陳巍 時凱旋 劉曉莉

1 北京師范大學體育與運動學院（北京100875）

2 河北科技師范學院體育系

帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）是全球第二大神經退行性病變， 其病理學基礎是中腦黑質致密部多巴胺（dopamine, DA）能神經元變性脫失及紋狀體DA含量顯著減少[1]。 源自黑質致密部的DA能神經元終末與紋狀體中等多棘神經元（medium spiny neurons, MSNs）樹突棘頸部形成突觸，而源自皮層的谷氨酸（glutamate,Glu）能終末與MSNs樹突棘頭部構成突觸，這種特殊的毗鄰特征為DA對紋狀體Glu能傳入的調節(jié)以及MSNs對紋狀體神經元信息整合和運動功能調節(jié)提供了重要的解剖學基礎[2]。 有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者與PD動物模型紋狀體MSNs樹突棘密度均出現(xiàn)下降，而且這種形態(tài)變化與行為功能障礙的出現(xiàn)具有一致性[3,4]；Wonju等的研究甚至還發(fā)現(xiàn)， 在DA能神經元大量壞死的情況下，MSNs樹突形態(tài)的重塑仍有助于改善PD模型動物的行為功能[5]。目前已經明確，DA缺失是紋狀體MSNs樹突棘脫落的“起始事件”，由此引發(fā)的皮層Glu釋放增多激活突觸后膜Glu受體是影響突觸后神經元胞內信號轉導的直接因素[2]。 紋狀體內α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸 （a-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-isoxa-zoleppropionate，AMPA）受體主要由GluR1和GluR2兩種亞基構成， 其組分比例不僅決定受體功能特性而且直接影響突觸后膜對Ca2+的通透性[6]。有證據(jù)表明，運動具有重塑嚙齒類動物紋狀體MSNs樹突結構的作用[7]。 運動訓練對改善PD患者與模型動物行為功能障礙也有顯著效果[8,9]。 由此推測，運動干預可能通過調節(jié)紋狀體MSNs形態(tài)結構的可塑性改善PD相關行為功能障礙， 但迄今為止仍未見到直接的實驗證據(jù)。為此，本研究通過觀察運動干預后PD模型大鼠紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)變化與行為功能改善的關系， 揭示運動干預治療PD的神經解剖學機制。

1 實驗材料與研究方法

1.1 實驗對象及分組

選用清潔級SD雄性大鼠（體重220～240 g）為實驗對象， 實驗動物由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，生產許可證號：SCXK（京）2009-0007。 所有大鼠實行分籠飼養(yǎng)，自由飲食，自然光照，動物房室內溫度控制在20～25℃，相對濕度為45%～50%。 大鼠進入實驗室后適應性飼養(yǎng)7天，隨機分為4組：假手術組（Control組，n = 14）、假手術運動組（Control+Ex組，n = 14）、PD模型組（PD組，n = 14）、PD模型運動組（PD+Ex組，n =14）。

1.2 主要實驗儀器

數(shù)顯動物腦立體定位儀（深圳，瑞沃德）、微量進樣器（瑞士Hamilton）、顱骨鉆（美國Foredom）、動物跑臺（杭州，段氏DSPT-202型）、冷凍切片機（德國，Leica）、石蠟包埋機（德國，Leica）、石蠟切片機（德國，Leica）、5417R離心機（德國，艾本德）、顯微鏡（奧林巴斯BX61-DP72）。

1.3 主要試劑

水合氯醛、6-羥基多巴胺 （6-hydroxydopamine, 6-OHDA）和阿撲嗎啡（apmorphine, APO）購自sigma公司；冰凍切片神經元高爾基法快速染色試劑盒 （美國，GENMED）由上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司提供；谷氨酸受體1抗體（Anti-GluR1/AMPA） 與2抗體 （Anti-GluR2/AMPA） 由北京博奧森生物科技有限公司提供，其它常規(guī)試劑為國產的分析純。

