(4～5)×109，臺(tái)盼蘭染色檢測(cè)細(xì)胞活性≥90%，用流式細(xì)胞儀對(duì)采集的細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞免疫表型分析，同時(shí)分別做細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、衣原體、內(nèi)毒素檢測(cè)；②細(xì)胞回輸：第1、2次回輸時(shí)間分別為射頻消融結(jié)束后當(dāng)天上午、下午；第3、4次回輸時(shí)間分別為射頻消融結(jié)束后2周的上午、下午；21 d為一個(gè)周期；第1周期治療前及6個(gè)周期治療結(jié)束后相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)對(duì)比。

1.2.2 射頻消融方案 兩組患者入院后立即開(kāi)始進(jìn)行射頻消融，射頻消融治療術(shù)前平臥并口服嗎啡15mg止疼，先行彩超檢查，根據(jù)彩超顯示的圖像選取最佳穿刺點(diǎn)及穿刺角度(必要時(shí)配以CT)，常規(guī)消毒后鋪有孔巾，用利多卡因在穿刺點(diǎn)處局部浸潤(rùn)麻醉，將RFA多導(dǎo)電極穿刺到腫瘤部位，根據(jù)腫瘤的體積打開(kāi)電極，每次消融采用90℃～100℃，持續(xù)時(shí)間根據(jù)腫瘤大小而定，一般持續(xù)10～15min，根據(jù)腫瘤體積及數(shù)量決定射頻消融的次數(shù)(直徑≤15 mm，消融1次即可；直徑＞15 mm的患者，可以反復(fù)多次進(jìn)針消融，但是總次數(shù)應(yīng)≤5次)，退針時(shí)需要電凝止血[3]。

1.2.3 QLQ-C30內(nèi)容及評(píng)估方法 QLQ-C30自評(píng)表將對(duì)患者進(jìn)行生命質(zhì)量評(píng)估，量表由整體功能模塊及特異癥狀模塊兩部分組成，整體功能模塊包括軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能等5個(gè)項(xiàng)目組成，選取患者近兩周的表現(xiàn)進(jìn)行研究及記錄發(fā)生頻度，各個(gè)項(xiàng)目的原始數(shù)據(jù)經(jīng)線性公式轉(zhuǎn)換為0～100分，整理功能模塊得分越高，表示生命質(zhì)量越好；特異性模塊包括3個(gè)癥狀量表，本研究選取了與本研究最相關(guān)8個(gè)條目：疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉，特異性模塊得分越高，代表該條目的癥狀越嚴(yán)重。兩組患者的評(píng)估時(shí)間制定在治療開(kāi)始前及治療結(jié)束后1周[7]。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療6個(gè)周期結(jié)束后評(píng)估近期臨床療效，根據(jù)6周期治療后實(shí)體腫瘤的大小及患者的癥狀體征可將近期臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進(jìn)展(PD)，CR+PR是客觀有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，連續(xù)化療2周期后，行影像學(xué)(CT或MRI)對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量，以評(píng)價(jià)療效。遠(yuǎn)期臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為定期隨訪1年，治療結(jié)束后繼續(xù)做好電話(huà)隨訪，每個(gè)月兩次，記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料組內(nèi)比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料不同組間比較采用獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采取Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肝細(xì)胞癌患者整體功能模塊及生命質(zhì)量評(píng)分比較 兩組患者治療前的軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能與整體生命質(zhì)量評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后以上各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)兩組患者均較治療前升高，且觀察組升高比對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后QLQ-C30問(wèn)卷整體功能及整體生命質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后QLQ-C30問(wèn)卷整體功能及整體生命質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分)

