王恩文，馬惠文，李代蓉，冷德靜，周文文，田 玲(重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 400030)

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·案例分析·

皮膚惡性黑素瘤廣泛轉(zhuǎn)移存活14年1例

王恩文，馬惠文△，李代蓉，冷德靜，周文文，田 玲(重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 400030)

惡性黑素瘤； 化學(xué)藥物治療； 放射治療； 免疫治療； 干擾素a-2b； 白細(xì)胞介素-2

惡性黑素瘤(MM)是一類起源于神經(jīng)嵴的黑素細(xì)胞惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的1%～2%，近年來(lái)其發(fā)病率、病死率呈迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1-2]。皮膚惡性黑素瘤(CMM)惡性程度高，預(yù)后差，大多數(shù)患者在10年內(nèi)死亡。現(xiàn)報(bào)道1例經(jīng)過(guò)多家三級(jí)甲等醫(yī)院、多個(gè)科室，以CO2激光、多次手術(shù)、化療、放療、免疫治療后帶瘤生存14年的CMM。

1 臨床資料

1.1 1997年激光治療階段 患者，男，1934年2月10日出生，退休干部。1997年8月，患者無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左手大拇指橈側(cè)甲緣有一米粒大小淡黑色斑丘疹，顏色不均勻、邊界不對(duì)稱，表面無(wú)潰爛，無(wú)特殊不適；遂到四川大學(xué)華西醫(yī)院普外科就診，診斷為“色素痣”，未行組織病理學(xué)檢查及左上肢區(qū)域淋巴結(jié)檢查，予10.6 μm CO2激光治療后局部皮損消失。

1.2 1999～2008年左上肢反復(fù)復(fù)發(fā)階段 發(fā)病部位涉及左腋窩到左腕關(guān)節(jié)，左上肢前、后、內(nèi)、外側(cè)皮下，轉(zhuǎn)移順序：腋窩淋巴結(jié)→皮下→肌層。

1.2.1 1999年3月患者無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左腋窩淋巴結(jié)腫大，約5 cm×4 cm大小，在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，見(jiàn)惡性瘤細(xì)胞(黑色素)，予左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后化療7周期，具體化療藥物及劑量不詳?；熃Y(jié)束予重組人干擾素-γ 100萬(wàn)個(gè)單位，肌肉注射，1次/d，2個(gè)月后減為每2天1次，治療2個(gè)月；后以2次/周治療約1年，治療期間局部淋巴結(jié)及皮下未見(jiàn)增生結(jié)節(jié)。

1.2.2 2001年12月至2007年11月，患者左上肢皮下先后出現(xiàn)花生米至鴿卵大小結(jié)節(jié)，分別予手術(shù)切除8次，術(shù)后病理診斷為MM。術(shù)后高危手術(shù)區(qū)局部分別予放射治療4次，為電子線或(電子線+X線片)60 Gy：2 Gy×30次；6年內(nèi)總共以環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、氮烯唑胺方案(CVD)化療15周期。每次手術(shù)、放療、化療后均予IFN a-2b 300萬(wàn)個(gè)單位，肌肉注射，3次/周，治療2個(gè)月后減為1次/周，維持治療6個(gè)月至1年。每次治療結(jié)束與復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間為數(shù)月到1年。

1.2.3 2008年6月24日，患者左上臂中、上段1/3前外側(cè)出現(xiàn)腫塊，約3 cm×4 cm大小。彩超：腫塊位于肌層內(nèi)，左前臂皮下淋巴結(jié)腫大，最大0.5 cm×0.8 cm，雙頸部、雙鎖骨上、雙腋下、雙腹股溝未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。手術(shù)切除腫塊及皮下淋巴結(jié)后，腫塊手術(shù)區(qū)局部予電子線+X線放射治療，劑量60 Gy：2 Gy×30次，CVD方案化療4周期；以IFN a-2b治療(劑量同前)，直至下次復(fù)發(fā)。