1.4 研究方法

1.4.1 PD大鼠模型的建立與評價

實驗前用含0.02% 抗壞血酸的生理鹽水配制成濃度為2 μg/μL的6-OHDA溶液， 進行分裝后立即置于-80 ℃超低溫環(huán)境避光保存。 采用10%水合氯醛溶液（3.5 mL/kg）對PD和PD+Ex組大鼠進行腹腔注射， 大鼠進入深度麻醉后，以平顱位將其固定于腦立體定位儀上，皮膚消毒后實施手術，暴露包括前囟前0.5 cm至后囟后0.4 cm的手術野。 根據(jù)Paxinos等[10]大鼠腦立體定位圖譜定位右側前腦內側束（MFB：AP:-4.3 mm，R:1.5 mm，V:7.6 mm），采用高速顱骨鉆對顱骨鉆孔，用微量進樣器將4 μL的6-OHDA溶液注入到右側MFB（1.0 mm/min的速度緩慢進針，1 μL/min的速度注射），注射完畢后留針5 min，再以1.0 mm/min速度緩慢退針[11]。 Control與Control+Ex組大鼠采用同樣的方法注射同等劑量含0.02% 抗壞血酸的生理鹽水。 對傷口進行消毒縫合后置所有大鼠回籠單只飼養(yǎng)。 造模后7、14、28天，對大鼠頸部皮下注射APO（0.5 mg/kg）誘導旋轉行為，注射藥物3 min后開始記錄每只大鼠的旋轉圈數(shù)。 30 min內大鼠向健側旋轉圈數(shù)與向損毀側旋轉圈數(shù)的差值>100轉作為6-OHDA誘導PD大鼠模型成功的標準[12]。

1.4.2 運動干預方案

Control+Ex與PD+Ex組大鼠在手術后24 h開始進行跑臺運動干預。 依Tajiri等[9]運動方案共進行為期4周的運動干預（11 m/min，30 min/day，5 day/week，周一至周五9:00～11:00訓練，周六、周日休息）。

1.4.3 行為學評價

采用圓桶試驗（Cylinder Test）結合APO誘導的旋轉行為測試評價大鼠的行為功能。 圓桶試驗主要用于評價前肢活動的不對稱性。 測試時將大鼠置于一個兩端開口的透明樹脂玻璃圓筒（內徑20 cm，高30 cm）內，用高清攝像機記錄3 min內大鼠前肢接觸桶壁的次數(shù)：大鼠采用一側前肢接觸桶壁為該前肢觸壁1次；如果該前肢在保持觸壁的同時，對側前肢也觸壁1次，或兩側前肢同時接觸桶壁，則為兩側前肢同時觸壁1次。 大鼠左側前肢接觸桶壁比例的計算公式如下[13]：

同時，在6-OHDA注射后的第14和28天對各組大鼠進行APO誘導的旋轉行為測試， 結合圓桶試驗綜合評價運動干預對PD大鼠行為功能的改善效果。

1.4.4 紋狀體MSNs樹突棘密度的觀察

采用高爾基染色技術觀察大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度的變化。 每組大鼠各取8只，用10 %水合氯醛溶液（3.5 ml/kg）進行腹腔注射麻醉，使用37 ℃的生理鹽水由心臟處灌注3次，每次50 ml以去除血液，然后快速取出腦組織，用無菌預冷的手術刀將腦組織切成0.5 cm厚的組織塊，用高爾基染色試劑盒處理后，再用二甲苯透明并封片，在奧林巴斯顯微鏡下觀察，并采用Image-Pro Plus 6.0軟件進行圖像分析。 從每只大鼠紋狀體切片中選擇背側區(qū) （與運動行為執(zhí)行密切相關區(qū)域）2張切片，每張切片觀察2個形態(tài)較完整的MSNs神經元。 這些神經元呈現(xiàn)胞體中等大?。ㄖ睆郊s為15 μm），可見4～8條主樹突且含有分支， 在遠離胞體約30 μm樹突上分布有密集的樹突棘。 選取主樹突第一次分支30～50 μm長度內計數(shù)樹突棘個數(shù)， 以樹突棘個數(shù)/10 μm表示其密度。