注：治療后與觀察組比較，aP＜0.05。

組別觀察組(n=82)治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=74)治療前治療后t值P值軀體功能 角色功能 情感功能 認(rèn)知功能 社會(huì)功能 整體生命質(zhì)量41.34±5.48 54.7±6.76 2.321 0.001 42.76±6.65 50.32±4.32 1.124 0.005 59.65±4.66 68.79±7.43 0.461 0.012 61.56±7.52 73.46±6.48 3.326 0.006 45.21±5.65 58.31±4.54 1.658 0.021 51.45±6.65 61.54±5.56 3.231 0.008 60.34±7.65 61.54±5.56a0.870 0.006 41.32±3.43 46.52±3.54a0.873 0.000 42.43±7.13 47.32±3.24a1.213 0.004 57.58±6.43 62.62±6.54a2.231 0.009 61.31±5.43 68.42±7.43a0.325 0.003 47.65±2.54 54.65±5.32a2.326 0.009

2.2 兩組肝細(xì)胞癌患者治療后特異癥狀比較 兩組患者治療前疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療后疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分均較治療前降低(P＜0.05)；治療后觀察組疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；對(duì)照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(50例，67.57%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，21.62%)、皮疹(7例，9.46%)；觀察組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(45例，54.88%)、高熱伴寒戰(zhàn)(15例，18.29%)、皮疹(6例，7.32%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.020，P=0.990＞0.05)。觀察組射頻消融術(shù)后主要不良反應(yīng)為腹痛(35例，42.68%)、惡心伴嘔吐(40例，48.78%)、肝周血腫(2例，2.44%)。觀察組術(shù)后發(fā)生穿刺口出血約30ml(2例，2.44%)，給予白眉蛇毒凝血酶肌肉注射后無(wú)咯血，無(wú)一例電灼傷，發(fā)生肝周血腫(2例，2.44%，未行特殊處理，兩周后血腫吸收)。

2.4 兩組肝細(xì)胞癌患者治療后近期及遠(yuǎn)期臨床療效比較 治療后觀察組近期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后觀察組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。觀察組的生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.066，P=0.044＜0.05)，觀察組的中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，結(jié)果見(jiàn)圖1。

表3 兩組患者治療前后QLQ-C30問(wèn)卷特異性癥狀評(píng)分(分，±s)

表3 兩組患者治療前后QLQ-C30問(wèn)卷特異性癥狀評(píng)分(分，±s)

注：a治療后與觀察組比較，P＜0.05。

疲勞 惡心嘔吐 疼痛 氣促 睡眠障礙 食欲差 便秘 腹瀉組別觀察組(n=82)治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=74)治療前治療后t值P值44.65±4.43 35.44±3.43 3.451 0.000 24.66±2.56 14.65±2.51 2.436 0.002 29.65±1.97 16.76±1.23 1.121 0.000 46.73±5.36 33.54±4.54 1.435 0.006 45.54±4.65 28.34±4.54 0.653 0.012 44.54±5.65 31.33±4.43 3.452 0.000 15.56±1.21 10.44±1.34 0.763 0.003 2.56±0.25 1.76±0.21 1.231 0.023 2.35±0.26 2.11±0.22a1.325 0.002 44.76±5.76 42.61±6.85a1.562 0.003 23.65±3.23 17.32±3.24a2.325 0.005 29.46±3.56 19.41±1.34a0.879 0.002 47.67±4.87 41.65±5.43a1.231 0.001 45.46±4.76 35.23±4.65a2.321 0.000 44.68±5.65 36.74±4.65a1.324 0.001 15.54±2.43 13.54±0.88a0.879 0.015

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

圖1 生存函數(shù)

3 討 論

肝細(xì)胞癌是全球常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于胃癌居第二位，2007年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)公布的研究數(shù)據(jù)顯示：全球新發(fā)肝癌711 000例，死亡率居所有惡性腫瘤的第3位，新發(fā)病例中發(fā)展中國(guó)家占到約80%以上，我國(guó)占所有新發(fā)病例總數(shù)超過(guò)了55%[9]。原發(fā)性肝癌的辦法主要還是局限于手術(shù)、放療和化療三大方法，但是這三種方法均不能很好的控制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而晚期肝癌一旦確診后中位性生存期只有2～4個(gè)月，且這三大傳統(tǒng)方法存在副反應(yīng)大、患者接受性差等缺點(diǎn)[11]。近年來(lái)針對(duì)中晚期肝癌的治療往往采用多種方法聯(lián)合治療，充分發(fā)揮各自治療的優(yōu)勢(shì)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示采取聯(lián)合治療后的觀察組中位生存周期超過(guò)4個(gè)月，明顯長(zhǎng)于僅僅采取DC-CIK治療的對(duì)照組。

