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直腸癌新輔助治療療效研究進展

林培煜

(廣西中醫(yī)藥大學研究生學院廣西南寧530000)

直腸癌的治療方法在過去三十多年經歷了許多變化，治療方式越來越個體化，放療、化療成為有效的輔助治療方式，成為直腸癌治療中備受關注的焦點，但同時也存在許多有爭議的問題[1~3]。輔助化療的選擇促進了分類方式的發(fā)展，幫助患者更好地選擇治療方案。從2004年開始，NCCN指南就將術前同步放化療確定為局部進展期直腸癌的標準治療方案，但術前的新輔助治療能否同時提高生存期、生活質量仍需要驗證[4、5]。

外科治療上，全直腸系膜切除(TME)不加輔助治療已經取得了很好的局部控制的療效。但還存在其他重要的外科問題，包括侵襲性直腸癌進行局部切除術、保肛手術的療效的提高需不需要新輔助治療。

可見，新輔助治療方式的確定，無論對療效的提高還是對整個治療模式的改變都可能產生重要影響。相對于未加新輔助治療的綜合治療方案，新輔助治療的優(yōu)勢已經得到眾多試驗的支持[6、11]。本文對直腸癌新輔助治療研究進展作一綜述。

1新輔助治療

直腸癌的治療在過去30多年里變得越來越復雜，但總體目標一直沒有改變，那就是在保證最大根治性切除機會的情況下，保證患者的生活質量。具體而言，直腸癌的治療有四個主要目的：(1)局部控制；(2)長期生存；(3)保留肛門、膀胱、性功能；(4)保持或提高生活質量。這幾個目的在研究中被進一步具體化為各項結局指標，包括局部復發(fā)率、根治性切除、病理反應、5年生存率、無病生存率、保肛率、毒性反應、術后并發(fā)癥、不良反應等。目前，提倡通過多學科綜合治療來達到這些目的。雖然目前新輔助同步放化療已經被確定為局部進展期直腸癌標準治療方案，但并不意味著全面實現(xiàn)了上述目標。

新輔助治療指的是在明確的局部治療前的細胞減量治療，包括化療或化療加放療，相當于局部治療前的全身治療。采用新輔助治療主要出于以下生物學基礎的考慮：盡量預防抗治療腫瘤克隆、局部與全身聯(lián)合治療、療效的相互增進、療效的協(xié)同作用、療效的相互補充。這些可以通過病理驗證的生物學基礎的改變，為隨后的治療提供了分期、耐藥、預后等相關的指導性指標。

當然新輔助治療也有其不利因素，如增加治療費用和治療毒副作用；經驗表明術后死亡率、并發(fā)癥的發(fā)生率也相對較高；對新輔助治療無效以及治療后手術時間的改變可能會相對延誤局部治療的時間和增加治療的難度[12、13]。

常用的直腸癌新輔助治療方案是術前同步放化療，這個方案在現(xiàn)有的試驗中被認為優(yōu)于其他新輔助治療方案，隨著治療經驗的積累，這個方案得到越來越多的認可和廣泛使用[14~16]。其中，化療的常用藥物是氟尿嘧啶或卡培他濱，根據體表面積給藥，在這個基礎上加鉑類，或靶向藥物。放療有長程放療和短程放療兩種方案，長程放療使用的是常規(guī)分割，即1.8~2.0 Gy/f，每天照射1次，每周照射5 d，照身總時間為6~7周，短程放療采用的方案是5×5 Gy，每天照射1次，連續(xù)照射5 d。

2療效研究進展

2.1總生存率目前接受新輔助放化療的主要是局部晚期(T3-4NxM0)直腸癌患者，新輔助放化療能否使患者得到生存獲益目前仍然是個有爭議的問題。沒有任何證據表明它優(yōu)于其他直腸癌術前治療方案。Cochrane系統(tǒng)評價數據庫結直腸癌組中現(xiàn)有的兩篇系統(tǒng)評價[17、18]結果都沒有表明新輔助放化療在總生存率上有明顯效應，其中，De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示，相對于術前單純放療，新輔助放化療效應上差異無統(tǒng)計學意義(P=0.58)，McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評價中得出同樣的結論(P=0.88)。但兩個系統(tǒng)評價中納入的研究都有限，未能進行漏斗圖分析排除發(fā)表偏倚，需要有更多長時間隨訪的試驗來驗證證據質量。

Boulis[19]等人1984年發(fā)表的隨機對照試驗，對比了術前同步放化療與放療，結果提示5年生存率無明顯差異(OR=0.98,95%CI[0.82,1.18],P=0.86)；Bujko[20]、Gerard[21]、Bosset[22]分別于2006年發(fā)表的隨機對照試驗，以及Braedengen[23]于2008年發(fā)表的隨機對照試驗都得出了相同的結論。

2.2無病生存率無病生存率是腫瘤臨床研究中受到關注的另一項結局指標。De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示，相對于單純術前放療，新輔助放化療效應上差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.11,95%CI [0.92~1.34],P=0.27)。

Gerard[24]的隨機對照試驗得出了兩者之間的差異無統(tǒng)計學意義的結論(55.5% v 59.4%,HR=0.96; 95% CI[0.77~1.20])。得出相同結論的臨床試驗還有Bosset[25]、Braedengen[23]、Ngan[26]分別于2006年、2008年、2012年報告的前瞻性臨床隨機對照試驗。

