董茜妍，趙躍萍，梁園園，曠勁松，侯雨衫

(1.沈陽市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110031；2.武警遼寧省總隊醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110034)

阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍對糖耐量減低患者血漿C-反應(yīng)蛋白和血脂水平的影響

董茜妍1，趙躍萍2，梁園園2，曠勁松1，侯雨衫2

(1.沈陽市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110031；2.武警遼寧省總隊醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110034)

目的 研究糖耐量減低(IGT)患者經(jīng)阿格列汀與二甲雙胍干預(yù)治療前后血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)與血脂濃度的變化。方法選取2014年4月至2015年4月在我院門診首次確診為IGT患者54例，按照數(shù)字表法及患者入組的先后順序隨機分為阿格列汀治療組(A組)、二甲雙胍治療組(M組)、阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組(AM組)，每組均為18例，三組患者均制定個性化的生活與運動計劃。觀察三組患者治療前及治療24周后的血清CRP及血脂濃度變化情況。結(jié)果三組患者治療24周后血清CRP、總膽固醇(TC)、總甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)均較治療前明顯降低，而高密度脂蛋白(HDL-C)較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療24周后A組與M組患者的血清TC、TG、HDL-C、FPG水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但其血清TC、TG、FPG濃度均高于AM組，血清HDL-C濃度均低于M組血清CRP濃度又均高于AM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論阿格列汀與二甲雙胍均能降低IGT患者血脂濃度與緩解血清炎癥反應(yīng)，且兩者聯(lián)合效果更好。

糖耐量異常；阿格列?。欢纂p胍；C-反應(yīng)蛋白；血脂；空腹血糖

糖耐量減低(Impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病和糖耐量正常之間過渡異常代謝狀態(tài)，是進展為糖尿病發(fā)病的前期階段，進入此階段后糖尿病發(fā)病率逐漸升高，循環(huán)系統(tǒng)疾病發(fā)生率也顯著升高[1]。IGF的防治是糖尿病三級預(yù)防之一，但目前關(guān)于治療IGT是否需要使用藥物仍存在較大的爭議。D-二聚體與C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)在糖代謝紊亂、心腦血管疾病患者血清中均升高[2]。IGT患者血清中胰島素受到抑制，因此其抑制脂肪分解的能力有所降低，進一步導(dǎo)致血清中總膽固醇(Total cholesterol，TC)、總甘油三酯(Total triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)濃度升高，而高密度脂蛋白(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)濃度降低[3]。

阿格列汀作為一種新型口服降糖藥物，2006年首先在日本上市，2014年在我國批準上市后越來越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，它是一種新型二肽基肽酶-4(Dipeptydil-peptidase-4，DPP-4)抑制劑[4]，該類藥中的西格列汀已經(jīng)被證實可應(yīng)用于IGT治療，且該藥物有防止IGT進展為2型糖尿病(Type 2 diabetic mellitus，T2DM)的作用[5]。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，使用歷史悠久，對其研究較深入，它能增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制葡糖糖經(jīng)腸道吸收入血，該藥不僅能控制血糖，還有很強的降脂活性，適用于肥胖型糖尿病患者的治療[6]。由于阿格列汀在我國應(yīng)用時間較短，對其研究較少，因此本研究選用阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療IGT患者，并比較治療前后血清CRP、血脂濃度的變化，進一步探索其臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月至2015年4月在我院門診首次確診為IGT患者54例。IGT診斷標準[7]：空腹血糖≥6.1 mmol/L，而＜7.0 mmol/L，75 g葡萄糖耐量實驗，口服后2 h≥7.8 mmol/L，而＜11.1 mmol/L。所有入選者均排除以下合并疾?。孩偌卓?、各種類型的糖尿病、痛風、高血壓、急慢性胰腺炎以及嚴重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、心肺功能不全者、服用影響碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝的藥物；②3個月內(nèi)經(jīng)過外科手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷；③使用免疫抑制劑及大劑量解熱鎮(zhèn)痛藥物：如抗排次反應(yīng)藥物、非甾體抗炎藥、類固醇激素及鴉片類藥物等；④急性感染、惡性腫瘤、腦血管病等疾病。本研究經(jīng)我院倫理委員會審查并批準。