RAF治療法是利用頻率在400～460 kHz范圍內(nèi)的電磁波作用于腫瘤組織內(nèi)部而殺死腫瘤細(xì)胞，在肝癌的治療中取得了較好的臨床療效[11]。2000年由美國(guó)學(xué)者Dupuy等[12]在國(guó)際上首次報(bào)道：經(jīng)彩超或CT引導(dǎo)下的射頻電極針穿刺進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，電極針發(fā)出的射頻電磁波可引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)的分子發(fā)生震蕩，震動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生大量熱，使腫瘤組織內(nèi)部溫度高達(dá)90℃～110℃，高溫導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變性與DNA的斷裂，此外高熱還能導(dǎo)致腫瘤周?chē)渭?xì)胞血管發(fā)生閉合，可以有效的防止出血與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而周?chē)８闻K組織血液含量豐富體，熱量很容易隨著血液而散發(fā)，使能量易于集聚，使瘤體內(nèi)部壞死徹底，而避免周?chē)＝M織的損傷[13-14]。過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療主要是通過(guò)注射患者自體的經(jīng)過(guò)體外活化、擴(kuò)增的免疫活性細(xì)胞，激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫性進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，目前使用最多的是DC細(xì)胞與CIK細(xì)胞。DC是目前已知的抗原提呈能力最強(qiáng)的細(xì)胞，成熟的DC細(xì)胞可以有效誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞增殖和活化，激活自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)和自然殺傷T細(xì)胞(Natural killer T cell，NKT)，而CIK細(xì)胞能在多種細(xì)胞因子的刺激下具備了T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗原活性和NK細(xì)胞的廣譜殺腫瘤細(xì)胞的雙重特點(diǎn)，是腫瘤過(guò)繼治療的首選免疫細(xì)胞[15-16]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：治療后觀察組近期臨床療效有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后觀察組遠(yuǎn)期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組的生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明DC-CIK免疫細(xì)胞治療聯(lián)合RAF能很好地改善患者的提高遠(yuǎn)期臨床療效，提高患者的生存期，但不能提高近期臨床療效。此外兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，同時(shí)射頻消融治療后出現(xiàn)的副損傷主要有穿刺口出血，給予白眉蛇毒凝血酶肌肉注射后無(wú)咯血，無(wú)一例電灼傷，發(fā)生肝周血腫2例，未行特殊處理，兩周后血腫吸收，但未發(fā)生肝破裂、大出血等嚴(yán)重副損傷，說(shuō)明DC-CIK聯(lián)合射頻消融治療是安全可靠的。

腫瘤生命質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)評(píng)價(jià)該方法對(duì)患者生命質(zhì)量的影響。該評(píng)價(jià)方法是歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)推薦使用于癌癥患者化療期間生命質(zhì)量評(píng)定的專(zhuān)業(yè)用表，國(guó)內(nèi)已用于研究肺癌靶向治療中使用QLQ-C30[17]。但是關(guān)于對(duì)肝癌的研究相對(duì)較少。本臨床研究結(jié)果顯示：兩組患者治療前軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能與整體生命質(zhì)量評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組患者治療后軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能與整體生命質(zhì)量評(píng)分均較治療前升高(P＜0.05)；治療后觀察組軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能與整體生命質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組患者治療前疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療后疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分均較治療前降低(P＜0.05)；治療后觀察組疲勞、惡心嘔吐、疼痛、氣促、睡眠障礙、食欲差、便秘、腹瀉評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明RAF聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞療法治療中晚期肝癌能很好的改善患者的生命質(zhì)量。

