伍超群，任永永，趙 佳，孔祥陽

（昆明理工大學醫(yī)學院，云南昆明 650504）

云南省宣威地區(qū)慢性阻塞性肺病與肺癌的關系

伍超群，任永永，趙 佳，孔祥陽*

（昆明理工大學醫(yī)學院，云南昆明 650504）

云南省宣威地區(qū)一直是慢性阻塞性肺?。–OPD）和肺癌的高發(fā)地區(qū)。而COPD是肺癌的一個主要危險因素，COPD合并肺癌在臨床上較為常見。兩種疾病之間存在共同的致病環(huán)境風險因子和發(fā)病機制，這對兩種疾病的研究、預防和治療提供了新的思路。而對宣威地區(qū)COPD和肺癌關系的探討可以為兩種疾病的研究提供進一步參考。

COPD;肺癌;致病環(huán)境風險因子;聯(lián)系機制

云南省宣威地區(qū)肺癌發(fā)病率在中國居于首位，其慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）發(fā)病率也是全國平均值的 2 倍［1］。兩者發(fā)病率均遠超全高水平，提示該地區(qū)COPD和肺癌可能存在一定聯(lián)系。目前國內(nèi)外許多研究表明，COPD是肺癌的一個主要風險因素，早期患COPD與肺癌的發(fā)病密切相關，且COPD患者和非COPD患者相比，肺癌發(fā)病率升高約4.5倍［2-4］。同時，即使控制了氣流阻塞，肺氣腫同樣增加肺癌的風險;此外肺功能的降低也增加肺癌的風險［2］。而在宣威，COPD也與患肺癌風險顯著相關（OR=3.2;95%CI=1.7 ～6.0）［5］。這些都提示 COPD 與肺癌之間存在一定關聯(lián)，兩者可能存在共同的致病環(huán)境風險因子和發(fā)病機制。本文將介紹宣威地區(qū)COPD及肺癌的致病環(huán)境風險因子及發(fā)病機制，從病因?qū)W、流行病學、遺傳學和分子生物學角度對COPD與肺癌之間的關系作一簡要綜述，這對宣威地區(qū)COPD與肺癌發(fā)病的認識、早期預防及診斷都具有重要意義。

1 宣威COPD與肺癌共同的致病環(huán)境風險因子

云南宣威COPD與肺癌之間存在共同的致病環(huán)境風險因子。針對該地區(qū)的許多流行病和環(huán)境衛(wèi)生學研究發(fā)現(xiàn)，做飯和取暖使用的煙煤造成的室內(nèi)空氣污染，是宣威地區(qū)COPD和肺癌高發(fā)的主要環(huán)境風險因子［5-6］。其中，該地區(qū)出產(chǎn)的有煙煤中含有的石英（主要是二氧化硅）、揮發(fā)性多環(huán)芳烴（PAH）以及燃燒產(chǎn)生的顆粒物可能是主要的致病因子［7-8］。

1.1 宣威肺癌的致病環(huán)境風險因子

在宣威，燃煤造成的室內(nèi)空氣污染是引發(fā)肺癌的主要致病環(huán)境因子。針對宣威的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)燃用煙煤使患肺癌風險增高（OR=7.7;95%CI=4.5 ～13.3）［9］。2011 年的調(diào)查顯示，宣威燃煤居民室內(nèi)日均污染物濃度為399.14～442.49 μg/m3，遠超國家室內(nèi)標準 150 μg/m3（約超2.5倍）;且相較于其他地區(qū)，宣威室內(nèi)空氣污染物對肺泡上皮細胞凋亡的影響可能更大［8］。

宣威煙煤中二氧化硅的含量（92 100 ppm/m3）也遠超國家一般水平（39 700 ppm/m3）（約超2.5倍）［7］。掃描電鏡證實許多宣威女性肺腺癌組織中存在納米級石英顆粒;宣威女性肺癌跟當?shù)孛簾熤屑{米級石英顆粒相關［10］。而在宣威煤礦和肺癌風險的研究［11］中，也顯示出采礦工人肺癌發(fā)病與煤礦中二氧化硅之間具有較強的相關性。