按照數(shù)字表法及患者入組的先后順序隨機分為阿格列汀治療組(A組)、二甲雙胍組(M組)、阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組(AM組)，每組各18例。三組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、血清血脂濃度、空腹血糖等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

1.2 治療方法 將54例IGT患者依據(jù)其具體情況制定個性化的生活及運動方案，醫(yī)務(wù)人員每2周隨訪監(jiān)督患者的執(zhí)行情況1次。在此基礎(chǔ)上阿格列汀治療組給予阿格列汀25 mg，qd，po，二甲雙胍組給予二甲雙胍500 mg，bid，po，阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組給予阿格列汀25 mg，qd，po+二甲雙胍500 mg，bid，po。三組患者實驗期間每周電話隨訪1次，每2～4周門診隨訪1次。連續(xù)治療24周后抽取靜脈血5 ml(抽血前禁食水10 h)。 阿格列汀為日本武田藥品工業(yè)株式會社大阪工廠提供、商品名：尼欣那、規(guī)格：25 mg/片、批號：H20130548；二甲雙胍美國百時美施貴寶公司產(chǎn)品，500 mg/粒、商品名：格華止、批號：132189G。

表1 三組患者治療前臨床資料比較[例(%)，n=18]

1.3 觀察指標與檢測方法 觀察三組患者治療前及治療24周后的血清TC、TG、HDL-C、CRP的濃度。抽取的靜脈血保存于10 ml的玻璃試管內(nèi)，放于高速離心機離心5 min后用微量移液器將抽取上層血清1 ml，隨后將血清放入容積為1.5 ml的離心管中，將離心管立即放于-30℃冰箱中冷凍保存，檢測時按試劑盒說明分別檢測血清TC、TG、HDL-C、CRP的濃度，檢測結(jié)果以均數(shù)±標準差(±s)表示，所取標本均在1周內(nèi)測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前及治療24周后的血清CRP和血脂濃度比較 三組IGT患者治療24周后血清CRP較治療前有所降低，治療24周后A組血清CRP濃度高于M組，A組與M組血清CRP濃度均高于AM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。三組IGT患者治療24周后血清TC、TG、LDL-C均較治療前有所降低，HDL-C較治療前有所升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療24周后A組與M組血清TC、TG、LDL-C、HDL-C濃度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但該兩組患者的血清TC、TG、LDL-C濃度均高于AM組，血清HDL-C濃度均低于AM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前及治療24周后血清CRP、血脂濃度比較(±s，n=18)

表2 三組患者治療前及治療24周后血清CRP、血脂濃度比較(±s，n=18)

注：組內(nèi)比較：治療后與治療前比較，aP＜0.05；治療前組間比較：與A組治療前比較，bP＜0.05；與M組治療前比較，cP＜0.05；治療后組間比較：與A組治療后比較，dP＜0.05；與M組治療后比較，eP＜0.05。

組別治療前治療后CRP(mg/L) 4.29±0.52a4.21±0.34a3.73±0.31ade57.435 0.021 A組M組AM組F值P值TC(mmol/L) 4.37±0.35 4.38±0.42 4.31±0.52bc4.623 0.379 TG(mmol/L) 2.15±0.17 2.09±0.21 2.08±0.22bc6.634 0.263 HDL-C(mmol/L) 1.37±0.21 1.36±0.22 1.35±0.21bc2.734 0.132 CRP(mg/L) 4.45±0.63 4.32±0.54 4.36±0.52bc7.348 0.125 TC(mmol/L) 4.13±0.21a4.15±0.17a3.82±0.32ade23.543 0.033 TG(mmol/L) 2.02±0.11a2.01±0.14a1.83±0.16ade43.451 0.022 HDL-C(mmol/L) 1.46±0.15a1.56±0.17a1.87±0.22ade35.673 0.018

2.2 三組患者治療前后的血清FBG濃度比較 三組患者治療前FBG比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后A組FBG高于M組，A組與M組FBG均高于AM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 治療前后三組患者血清FBG濃度比較(±s，n=18)

表3 治療前后三組患者血清FBG濃度比較(±s，n=18)