總結(jié)RFA穿刺治療轉(zhuǎn)移灶較少晚期肝細(xì)胞癌的臨床經(jīng)驗(yàn)如下：①需要嚴(yán)格把握好治療的適用人群，本臨床研究入選的病例均為彩超檢查瘤體血供豐富，CT平掃結(jié)果顯示腫瘤轉(zhuǎn)移灶較少，且單個(gè)瘤體直徑≤6 cm，因?yàn)椴≡钐笠自斐上诓粡氐?，目前臨床經(jīng)驗(yàn)顯示對(duì)于直徑＜3 cm、病灶數(shù)目＜3個(gè)的肝癌患者射頻消融治療效果已經(jīng)得到了充分肯定，直徑較大的病灶需要反復(fù)穿刺，而反復(fù)穿刺又易導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[18]；②肝臟血供豐富，含有大血管，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此必要時(shí)需要配合CT甚至MRI檢查定位；③肝功能Child-pluge分級(jí)為B級(jí)或C級(jí)的患者不建議行射頻消融術(shù)治療，黃伍奎等[11]證實(shí)，射頻消融術(shù)后5 d肝酶水平升高，說(shuō)明射頻消融術(shù)對(duì)肝功能有破壞性，因此需要有一定的儲(chǔ)備力；④RFA治療過(guò)程前后可以皮下注射IL-2，RFA聯(lián)合IL-2在小鼠動(dòng)物模型中顯示能很好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[18]；⑤肝癌患者往往是午后低熱，細(xì)胞回輸時(shí)間應(yīng)選擇在上午。

綜上所述，對(duì)于中晚期肝細(xì)胞癌患者給予DC-CIK免疫細(xì)胞治療聯(lián)合RFA能很好地提高遠(yuǎn)期臨床療效、提高中位生存期，且能很好地改善生命質(zhì)量，該方法安全可靠，不良反應(yīng)發(fā)生率低及其副損傷較小，因此值得在臨床中廣泛推廣。

[1]劉寶東,支修益,劉 磊,等.CT引導(dǎo)下射頻消融治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀察[J].中國(guó)肺癌雜志,2009,12(4)：775-779.

[2]李 凱,劉 波,曾慶勁,等.實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)在肝細(xì)胞肝癌患者射頻消融治療中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志,2012,1(1)：19-23.

[3]張 軍,劉會(huì)春,周 磊,等.原發(fā)性肝癌的射頻治療效果分析[J].肝膽外科雜志,2011,19(1)：30-33.

[4]Bruix J,Sherman M.Asherman association for the study of liver diseases.Management of hepatocellular carcinoma：an update[J].Hepatology,2011,53(3)：1020-1022.

[5]鮑 健,孫媛媛,葛 磊,等.化療聯(lián)合CIK輸注對(duì)晚期NSCLC患者 T細(xì)胞亞群及生存的影響[J].安徽醫(yī)藥,2014,19(12)：2356-2359.

[6]汪治宇,劉榮鳳,王聰敏.CIK細(xì)胞治療中晚期食管癌的療效觀察及護(hù)理[J].藥品評(píng)價(jià),2012,9(18)：38-40.

[7]張 波,韓錚波,姜丹丹,等.晚期肺癌患者靶向藥物治療對(duì)其生命質(zhì)量的影響[J].臨床誤診誤治雜志,2013,26(12)：84-86.

[8]楊曉利,王 峰,何 煒,等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,34(4)：554-556.

[9]Garcia M,Jemal A,Ward EM,et al.Global cancer facts figures[M]. Atlanta(GA)：American Cancer Society,2007：254-259.

[10]Hsu C,Shen YC,Cheng CC,et al.Geographic difference in survival outcome for advanced hepatocellular carcinoma：implications on future clinical trial design[J].Contemp Clin Trials,2010,31(1)：55-61.