2.3局部復發(fā)率De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.53，CI[0.39~0.72],P<0.001)，可以認為新輔助同步放化療降低了局部復發(fā)率。另一由McCarthy,K.[17]等作者2012年報告的系統(tǒng)評價中得出同樣的結論 (OR=0.56,95% CI [0.42~0.75],P<0.0001)。

Ngan[26]等人2012報告的前瞻性臨床隨機試驗得到了相同的統(tǒng)計學結論(OR=1.8%;95% CI[3.6%~7.3%];P=0.51)。Bujko[20]、Boulis[27]、Gerard[24]、Bosset[25]、Braedengen[23]分別于2006、1984、2006、2006、2008年報告前瞻性臨床隨機對照試驗也報告了相同的統(tǒng)計學結論。

2.4病理完全緩解率評價新輔助放化療后腫瘤細胞消退的標準主要有兩種，一種為 WHO 評價標準，另一種為Mandard或者Dworak的腫瘤消退分級系統(tǒng)。

De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示差異有統(tǒng)計學意義 (OR=3.52,95%CI [2.12~5.84],P<0.00001)。

Latkauskas[28]等研究者進行前瞻性隨機對照研究，術前放療方案與新輔助同步放化療方案的完全反應率分別為2.7%和13.1%，差異有統(tǒng)計學意義。Bujko K[20]等研究者進行前瞻性隨機對照研究，其中148位患者實施術前單獨放療方案，138位患者接受新輔助放化療方案，術前放療方案與新輔助同步放化療方案的完全反應率分別為1%和17%，差異有統(tǒng)計學意義。Gerard[24]得出了同樣的統(tǒng)計學結論 (11.4%∶3.6%;P<0001)。得出相同結論的研究還有Boulis[27]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Ngan[30]分別于1984、2006、2008、2012所報告的研究。

2.5降期率Latkauskas[31]等研究者進行前瞻性隨機對照研究，37位患者接受術前單獨放療方案，46位患者接受術前同步放化療方案，術前單獨放療方案與同步放化療方案治療組達到T降期例數分別為8例和18例，T降期率分別為21.6%和39.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.07)。Ngan[30]等研究者對315位患者進行前瞻性隨機對照研究，也得出新輔助同步放化療方案T降期率高于術前單獨放療方案，差異有統(tǒng)計學意義(45%∶28%;P=0.002)。

這種差異可能跟兩者之間手術間隔時間長短有關，其生物學基礎是短程放療與手術間隔時間短，腫瘤還沒有發(fā)生明顯壞死、纖維化、萎縮，但目前尚無臨床試驗進行相關研究[32]。

2.6保肛率新輔助放化療可以縮小瘤體，腫瘤下緣與肛緣的距離伸展，為保肛手術的實施提供空間。

De Caluwe L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示兩組之間差異無統(tǒng)計學差異 (OR=1.09,95%CI [0.92~1.30],P=0.32)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評價中得出同樣的差別無統(tǒng)計學意義的結論 (OR=1.01,95% CI[0.86~1.20],P=0.87)。

Bujko[33]于2006報告新輔助放療、新輔助同步放化療中的保肛率分別為61.2%、58.0%，兩組之間的差別無統(tǒng)計學意義 (P=0.570)。Gerard[24]、Bosset[22]、Braedengen[29]、Latkauskas[31]分別于2006、2006、2008、2011報告了類似的統(tǒng)計結論。

Sauer[34]等的研究得出新輔助治療可以提高保肛率。

2.7術后30天死亡率De Caluwe L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示組間差異無統(tǒng)計學意義 (OR=1.48,95% CI[0.67~1.00],P=0.05)。McCarthy,K.[17]等作者2012年的系統(tǒng)評價中得出同樣的統(tǒng)計學結論(OR=1.73,95% CI[0.88~3.38],P=0.56)。Bujko[33]、Boulis[27]、Bosset[25]、Braedengen[23]分別于2006、1984、2006、2008年前瞻性臨床隨機對照試驗中報告了類似的結果。

2.8毒性反應De Caluwé L[18]等作者2013年的系統(tǒng)評價中得出的結果顯示兩組之間的差異的顯著性意義(OR=4.1,95%CI [1.68~10],P=0.002)。Bujko[20]等人2006年報告的臨床隨機對照試驗中，認為新輔助同步放化療毒性反應高于術前單獨放療(RR=1.05，95% CI [0.72~1.53])。

3結語

直腸癌的輔助治療，需考慮局部控制和腫瘤的擴散和全身播散的預防。但這兩者也不是截然分開，只有在意識到這兩者可能同時發(fā)生時，不同治療方法的對結局指標起的作用才能被注意到。直腸癌多學科綜合治療的目的就是在提高這兩個結局指標效應的同時最大限度保證患者的機體功能。從現(xiàn)有臨床研究結果看，新輔助同步放化療本身的目的已經達到，包括降期率、病理完全緩解率、根治性切除等，但總生存率、無病生存率等本應與病理緩解率成正相關的指標卻未得到相應改善，也就是說，從術前到術后整個治療過程想達到的整體目標仍未實現(xiàn)。

今后的臨床研究可能會集中在以下幾個方面：(1)設計隨訪時間更長的臨床試驗，繼續(xù)觀察生存率、無病生存率等遠期療效指標。(2)整體方案的調整，比如病理緩解后是否行手術治療、手術時機、手術方案的選擇[35,36]。(3)進行分期更細[13]、新輔助治療方案多樣化的研究，比如增加靶向藥物[37]、血管栓塞療法[38]等，為患者提供更為個體化的治療方案[39,40]。

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[收稿日期：2015-06-14]