1.3 2009～2011年全身轉(zhuǎn)移階段(皮下、肺、肝、腦多處轉(zhuǎn)移) 2009年1月，患者發(fā)現(xiàn)左胸壁皮下一約4 cm×4 cm大小腫塊，重醫(yī)附一院活檢病理：符合MM。2009年3月胸部CT：左肺上葉尖后段肺門塊影1.4 cm×2.5 cm(轉(zhuǎn)移性腫瘤)；雙肺上葉多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肺門及縱隔淋巴結(jié)(1.1 cm×2.1 cm)轉(zhuǎn)移可能?；颊弋?dāng)時(shí)拒絕放療。予CVD方案化療3周期，后以IFN a-2b治療數(shù)月。2009年6月在本院予特異性免疫治療[生物治療-細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞(CIK)+樹突狀細(xì)胞(DC)回輸]，治療4次。每次劑量為2×109個(gè)細(xì)胞。治療期間病情持續(xù)進(jìn)展，2009年11月12日重醫(yī)附一院胸部CT：左側(cè)胸大肌內(nèi)軟組織腫塊，病灶持續(xù)強(qiáng)化，符合黑素瘤改變；因患者白細(xì)胞明顯下降，僅予CVD化療2周期。2010年4～6月，患者左前臂中下段皮膚、左上臂內(nèi)側(cè)皮膚先后出現(xiàn)甲蓋大小黑色斑塊，表面糜爛伴少許滲液，分別予局部手術(shù)切除，未予放療、化療，僅予IFN a-2b治療。

2010年9月，患者左上臂再發(fā)雞蛋大小皮下結(jié)節(jié)，左手、左前臂腫脹明顯，功能受限，伴頑固性疼痛。重醫(yī)附一院左上肢MRI：左側(cè)肱骨中斷，內(nèi)側(cè)肌群及三角肌內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤可能性大。于2010年10月28日入住四川大學(xué)華西醫(yī)院。入院查體：左前臂上段、中下段分別見(jiàn)一2 cm×3 cm×2 cm、4 cm×5 cm×4 cm包塊，頂部破潰、滲血、局部皮溫高。左上臂、左前臂周徑均為38 cm，右上臂、右前臂周徑分別為28、24 cm。左前臂包塊病理為MM，PET-CT：左上肢病灶及雙肺下葉結(jié)節(jié)，考慮為腫瘤轉(zhuǎn)移，左上肢軟組織腫脹。于2010年11月5日行左肩關(guān)節(jié)解脫術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：左上肢皮下、左上臂內(nèi)側(cè)肌群見(jiàn)多個(gè)魚肉樣結(jié)節(jié)，質(zhì)軟、有壞死、臭味。因患者一般情況差，術(shù)后未予放療、化療、免疫治療。2011年1月患者感腹脹、納差，頭皮、右上臂多枚散在黃豆至花生米大小淡黑色至皮膚色結(jié)節(jié)，壓痛；左腋窩、右上臂外側(cè)各捫及2個(gè)蠶豆大小皮下結(jié)節(jié)?；颊呔芙^化療、放療，遂予免疫治療：白細(xì)胞介素2(IL-2)200萬(wàn)個(gè)單位，肌肉注射，1次/d×2周，后減為100萬(wàn)個(gè)單位，1次/d×3周，后減為100萬(wàn)個(gè)單位，3次/周×4周。因患者皮膚瘙癢、腹脹癥狀明顯，未行大劑量IL-2沖擊治療。2011年5月9日患者因腹脹、納差入本院，頭顱MRI：雙側(cè)頭皮軟組織內(nèi)、雙側(cè)大腦、小腦及松果體區(qū)、橋前池內(nèi)多發(fā)異常結(jié)節(jié)影；胸部X線片：右肺多發(fā)結(jié)節(jié)影；X線腹部平片：右上腹腸管擴(kuò)張并液氣平，考慮腸梗阻；腹部彩超：肝內(nèi)實(shí)性占位，4.2 cm×4.5 cm，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)腫大2.4 cm×3.2 cm。入院后予禁食、灌腸、補(bǔ)充能量，維持水、電解質(zhì)平衡等對(duì)癥、支持治療。入院第19天，患者昏迷、呼之不應(yīng)，血壓、血氧飽和度逐漸下降，搶救無(wú)效死亡。死亡診斷：惡性黑色素瘤(rT0NXM1Ⅳ期，皮下、肺、腦、肝轉(zhuǎn)移)。

該患者治療主要不良反應(yīng)：化療——惡心，嘔吐，白細(xì)胞、血小板減少；放療——無(wú)明顯不良反應(yīng)；IFN——發(fā)熱、肌痛、白細(xì)胞數(shù)量下降；IL-2——皮膚瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌注部位紅腫、硬結(jié)；“CIK+DC”——皮膚瘙癢、蕁麻疹。經(jīng)短暫停藥及對(duì)癥處理后癥狀緩解，不影響后續(xù)治療。