[11]黃伍奎,由麗娜,帕哈爾丁·白克熱,等.肝癌多點(diǎn)射頻消融術(shù)后肝功能和并發(fā)癥的研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(9)：3121-3124.

[12]Dupuy DE,Zaqoria RJ,Akerley W,et al.Percutaneous radiofrequency ablation of malignancies in the lung [J].AJR Am roentqenol,2000,174(1)：57-59.

[13]Mizukoshi E,Nakamoto Y,Arai K,et al.Enhancement of tumor-specific T-cell responses by transcatheter arterial embolization with dendritic cell infusion for hepatocellular carcinoma[J].Int J Cancer,2010,126(9)：2164-2174.

[14]曾江正,郝新寶,張建輝,等.冷循環(huán)射頻消融治療中晚期肝癌的近期療效評(píng)價(jià)[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,16(12)：1618-1620.

[15]Linn YC,Lau SK,Liu BH,et al.Characterization of recognition and functional heterogeneity exhibited by ytokine-induced killer cell subsets against acute myeloid leukaemia target cell[J].Immunology,2009,126(3)：423-435.

[16]Sabado RL,Bhardwaj N.Directing dendritic cell immunotherapy towards successful cancer treatment[J].Immunotherapy,2010,2(1)：37-56.

[17]Kobayashi M,Ikeda K,Kawamura Y,et al.Randomized controlled trial for the efficacy of hepatic arteria occlusion during radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma-direct ablative effects and a long-term outcome[J].Liver Int,2007,27(3)：353-359.

[18]Kroeze SG,Daenen LG,Nijkamp MW,et al.Radio frequency ablation and immunotherapy[J].Front Biosci,2008,13(2)：369-381.

Clinical efficacy of radiofrequency ablation combined with DC-CIK and its effect on quality of life in patients with advanced hepatocellular caicinoma.

LIU Hong-mei1,SHI Li-li2,LI Jin-rui1,ZHONG Xin-ping1.1.Department of General Surgery,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,Liaoning,CHINA; 2.Department of Thoracic Surgery,Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Shenyang 110034,Liaoning,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of radiofrequency ablation combined with dendritic cells and cytokine-induced killers(DC-CIK)and its effect on quality of life in patients with advanced hepatocellular caicinoma.MethodsA total of 156 patients diagnosed with advanced hepatocellular caicinoma in our hospital from Jan.2011 to Jan.2014 were randomly divided into observation group(82 cases)and control group(74 cases).The two groups were both treated with DC-CIK,and the observation group was additionally treated with ultrasound-guided percutaneous radiofrequency ablation for 6 weeks.The quality of life was assessed and compared before and after treatment by Core quality of life questionnaire(QLQ-C30).Adverse reactions were recorded,and the short-term and long-term clinical efficacy was assessed.ResultsAfter treatment,the overall function,indexes of specific symptom module,overall QLQ-C30 scores were significantly better than those before treatment in the two groups(P＜0.05),and all the above scores after treatment in the observation group were significantly better than those in the control group (P＜0.05).The two groups all showed fever,chills combined with fever,rash,with no statistically significant differences(P＞0.05),and the observation group showed abdominal pain,nausea and vomiting,peripheral hepatic hematoma after operation.After treatment,the two groups showed no statistically significant differences in short-term clinical efficacy(P＞0.05),but the observation group was found to had significantly better long-term clinical efficacy and longer median survival time(P＜0.05).ConclusionRadiofrequency ablation combined with DC-CIK can raise the long-term clinical efficiency and improve the quality of life of patients with advanced hepatocellular caicinoma.

Advanced hepatocellular caicinoma;Radiofrequency ablation;Dendritic cells and cytokine-induced killers(DC-CIK);Clinical efficacy;Quality of life

R735.7

A

1003—6350（2015）21—3136—05

2015-05-08)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1141

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2011225019）

鐘鑫平。E-mail：www.liuhongmei2015@sina.com