注：組內(nèi)比較：治療后與治療前比較，aP＜0.05；治療前組間比較：與A組治療前比較，bP＜0.05；與M組治療前比較，cP＜0.05；治療后組間比較：與A組治療后比較，dP＜0.05；與M組治療后比較，eP＜0.05。

組別t/χ2值P值A(chǔ)組M組AM組F值P值治療前FBG(mmol/L) 6.38±0.71 6.41±0.66 6.43±0.78bc6.451 0.263治療后FBG(mmol/L) 6.12±0.66a 5.98±0.43a 5.72±0.65ade13.764 0.031 28.832 34.631 44.934 0.011 0.023 0.008

3 討論

IGT是T2DM的重要進展過程，危害性主要表現(xiàn)在兩個方面：一是IGT逐漸發(fā)展為2型糖尿病，高糖狀態(tài)的糖毒性大大損傷胰島β細胞，約60%以上的IGT患者5年后轉(zhuǎn)變?yōu)門2DM；二是IGT的高糖狀態(tài)引起炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)疾病[7]。IGT患者空腹血糖略微升高或甚至基本正常[1]，而餐后血糖升高為主要臨床表現(xiàn)。餐后血糖的升高誘導(dǎo)的高糖狀態(tài)可進一步促進氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮纖維化與彈性降低，長時間炎性因子浸潤會導(dǎo)致血管粥樣變性[8]。CRP在臨床中作為一種非特異性炎性標記物，可很好的反應(yīng)機體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。IGT患者存在胰島素抵抗(IR)，IR可引起氧化應(yīng)激、血管炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細胞功能障礙等一系列變化，可能是導(dǎo)致IGT患者CRP升高的機制。IR可導(dǎo)致一系列心血管疾病發(fā)生[9]，因此治療糖尿病不能只關(guān)注血糖數(shù)值本身的變化，在注重控制血糖的同時還需嚴格控制體重與血脂，改善胰島素抵抗。

阿格列汀作為一種新型DPP-4抑制劑有很好的控制血糖、調(diào)節(jié)血脂等功效[10]。本實驗單獨經(jīng)阿格列汀治療的18例IGT患者，血脂及CRP濃度均低于治療前，說明DPP-4抑制劑能降低IGT患者的血脂水平與炎性反應(yīng)。外源性補充DPP-4抑制劑能抑制GLP-1的降解，可使血清中GLP-1半衰期延長、濃度升高，充分發(fā)揮其降低血糖與糾正血脂紊亂的功效[5]。二甲雙胍是目前唯一證實有降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物，研究證實，接受二甲雙胍強化治療的患者在降低42%的糖尿病相關(guān)死亡風險的同時，可以降低39%的心肌梗死風險和41%的卒中風險，具有心血管保護作用[6]。本實驗單獨經(jīng)二甲雙胍治療的18例IGT患者血脂及CRP濃度均低于治療前，與以往實驗結(jié)果相同[11]。治療后A組與M組血清TC、TG、HDL-C濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而降低FPG方面二甲雙胍強于阿格列汀(P＜0.05)。此外阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療后血清TG、TC、CRP的濃度均低于治療前(P＜0.05)，且低于單獨使用這兩種藥物的組，與周鵬等[12]研究西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的結(jié)果相同。

DPP-4抑制劑與二甲雙胍均有降低血糖，同時具有改善IR及保護胰島β細胞功能的作用。而阿格列汀是目前所有上市DPP-4抑制劑中半衰期最長的一種[12-13]，降低血脂與血清炎性因子可預(yù)防IGT人群的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本實驗進一步證實了阿格列汀與二甲雙胍均能很好的降低血清血脂與CRP濃度，且兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更好。而血清CRP濃度與血脂濃度之間是否存在一定的相關(guān)性還需要進一步研究，以利于更好的指導(dǎo)臨床工作。

[1]Goldberg RB,Temprosa M,Haffner S,et al.Effect of progression from inpaired glucose tolerance to diabetes on cardiovascular risk factors and its amelioration by lifestyle and metformin intervention the Diabets prevention Program Research group[J].Diabetes Care, 2009,32(4):726-732.

[2]康冬梅,葉山東,談 敏,等.糖耐量受損人群血漿C-反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原變化及其意義[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2005,40(5): 461-463.