2 討 論

MM的發(fā)生與種族、遺傳、創(chuàng)傷、日光及免疫等因素有關(guān)，其特點(diǎn)是惡性程度高、發(fā)展迅速、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差、病死率高。若能早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，CMM的5年生存率可以達(dá)到90%～95%[3]。早期完整手術(shù)切除是CMM的首選治療方法。大量回顧性研究證實(shí)，CMM的外科治療趨于保守，皮膚擴(kuò)大切除不能減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后，截肢不能提高生存質(zhì)量，切除深度不主張深達(dá)筋膜，保留筋膜可以減少轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除原則以局部不復(fù)發(fā)為準(zhǔn)。切除方法包括一般外科切除術(shù)及Mohs顯微外科切除術(shù)，目前公認(rèn)最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度。無(wú)轉(zhuǎn)移的局部原發(fā)病變，先進(jìn)行包括全部深度病變的切取活檢，再根據(jù)厚度行廣泛切除及區(qū)域淋巴結(jié)處理；對(duì)于晚期已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，也不應(yīng)放棄手術(shù)治療。對(duì)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除有利于提高患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量。

研究發(fā)現(xiàn)，MM與免疫關(guān)系密切，免疫制劑能夠促進(jìn)一些難治性MM的消退，因而免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)后的又一重要治療手段[1]。非特異性免疫治療如IFN a-2b、IL-2等；特異性免疫治療，如CIK、DC等?！癈IK+DC”是新近發(fā)展的特異性免疫治療，它是利用MM細(xì)胞或其抗原物質(zhì)來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。IL-2主要由Th1細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞分泌產(chǎn)生，參與人體的免疫功能，其抗腫瘤活性是由于免疫反應(yīng)細(xì)胞的增強(qiáng)所誘導(dǎo)，以致誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。1998年美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)IL-2用于治療MM。IFN除有抗病毒作用外還有廣泛的免疫作用，包括促進(jìn)主要組織相容性抗原和腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)，能夠增加NK細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用[4]。Hansson等[5]的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，顯示A組安慰劑組：IFN a-2b 1 000萬(wàn)個(gè)單位，皮下注射，5次/周，治療4周，后改為3次/周；B組維持治療1年；C組維持治療2年。B組不能明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間，但可以顯著延長(zhǎng)無(wú)瘤緩解期；C組與B組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本例患者化療結(jié)合IFN a-2b或IFN -γ維持治療數(shù)月至1年，是否在促使腫瘤細(xì)胞局限于左上肢約6年，而沒(méi)有發(fā)生全身轉(zhuǎn)移方面起重要作用，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

晚期惡性黑色素瘤應(yīng)采用個(gè)體化全身治療，可選用單藥或聯(lián)合化療。DTIC仍然是有肯定療效的藥物，但單用DTIC的療效不到10%[6]。其他化療藥物有順鉑、長(zhǎng)春花堿、替莫唑胺等?；熉?lián)合CIK治療MM患者耐受性好，有效率高于常規(guī)化療[7]。多次化療、免疫治療可以很好減滅腫瘤細(xì)胞。黑素瘤對(duì)放射線不敏感，但放療可以縮小瘤體、減少腫瘤血供。較小分割劑量、較高的總劑量有明顯的姑息治療作用。放療主要適用于表淺病變，對(duì)骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移病變有較好的姑息治療效果。本例患者左上肢多次術(shù)后放療，是否延緩CMM細(xì)胞向軀干等部位轉(zhuǎn)移，有待進(jìn)一步研究。

其他治療方法還有靶向治療，局部肢體灌流，基因治療，光動(dòng)力療法，咪喹莫特，黑素瘤疫苗如黑素細(xì)胞分泌抗原(gp100)、酪氨酸酶等。Schwartzentruber 等[8]報(bào)道，單獨(dú)使用IL-2治療晚期黑素瘤的有效率僅為6%，而IL-2、gp100兩者聯(lián)合應(yīng)用療效高達(dá)16%。

雖然CMM發(fā)病率不高，但我國(guó)人口基數(shù)14億，發(fā)病的絕對(duì)數(shù)龐大，理應(yīng)引起醫(yī)生的足夠重視。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)各學(xué)科、專業(yè)的逐步細(xì)化，CMM需要皮膚科、外科、腫瘤內(nèi)科、放療科等多學(xué)科聯(lián)合診治。CMM早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，徹底切除腫瘤，輔以免疫治療、化療、放療是提高療效的關(guān)鍵。本例患者雖然在普外科經(jīng)過(guò)激光局部治療，但后續(xù)經(jīng)過(guò)多次手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶、局部放療、全身化療、較長(zhǎng)時(shí)間的免疫治療，帶瘤生存14年，且其生活質(zhì)量沒(méi)有明顯下降；提示手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶及長(zhǎng)期免疫治療可能是晚期MM患者最有益的治療手段。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.08.064

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1672-9455(2015)08-1175-02

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