秦 偉，王文娟

(1.北京協(xié)和醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室, 北京 100730； 2.武警北京市總隊(duì)第三醫(yī)院 整形美容科， 北京 100041)

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短篇綜述

流感病毒疫苗開發(fā)的新挑戰(zhàn)和解決方法

秦 偉1*，王文娟2

(1.北京協(xié)和醫(yī)院 中心實(shí)驗(yàn)室, 北京 100730； 2.武警北京市總隊(duì)第三醫(yī)院 整形美容科， 北京 100041)

目前已經(jīng)獲批的流感病毒疫苗的種類包括滅活病毒疫苗、減毒活病毒疫苗、重組HA疫苗等，并分析了其優(yōu)缺點(diǎn)。面對(duì)新型流感病毒的出現(xiàn)和流感病毒的抗原漂移和逃逸，疫苗生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)，接種老年人的免疫衰老現(xiàn)象，分析了未來(lái)的疫苗開發(fā)面臨著的新的挑戰(zhàn)，提出了解決問(wèn)題的手段和未來(lái)流感疫苗研發(fā)的發(fā)展方向。

流感病毒；疫苗；血凝素蛋白；H1N1

1 流感概述

A型流感病毒屬于正黏RNA病毒科，其可以感染禽類、豬、馬以及人類；B型和C型則只可以感染人類和海豹。流感病毒基因共有8個(gè)片段(segment)，為單股負(fù)鏈RNA，可編碼 14個(gè)病毒蛋白。病毒RNA位于病毒囊膜內(nèi)，與核蛋白(NP)和3個(gè)病毒聚合酶亞單位(PA、PB1和PB2)相連，共同組成核糖核衣殼蛋白(ribonucleoprotein)復(fù)合物，負(fù)責(zé) RNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。病毒粒子內(nèi)還有基質(zhì)蛋白M1，離子通道蛋白M2和病毒核傳輸?shù)鞍?NEP)， 它們分別與病毒裝配、出芽和 RNP從核內(nèi)輸出有關(guān)。病毒粒子的表面有2種糖基化蛋白，分別是血凝素蛋白(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)。在病毒粒子吸附到宿主細(xì)胞的過(guò)程中，HA蛋白可以吸附于細(xì)胞表面的唾液酸受體從而促進(jìn)病毒感染細(xì)胞；NA蛋白則是在病毒復(fù)制完畢后從宿主細(xì)胞中釋放過(guò)程中發(fā)揮作用，其可以促進(jìn)病毒粒子從感染細(xì)胞釋。A型流感病毒有多種亞型，其劃分是根據(jù)它們表面糖蛋白的抗原性，共包括16種HA和9種NA[1- 2]。

A型流感和B型流感都會(huì)造成每年的流行， 在

成人中的感染率為5%～10%，而在兒童中達(dá)到了20%～30%。這造成了全世界每年(3～5)×106人數(shù)的感染和(2.5～5)×105人數(shù)的死亡。防控流感病毒最有效的措施就是接種疫苗。接種疫苗可以減輕流感病毒感染機(jī)體后的癥狀，尤其是在容易發(fā)生流感并發(fā)癥的人群即兒童和老年人中接種。

2 季節(jié)性流感病毒疫苗

目前獲批的流感病毒疫苗主要是針對(duì)于病毒HA蛋白的抗體，誘使機(jī)體產(chǎn)生不同毒株HA的抗體，能夠減少相應(yīng)的病毒滴度并且阻止病毒感染[3]。季節(jié)性流感疫苗需要每年重新評(píng)估并且合成，來(lái)保持對(duì)已發(fā)生的抗原漂移流行病毒的特異性。由于病毒的RNA依賴型的RNA聚合酶的易錯(cuò)率(error-prone)很高，并且缺少容錯(cuò)機(jī)制，從而導(dǎo)致HA蛋白和其他病毒蛋白的基因突變，此過(guò)程稱為抗原漂移(antigenic drift)。此外，在已經(jīng)存在的抗體的正向選擇下，HA蛋白也會(huì)進(jìn)行抗原逃逸(antigenic escape)。因此，每年新疫苗的設(shè)計(jì)都需要提前在新的季節(jié)性流感爆發(fā)前7～8個(gè)月開始，來(lái)滿足疫苗生產(chǎn)的周期[4]。

目前獲批的季節(jié)性流感疫苗共分為3種，分別是滅活(inactivated)病毒疫苗、減毒活(live attenuated)病毒疫苗和重組HA疫苗[5]。這些疫苗一般都是多價(jià)的(multivalent)，其多價(jià)組分中含有計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)的下個(gè)季節(jié)有可能爆發(fā)的A型流感和B型流感的HA蛋白組分。