此外燃煤排放物里的多環(huán)芳烴（PAH），如苯并（a）芘（BaP）也具有很強的致癌作用。宣威（2009年）室內(nèi)空氣中多環(huán)芳烴單體（如芴、菲等）的平均濃度為25.39～1 559 ng/m3;其中 BaP的濃度為9.72 ～ 841.8 ng/m3，仍遠高于國家標準 1 ng/m3［12］。而宣威室內(nèi)空氣中BaP累積暴露量與患肺癌危險性間成正相關［13］。且BaP能抑制DNA的錯配修復進而促使腫瘤發(fā)生［14］。各方面的研究數(shù)據(jù)表明，宣威地區(qū)煤炭富含致癌成份和室內(nèi)空氣污染是該地區(qū)肺癌高發(fā)的主要原因。

1.2 宣威COPD的致病環(huán)境風險因子

室內(nèi)空氣污染在宣威也是誘發(fā)COPD的一個強烈危險因素。針對宣威的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)燃用煙煤使患 COPD風險也增高（OR=4.36）［6］。宣威地區(qū)煙煤燃燒使石英、多環(huán)芳烴和顆粒物等室內(nèi)空氣污染物的濃度大幅增加，極易引發(fā)炎性反應或過敏性疾病，與 COPD 發(fā)病顯著相關［1，6］。空氣污染物中顆粒物質(zhì)尤其是亞微米粒子會分別沉積于上、下呼吸道和肺泡中，引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，從而導致COPD病情急性發(fā)作或加重［15］。另外，調(diào)查發(fā)現(xiàn)在室內(nèi)使用有機燃料做飯，其COPD患病率約為12.4%，遠高于非使用者的3.9%;同時跟著做飯媽媽的女孩患急性呼吸道感染的危險性比跟著吸煙父母的高6倍［16］。不過自1980年以來，宣威地區(qū)經(jīng)過改爐改灶后，室內(nèi)顆粒物與多環(huán)芳烴濃度下降，使COPD 發(fā)病率有所降低［6］。

2 宣威COPD與肺癌在發(fā)病機制上可能的聯(lián)系

宣威地區(qū)COPD與室內(nèi)煤煙暴露人群患肺癌風險增加顯著相關，COPD是肺癌的一個主要風險因素，兩種疾病間存在一定關聯(lián)［5］。遺傳學和分子病理學研究結(jié)果表明有共同的機制參與了COPD和肺癌的發(fā)生過程，包括遺傳易感性、炎性反應、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化與毒性應激、表觀遺傳等［2-3］。而宣威地區(qū)由于多環(huán)芳烴、二氧化硅等室內(nèi)空氣污染物的污染，使這兩種疾病發(fā)病機制上的聯(lián)系更是具有一定地域特點。但由于宣威這方面研究還不多，目前只能通過宣威和國內(nèi)外的研究進展對兩者發(fā)病機制上可能的聯(lián)系進行初步探討，為進一步的研究提供參考。

2.1 氧化與毒性應激

氧化與毒性應激可能是宣威COPD與肺癌的共同發(fā)病機制之一。宣威地區(qū)室內(nèi)空氣污染物含多種有害成分，機體長期暴露于這樣的環(huán)境易產(chǎn)生氧化與毒性應激而致肺損傷，從而導致患COPD和肺癌的風險增加。如納米級二氧化硅可由細胞吞噬作用進入細胞，并通過產(chǎn)生大量自由基而導致DNA氧化受損［11，17］。而BaP進入人體后可被細胞色素氧化酶P450（CYP）激活，形成二氫二醇環(huán)氧苯并芘（BPDE），然后與DNA結(jié)合形成DNA加合物，造成DNA損傷［14］。研究表明，宣威地區(qū)煙煤接觸組的肺癌患者DNA加合物水平遠高于無煙煤接觸的正常人［13］。且宣威室內(nèi)燒煙煤者其胎盤組織及血液中與氧化應激相關的谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶活性較低，而多環(huán)芳烴羥化酶活性卻較高，宣威室內(nèi)空氣污染物可能比其他地區(qū)有更強的氧化損傷能力［8，13］。因此氧化與毒性應激在宣威COPD與肺癌發(fā)病中具有重要作用。