1.4.5 紋狀體AMPA受體亞基表達

最后一次運動干預24 h后， 每組大鼠各取6只，采用10%水合氯醛溶液（3.5 mL/kg）進行腹腔注射麻醉，用37℃生理鹽水和4℃的4%多聚甲醛經左心室-升主動脈插管灌流，快速取出腦組織塊后置于4%多聚甲醛中后固定24 h，用不同濃度的乙醇進行梯度脫水、透明、浸蠟、包埋制成石蠟塊，進行連續(xù)冠狀切片，厚度約5 μm，將腦片附貼于涂有多聚賴氨酸的載玻片上，62℃恒溫烤箱中烘烤60 min，然后進行染色。 主要步驟：常規(guī)二甲苯脫蠟（15 min×3），水化，PBS洗（3min×3），抗原修復15 min，PBS洗（5 min×3）， 滴加3%雙氧水在載玻片上，封閉20 min，PBS洗（5 min×3），正常山羊血清封閉20 min， 加一抗4 ℃孵育過夜，37 ℃復溫20 min，PBS洗（5 min×3），二抗孵育20 min，PBS洗（5min×3），滴加辣根酶標記鏈霉卵白素37℃孵育20 min，PBS洗 （5 min×3），DAB顯色約5 min，蘇木素復染5 min，梯度脫水，透明， 封片。 應用奧林巴斯顯微鏡對紋狀體背側區(qū)域拍照。 采用Image-Pro Plus 6.0軟件對免疫陽性細胞光密度（optical density，OD）進行分析，每個樣本取平均值進行統(tǒng)計。

1.4.6 數(shù)據(jù)處理

應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對所得實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。 各組間均數(shù)的比較采用方差分析 （Two-Way ANOVA）， 選擇LSD檢驗對組間均值差異進行比較， 顯著性水平為P ＜0.05。

2 研究結果

2.1 運動干預后PD大鼠行為能力的變化

APO誘導旋轉試驗結果顯示，與Control組比較，第14天與28天PD和PD+Ex組大鼠旋轉圈數(shù)均顯著增加（均P ＜0.01）；與PD組比較，第14天PD+Ex組大鼠旋轉次數(shù)無顯著變化（P ＞0.05），而第28天呈顯著降低（P ＜0.05）。 Control和Control+Ex組大鼠無明顯旋轉現(xiàn)象發(fā)生，如表1所示。

表1 各組大鼠APO誘導旋轉次數(shù)變化

圓桶試驗結果顯示：與Control組比較，PD與PD+Ex組大鼠左側前肢觸壁的比例降低， 且差異均具有顯著性（P ＜0.01），表明注射6-OHDA后大鼠左側前肢的運動功能出現(xiàn)明顯下降； 但PD+Ex組大鼠觸壁次數(shù)較PD組顯著增加（P ＜0.05），如圖1所示。

圖1 各組大鼠左側前肢使用情況比較

2.2 運動干預后PD大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度的變化

高爾基染色結果顯示，與Control組（14.43 ± 2.03/10 μm）比較，Control+Ex組（15.14 ± 2.14/10 μm）大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度未出現(xiàn)顯著變化 （P ＞0.05），但PD組大鼠出現(xiàn)顯著降低 （P ＜0.01）； 與PD組比較，PD+Ex組大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度顯著增加（7.21 ±1.19/10 μm vs 12.57 ± 1.40/10 μm）（P ＜0.01）， 如圖2所示。

圖2 各組大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度比較

2.3 運動干預后PD大鼠紋狀體AMPA受體亞基表達的變化

免疫組化染色結果顯示，與Control組相比，PD組大鼠紋狀體GluR2亞基表達下調，差異顯著（P < 0.01）；而GluR1亞基表達未見顯著改變（P ＞0.05）。 此外，與PD組相比，PD＋Ex組大鼠紋狀體GluR2亞基表達上調，差異具有統(tǒng)計學意義（P < 0.01），而GluR1亞基表達沒有顯著性改變（P ＞0.05），如圖3所示。