2.1 滅活病毒疫苗

滅活病毒疫苗(inactivated influenza vaccine，IIV)通常是一個(gè)分離的病毒粒子或亞單位疫苗(subunit vaccine)，再經(jīng)理化方法(如甲醛或β-丙內(nèi)酯)處理后，使其該病毒粒子喪失感染力或者毒性，但仍保有其免疫原性的一類生物制劑[5]。三價(jià)滅活疫苗(trivalent inactivated vaccine，TIV)包括A型流感的H1N1和H3N2亞型加上一個(gè)主要的B型流感病毒亞型。最近獲批的四價(jià)流感疫苗(quadrivalent inactivated vaccine，QIV)包括了2株B型流感病毒和A型流感病毒的H1N1和H3N2亞型。IIV可以引起毒株特異性的血清IgG抗體反應(yīng)，并且可用于6個(gè)月或年齡更大的個(gè)體。

2.2 減毒活疫苗

第二種疫苗是減毒活疫苗(live attenuated influenza vaccine，LAIV)。這種疫苗與滅活疫苗最大的不同是其具有在宿主上呼吸道小范圍的復(fù)制力，而后者無(wú)法復(fù)制。因此，同滅活疫苗相比，減毒活疫苗的免疫性與自然感染下獲得的免疫更加相近，能夠持續(xù)的產(chǎn)生免疫力。這種疫苗通常是4種與QIV包含的流感亞型相同的流感病毒混合物，且其接種方式為鼻腔噴霧法。LAIV是一種溫度敏感性的(temperature-sensitive)減毒性突變(attenuating mutations)的活病毒疫苗。這些突變的目的就在于使該病毒疫苗在溫度較高的下呼吸道有限復(fù)制，而在溫度較低的鼻腔能夠正常復(fù)制[6]。接種LAIV不但可以激活毒株特異性的血清IgG反應(yīng)，還可以增強(qiáng)黏膜IgA的產(chǎn)生和T細(xì)胞反應(yīng)。LAIV對(duì)于一些抗原漂移的流感病毒免疫效果也很高。其接種人群為2～49歲的人群。

2.3 重組HA疫苗

第三種獲批的流感疫苗即為FluBlok，在2013- 01- 06美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布已批準(zhǔn)Flublok，它是用一種昆蟲病毒(桿狀病毒baculovirus)表達(dá)系統(tǒng)和重組DNA技術(shù)制造的三價(jià)流感疫苗。Flublok被批準(zhǔn)為18～49歲人們預(yù)防季節(jié)性流感[5]。FluBlok的生產(chǎn)周期非常短，因此這種疫苗的研發(fā)在流感大爆發(fā)時(shí)尤為珍貴。

這3種季節(jié)性流感疫苗安全性較高。滅活疫苗最常見的不良反應(yīng)報(bào)告即為接種部位的疼痛、泛紅和腫脹；減毒活疫苗則為流涕和鼻塞，一些特殊人群出現(xiàn)發(fā)熱和咽喉痛。

3 流感疫苗優(yōu)化過(guò)程中的難題

盡管目前的流感疫苗對(duì)于健康的成年人群免疫效果顯著，但是仍然存在著一些不足及問(wèn)題。包括疫苗無(wú)法快速大量生產(chǎn)、新型流感病毒的出現(xiàn)及如何提高老年人接種疫苗的免疫原性等。目前有一些方法來(lái)克服和解決這些不足和問(wèn)題，并且提高免疫原性和流感疫苗的功效。

3.1 短期無(wú)法大量生產(chǎn)

甲型H1N1造成的2009年流感大流行反映了在短時(shí)間內(nèi)疫苗生產(chǎn)和運(yùn)輸?shù)碾y度。面對(duì)2009年H1N1的第二輪流行時(shí)，針對(duì)H1N1的IIV還完全沒有準(zhǔn)備完畢[7]。導(dǎo)致這一情況的原因便是IIV和LAIV都需要用雞胚進(jìn)行繁毒復(fù)制，一次流感大流行就會(huì)使雞胚無(wú)法供應(yīng)[8]。在未來(lái)應(yīng)對(duì)這一窘?jīng)r的方法之一就是庫(kù)存大量的不同亞型的流感疫苗以備不時(shí)之需，這一方法還需要選擇不同亞型流感的代表性毒株來(lái)進(jìn)行疫苗化，以及對(duì)這些疫苗分別進(jìn)行臨床前和臨床研究；就是研發(fā)不需要雞胚繁殖的流感疫苗。Flucelvax是一種新的獲批疫苗，其可以在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞系當(dāng)中進(jìn)行復(fù)制擴(kuò)增；FluBlok是在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)生產(chǎn)的，因此也不依賴雞胚；此外，DNA疫苗和病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)疫苗同樣也不需要雞胚進(jìn)行繁殖，但目前仍在臨床研發(fā)中。