2.2 炎性反應

COPD和肺癌的主要特征就是炎性反應通路的異常激活。在宣威，由于室內(nèi)空氣污染，極易引發(fā)慢性炎性反應，因此慢性炎性反應可能也是宣威COPD與肺癌的共同發(fā)病機制之一。長期暴露于煙霧及空氣污染，會出現(xiàn)中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等聚集和浸潤，活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放增多，從而誘導炎性反應，促進各種細胞因子、生長因子如白介素（IL）-1、IL-8、IL-6、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等過度產(chǎn)生，并激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）及信號傳導轉(zhuǎn)錄激活劑3（Stat3），導致組織結(jié)構(gòu)和基質(zhì)細胞的改變，進一步使肺組織反復損傷與修復［17］，從而利于COPD和腫瘤的發(fā)生。如BaP誘導細胞產(chǎn)生ROS并影響谷胱甘肽釋放水平，進而誘發(fā)肺部炎性反應，促進相關成纖維細胞形成，介導免疫系統(tǒng)下調(diào)［18］，為COPD的形成和腫瘤的生長提供條件。且在COPD患者中，小呼吸道炎性反應部位的纖毛清除功能降低，導致顆粒積聚，呼吸道上皮細胞與致癌物質(zhì)接觸時間延長，促進腫瘤的發(fā)生［19］。

同時炎性反應持續(xù)時間越長，腫瘤發(fā)生的危險性越高。研究發(fā)現(xiàn)血清C反應蛋白水平大于30 mg/L的患者得肺癌的危險性升高［20］。宣威的調(diào)查也表明，肺結(jié)核陽性會大大增加肺癌的病死率［5］。總之，炎性反應在宣威COPD與肺癌發(fā)病中具有重要作用。

2.3 遺傳易感性

宣威COPD和肺癌都是遺傳與環(huán)境致病因素共同作用的結(jié)果，遺傳易感因素在兩種疾病的發(fā)生發(fā)展中均具有重要作用。僅有約10%～20%的吸煙者會發(fā)生這兩種疾病，且兩種疾病均具有家族聚集性和種族差異性，提示了遺傳因素的重要性［2］。宣威地區(qū)的遺傳學研究［21］顯示，宣威肺癌遺傳度約為24.6%。同時研究發(fā)現(xiàn)COPD也存在遺傳效應，其遺傳度約為40%;且個體患COPD風險的60%取決于遺傳因素［4，22］。

更重要的是，COPD和肺癌可能擁有共同的遺傳易感因素。染色體15q25、4q31上存在與肺癌和COPD有關的重疊位點，其位點上遺傳變量均與肺癌和COPD有關［23］。同時α1抗胰蛋白酶（α1 antitrypsin，α1AT）遺傳缺陷不僅與 COPD發(fā)病有關（1%COPD由此所致），而且α1AT缺乏者肺癌發(fā)病率也比正常人高70%，且腫瘤惡性程度越高，分期越差，α1AT 表達水平越低［24］。

全基因組關聯(lián)研究（GWAS）也發(fā)現(xiàn)一些與COPD或（及）肺癌相關的易感基因，如BICD1、FAM13A、HHIP、CHRNA3/5、CYP2A6、ADAM19、CRP、IL-6R、GSTCD、GYPA、CRR9、ABCC4和PTGS2等［22-23，25-26］。其中FAM13A主要影響患者的肺功能（FEV1和FEV1/FVC比值）;HHIP與多個疾病亞性狀及COPD急性發(fā)作的頻率有關;CHRNA3/5的多樣性不僅與約60%的COPD有關，還與約20%的肺癌 有 關［23］。同 時ABCC4、PTGS2、ADAM19和FAM13A與COPD及肺癌的易患性也都相關［26］?？傊?，宣威COPD與肺癌相關，兩者都具有遺傳易感性。同時在氧化與毒性應激及炎性反應中，遺傳易感因素也具有重要作用。