3 討論

圖3 各組大鼠紋狀體GluR1和GluR2表達比較（200×）

基底神經節(jié)功能性紊亂與PD運動行為功能障礙存在密切關系。 紋狀體是基底神經節(jié)中信息傳導的主要核團之一，參與隨意運動的程序編制與執(zhí)行，在運動方向、順序、速度、幅度以及運動可塑性調節(jié)等方面都具有重要作用[2,8]。 在紋狀體神經元構筑中，MSNs約占其神經元總數(shù)的95%，MSNs樹突及其分支上存在大量棘狀突起，即樹突棘，它是神經元之間形成突觸的重要部位[2]。 MSNs同時接受皮層﹣紋狀體通路的Glu能輸入和黑質﹣紋狀體通路的DA能輸入， 分別通過MSN-GPi（直接通路易化運動）和MSN-GPe（間接通路抑制運動）調節(jié)基底神經節(jié)的功能[14，15]，可見，MSNs形態(tài)結構可塑性對運動功能的調控具有重要意義。 PD發(fā)生后， 由于DA缺失其紋狀體MSNs樹突棘發(fā)生萎縮并脫落[3]，PD模型大鼠黑質DA能神經元壞死后也可以造成其紋狀體MSNs樹突棘的密度顯著下調[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PD動物黑質﹣紋狀體DA能傳遞減弱的同時伴隨著皮層﹣紋狀體Glu能活動的增強[16]，而皮質剝離術可抑制去DA神經支配誘導的紋狀體MSNs樹突棘的丟失[17]，這提示皮層﹣紋狀體Glu能傳入也參與了MSNs突觸結構可塑性的調節(jié)過程。

胞內游離Ca2+水平可直接影響MSNs樹突棘穩(wěn)定性的改變[8,16]。 導致胞內游離Ca2+水平變化的因素有很多。在紋狀體，Glu從突觸前膜釋放后，與突觸后膜上的Glu受體（包括AMPA和NMDA兩種受體亞型）作用，觸發(fā)突觸后神經元胞內一系列信號級聯(lián)反應[6]。Glu首先與AMPA受體結合， 通過調節(jié)陽離子流入及對NMDA受體的修飾，使突觸后神經元去極化進而產生脈沖發(fā)放[18]。 紋狀體內的AMPA受體亞基主要為GluR1和GluR2，GluR2的激活可限制Ca2＋內流，影響突觸后膜對Ca2+的通透性[18,8]。而胞內Ca2+信號的頻率、持續(xù)時間和幅度等信息的瞬時變化又會直接影響MSNs樹突棘的穩(wěn)定性[2]。 由此可見，GluR2對MSNs樹突棘及突觸結構的完整性具有重要的調節(jié)作用。 PD狀態(tài)下，由于黑質﹣紋狀體DA通路的抑制作用減弱， 導致皮層﹣紋狀體通路Glu的輸入增強，同時AMPA受體組分發(fā)生改變， 降低了GluR2對Ca2＋內流的限制，使大量Ca2＋流入胞內并導致Ca2＋超載，引發(fā)突觸后膜的持續(xù)性興奮[8,18]。 同時，MSNs樹突棘內Ca2+水平的升高可促進Ca2＋/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）Thr286的磷酸化水平， 進而影響細胞骨架蛋白F-actin動力學調控并介導了樹突棘萎縮與脫落[2,19]。由此可見，Glu興奮性毒作用是誘導MSNs樹突棘脫落的主要原因之一。

近年的研究顯示，紋狀體MSNs樹突棘密度的增加可代償PD動物紋狀體DA水平的減少并促進其行為功能恢復[5]。但運動干預改善PD患者行為功能是否與紋狀體MSNs可塑性有關以及相關機制目前尚未闡明。 6-OHDA是第一個被用于特異性誘導DA能神經元壞死的神經毒素類藥物， 其主要通過氧化應激途徑使黑質﹣紋狀體DA系統(tǒng)傳遞障礙引起動物的PD癥狀[20]。 本研究將6-OHDA注射入大鼠右側前腦內側束成功誘導了偏側PD模型大鼠， 前腦內側束是黑質致密部連接紋狀體的DA能神經纖維通路，該通路是紋狀體DA神經遞質的主要來源，6-OHDA可沿前腦內側束逆向轉運至黑質致密部引發(fā)DA能神經元壞死，紋狀體DA含量丟失。 本研究結果顯示，PD模型大鼠運動行為功能顯著降低，同時紋狀體MSNs樹突棘密度出現(xiàn)明顯減少，這與Oscar等的研究結果一致[21]。 本研究還發(fā)現(xiàn)，PD模型大鼠紋狀體AMPA受體的GluR2亞基表達下降，這將會促進MSNs胞內Ca2+水平持續(xù)升高， 可能與MSNs樹突棘脫落存在密切關系。此外，本研究結果證實，4周運動干預可有效增加PD模型大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度， 上調AMPA受體的GluR2亞基表達， 同時運動行為功能得到明顯的改善。Vanleeuwen等通過跑臺運動訓練也顯著上調了PD模型小鼠紋狀體AMPA受體GluR2亞基表達水平，同時抑制了PD模型小鼠紋狀體MSNs的興奮性[22]。 綜合既往研究結果推測， 運動干預改善PD模型大鼠行為功能可能與AMPA受體介導的MSNs結構重塑有關，GluR2亞基可能參與了運動調節(jié)PD大鼠皮層-紋狀體突觸可塑性的過程。