[3]Zou CH,Shao JH.Role of adipocytokines in obesity-associated insulin resistance[J].Nutr Biochem,2008,19(6):277-286.

[4]Defronzo RA,Fleck PR,Wilson CA,et al.Efficacy and safety of the dipeptidy1 peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control:a randomized,double-blind, placebo-controlled study[J].Diabetes Care,2008,31(12):2315-2317.

[5]陳益民,劉海燕,王 慧,等.西格列汀預(yù)防糖耐量減低人群發(fā)展為2型糖尿病的臨床觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(21): 3578-3580.

[6]周 健,喻 明,賈偉平,等.應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評估2型糖尿病患者日內(nèi)及日間血糖波動幅度[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2006,22(10):286-288.

[7]Amini M,Horri N,Zare M,et al.People with impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose are similarly susceptible to cardiovascular disease:a study in first-degree relative of type 2 diabetic patients[J].Ann Nutr Metab,2010,56(4):267-272.

[8]Lu Q,Tong N,Liu N,et al.Community-based population data indicates the significant alterations of insulin resistance,chronic inflammation and urine ACR in IFGcombined IGT group among prediabetic population[J].Diabetes Res Clin Pract,2009,84(3):319-324.

[9]韓慧萍,楊 一,楊 文.老年心肌梗死的早期預(yù)警指標[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(6):3514-3515.

[10]周 巖,姬秋和.阿格列汀在2型糖尿病治療中的研究進展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(10):868-871.

[11]俞 力,史光英.鹽酸二甲雙胍緩釋片(泰白)對2型糖尿病血脂水平的影響[J].實用糖尿病雜志,2006,2(1):54-55.

[12]周 鵬,金笑霞,王雪花,等.西格列汀及西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病的臨床分析[J].臨床內(nèi)科雜志,2012,29(10): 676-678.

[13]王 欣,崔立遷.市售DPP-4抑制劑類抗糖尿病藥物的比較研究[J].天津醫(yī)藥,2014,26(2):75-78.

Effect of alogliptin combined with metformin on serum C-reactive protein and lipid levels in patients with impaired glucose tolerance.

DONG Qian-yan1,ZHAO Yue-ping2,LIANG Yuan-yuan2,KUANG Jin-song1, HOU Yu-shan2.1.Department of Endocrinology,the Fourth People's Hospital of Shenyang,Shenyang 110031, Liaoning,CHINA;2.Department of Endocrinology,Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Shenyang 110034,Liaoning,CHINA

Objective To observe the changes of serum C-reactive protein(CRP)and lipid levels in patients with impaired glucose tolerance(IGT)after treatment with alogliptin and the metformin simultaneously.MethodsFifty-four patients diagnosed as IGT in our hospital from April 2014 to April 2015 were randomly divided into three groups,alogliptin group(group A),metformin group(group M),alogliptin combined with metformin group(group AM),with 18 patients in each group.All the patients received personalized life and exercise intervention.The changes of CRP and lipid levels were observed before treatment and 24 weeks after treatment.ResultsCompared with before treatment,the CRP,total cholesterol(TC),total triglyceride(TG)and fasting plasma glucose(FPG)levels 24 weeks after treatment in the three groups significantly decreased(P＜0.05),and the HDL-C level significantly increased(P＜0.05).There's no statistically significant difference on TC,TG,HDL-C,FPG levels between group A and group M(P＞0.05).The TC, TG,FPG levels in group A and group M were significantly higher than group AM(P＜0.05),and the HDL-C level was significantly lower(P＜0.05).As to the CRP level,group A was significantly higher than group M(P＜0.05),which was significantly higher than group AM(P＜0.05).ConclusionAlogliptin or metformin can decrease the lipid levels and relieve the inflammatory reaction in IGT patients,and the effect is even better after using them simultaneously.

Impaired glucose tolerance(IGT);Alogliptin;Metformin;C-reactive protein(CRP);Lipid;Fasting blood glucose

R589.1

A

1003—6350(2015)24—3601—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1302

2015-05-22)

遼寧省沈陽市科技計劃項目基金(編號：F11-262-9-25)

曠勁松。E-mail：kjs_1965@163.com