2.3.1 與氧化與毒性應激相關的遺傳易感因素:涉及氧化應激和DNA損傷修復的基因的遺傳多態(tài)性是宣威COPD和（或）肺癌發(fā)生發(fā)展的原因之一。宣威地區(qū)某些體內(nèi)谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因（GSTM1）缺失者患肺癌的危險性是GSTM1基因攜帶者的2.3倍;在宣威地區(qū)還發(fā)現(xiàn)攜帶AKR1C3（Ex1-70C＞G）和OGG1（Ex6-315C＞G）基因型的個體患肺癌風險明顯增高［9］。在暴露于空氣污染的個體中，主導谷胱甘肽合成和激活的基因GCLC、GSS與GSTO2以及其他參與氧化應激的基因如微粒體環(huán)氧化物水解酶（EPHX）與細胞色素氧化酶P450（CYP）的遺傳變異使患COPD和（或）肺癌的風險增加［26］。此外，DNA損傷修復基因（如ERCC1和RRM1）的多態(tài)性可改變DNA修復效率并導致遺傳不穩(wěn)定性，增加 COPD的風險，其中ERCC1與COPD發(fā)病顯著相關，而RRM1與肺癌合并COPD顯著相關［26］。

2.3.2 與炎性反應相關的遺傳易感因素:涉及炎性反應基因的遺傳多態(tài)性也與宣威COPD和（或）肺癌發(fā)生發(fā)展有關。研究發(fā)現(xiàn)參與炎性反應的免疫基因如IL1β、KLK15、FCER2和KLK2的遺傳多態(tài)性與宣威肺癌危險度增加有關［27］。而宣威室內(nèi)煙煤污染高暴露人群的對照研究［1］發(fā)現(xiàn)，炎性反應過程中集落刺激因子2（CSF2）和IL8的遺傳變異與宣威COPD發(fā)病顯著相關;攜帶CSF2 117Ile等位基因的人COPD發(fā)病率升高2.4倍，IL8-351的AA基因型也增加患COPD風險，而CSF2 117Ile和IL8-351A聯(lián)合影響時，COPD發(fā)病率升高5倍。

3 總結(jié)與展望

COPD與肺癌是同源性疾病，兩者間存在共同的致病環(huán)境風險因子和發(fā)病機制。宣威地區(qū)COPD與肺癌的致病環(huán)境風險因子更是具有獨特性，發(fā)病機制也具有一定代表性。但宣威地區(qū)COPD與肺癌的關系目前只能結(jié)合宣威和國內(nèi)外的研究進展進行初步探討，急需深入研究。

目前在中國，空氣污染尤其是“霧霾”已經(jīng)成為一個嚴重的環(huán)境問題，針對COPD及肺癌的治療和研究必將是一個緊迫挑戰(zhàn)，同時也是強烈的健康需求。而宣威地區(qū)不僅COPD和肺癌發(fā)病率高，而且致病環(huán)境因子相對單一，這將非常有利于兩種疾病的探索和研究。

但該領域一個明顯限制是，基本上所有研究對象都是只針對單純患有COPD的患者或只針對單純患有肺癌的患者，而很少有針對COPD合并肺癌的患者。同時，由于COPD及肺癌的病理變化和分子機制都很復雜，有些兩者的變化甚至相反，比如COPD中細胞大量凋亡，而肺癌則是細胞增殖失控，這在一定程度上影響了對兩者聯(lián)系的認識。因此，合理選擇研究對象和候選基因，并結(jié)合基因測序等生物和信息技術去深入研究COPD與肺癌的關系是很有必要的。

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The relation between chronic obstructive
pulmonary disease and lung cancer in Xuanwei city，Yunnan province

WU Chao-qun，REN Yong-yong，ZHAO Jia，KONG Xiang-yang*
（Medical Faculty，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650504，China）

The rates of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and lung cancer morbidity in Xuanwei city of Yunnan province are among the highest nationwide，and COPD is an major risk factor for lung cancer.The concurrence of COPD and lung cancer is a common disease.There are common causative environmental risk factors and pathogenic processes between the two diseases，which provides new ideas for the research，prevention and treatment of both diseases.Additionally the discussion of the relationship between COPD and lung cancer can provide references for further studies of both diseases.

COPD;lung cancer;causative environmental risk factors;mechanistic links

R563

A

10.16352/j.issn.1001-6325.2015.09.029

1001-6325（2015）09-1271-05

2014-03-23

2015-04-21

國家自然科學基金（81460007）

*通信作者（corresponding author）:1745982615@qq.com