大量研究表明，黑質DA能神經元壞死，紋狀體DA水平減少是導致PD運動行為功能異常的原發(fā)性因素。因此，探討運動干預改善PD患者或PD模型動物行為功能的機制更多關注了運動對黑質-紋狀體DA能神經元的保護作用、DA傳遞效能改變等方面[5,9,8]。 但隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)PD模型動物行為功能改善與黑質DA能神經元存活或紋狀體DA水平變化并非直接相關[23,24]，認為運動可能對皮層-紋狀體Glu能神經輸入也有一定的調節(jié)作用[5,8]。 由于MSNs是直接通路和間接通路的起始神經元，同時接受黑質-紋狀體DA能神經纖維和皮層-紋狀體Glu能纖維的支配。 因此，運動干預對MSNs形態(tài)可塑性的調節(jié)對改善黑質-紋狀體DA能傳遞與皮層-紋狀體Glu能傳遞均具有重要作用[25]。 從本研究結果推測，運動干預可能通過增加PD模型大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度和上調GluR2亞基表達， 修飾皮層-紋狀體Glu能突觸結構可塑性，代償黑質-紋狀體DA傳遞障礙， 調節(jié)并改善基底神經節(jié)功能紊亂導致的行為活動異常。 此外，Vigers等的研究還發(fā)現(xiàn)，腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表達與中樞神經元樹突棘的完整性及動物的行為功能調節(jié)有關[26]。 Real等的研究證實， 在紋狀體注射BDNF受體拮抗劑后，運動干預對PD模型大鼠行為功能的改善作用消失[27]。 提示BDNF可能參與了PD模型大鼠紋狀體MSNs突觸結構可塑性的調節(jié)。

綜上所述，運動干預調節(jié)PD模型大鼠紋狀體MSNs樹突棘形態(tài)結構可塑性是改善其運動行為功能障礙的關鍵性因素； 特別是在PD發(fā)病早期介入運動干預可能將最大限度地發(fā)揮神經保護作用和神經營養(yǎng)作用，避免MSNs樹突棘的脫落，保護其形態(tài)結構的完整性。 此外，以左旋多巴（L-dopa）為代表的DA替代療法是目前PD藥物治療的主要手段， 但隨著藥物使用時間的延長其療效逐漸降低，大多數(shù)患者還會出現(xiàn)異動癥或精神障礙等并發(fā)癥[1]。 事實上，PD早期紋狀體內DA受體（D2DR）表達上調可以代償DA含量的降低，然而MSNs樹突棘漸進性脫落現(xiàn)象一旦發(fā)生， 會很大程度上限制紋狀體對DA缺失的代償能力，這可能是長期服用L-dopa后PD患者出現(xiàn)嚴重副作用的機制之一[2]。 由此可見，紋狀體MSNs樹突棘密度的保持對延緩PD病情加重、延長DA替代藥物的使用時間及治療效果也具有重要意義。

4 結論

運動干預增加了PD模型大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度，上調了GluR2亞基表達，有效改善了行為功能障礙，紋狀體MSNs形態(tài)結構重塑可能是運動改善PD大鼠行為功能障礙的重要途徑之一。運動上調紋狀體AMPA受體GluR2亞基表達可能介導了這一過程。

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