3.2 新型病毒的產(chǎn)生

20世紀(jì)共爆發(fā)了4次流感大流行。分別在1918年、1957年、1968年以及最近的2009年[9]。新型流感會(huì)導(dǎo)致疫苗的失效。一旦流感病毒具備了感染人類甚至人間傳播的能力，就會(huì)造成流感的大爆發(fā)[10]。IIV和LAIV都被設(shè)計(jì)為針對(duì)流行流感病毒疫苗以用于新型流感亞型的出現(xiàn)。但是，IIV疫苗的免疫原性很低，需要大量的抗原劑量；LAIV在一期臨床實(shí)驗(yàn)中，其免疫原性通常是不穩(wěn)定的[11- 12]。由于無(wú)法精確的預(yù)測(cè)引發(fā)下次大流行的流感毒株，期望能夠得到一種針對(duì)某個(gè)流感病毒蛋白且能夠產(chǎn)生廣譜的交叉反應(yīng)的‘通用疫苗’(universal vaccine)，且不需要每年接種疫苗[13]。目前兩個(gè)目標(biāo)蛋白為HA和M2蛋白[14]。HA的功能不再累述。M2是流感病毒的離子通道蛋白，對(duì)于流感病毒在宿主細(xì)胞中的釋放過(guò)程密切相關(guān)。針對(duì)M2的抗體無(wú)法中和病毒的感染，但能夠通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞調(diào)控細(xì)胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)來(lái)清除被感染細(xì)胞[7, 15]。

流感病毒會(huì)發(fā)生抗原漂移和突變，同時(shí)，接種疫苗后產(chǎn)生的抗體會(huì)隨著時(shí)間而濃度下降。因此，就需要每年接種疫苗來(lái)持續(xù)進(jìn)行免疫保護(hù)。目前一些方法可以用來(lái)增加流感疫苗的交叉反應(yīng)性。包括：使用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)好的HA序列、研發(fā)針對(duì)流感病毒中能夠引發(fā)T細(xì)胞免疫的病毒蛋白疫苗、加入佐劑等方法。

計(jì)算機(jī)優(yōu)化的廣譜反應(yīng)抗原(computationally optimized broadly reactive antigen)即COBRA HA[16- 17]，COBRA HA裝配在VLP疫苗上。COBRA HA為同一亞型的流感病毒不同HA蛋白的共有序列，保留這些保守序列生產(chǎn)的疫苗就會(huì)產(chǎn)生交叉性反應(yīng)。H5N1 COBRA疫苗被證明具有良好的交叉反應(yīng)，能夠針對(duì)不同毒株的H5N1病毒進(jìn)行免疫，使之致病性下降[18]。

另外一個(gè)提高流感疫苗交叉免疫反應(yīng)的方法就是針對(duì)流感病毒引發(fā)的T細(xì)胞免疫。流感病毒引發(fā)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)一般是由內(nèi)部保守的NP和M1造成的。利用病毒載體(viral vectors)進(jìn)行疫苗的構(gòu)建。病毒載體是能夠持續(xù)高表達(dá)目標(biāo)蛋白的有限復(fù)制的病毒，其本身即可為佐劑來(lái)增加免疫反應(yīng)，也可針對(duì)于各種不同的細(xì)胞，并在發(fā)病的不同時(shí)期進(jìn)行接種[19]。例如：病毒載體疫苗Ankara(Modified Vaccinia Virus Ankara，MVA)，其能夠表達(dá)流感病毒的NP和M1；在一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)中，MVA-HA-H5N1疫苗能夠使成年人產(chǎn)生免疫反應(yīng)，并且在一年后仍能夠產(chǎn)生大量的抗體[20- 21]。T細(xì)胞免疫的無(wú)法阻止病毒的入侵，但能夠降低感染的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[7]。如在2009流感大流行中，T細(xì)胞免疫的強(qiáng)度被發(fā)現(xiàn)同個(gè)體的發(fā)病程度呈負(fù)相關(guān)。此外，在目前獲批的疫苗當(dāng)中，LAIV產(chǎn)生的T細(xì)胞免疫反應(yīng)要強(qiáng)于IIV。

3.3 老年人的免疫衰老

感染流感的老年人會(huì)比成年人產(chǎn)生更多的并發(fā)癥，且對(duì)于新型流感的免疫力比成年人更低[22]。因此，一般疫苗對(duì)于這類群體的免疫效果非常有限。有兩種方法能夠使老年人通過(guò)IIV產(chǎn)生足夠的抗體：一是增加接種疫苗的劑量[23]，如前所述的病毒載體MVA-NP+M1，其在一期臨床實(shí)驗(yàn)中，MVA-NP+M1疫苗能夠使50～85歲的健康老年人產(chǎn)生免疫反應(yīng)[24]；二是使用佐劑來(lái)增加IIV在老年人身上的免疫原性[5]。佐劑的使用也可以誘發(fā)加強(qiáng)疫苗使用過(guò)程中的免疫反應(yīng)，例如一些“水包油”的佐劑，如固醇角鯊烯類的AS03和MF59[7]能夠激活細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和趨化因子，從而招募免疫細(xì)胞到感染部位。

4 總結(jié)與展望

TIV和LAIV在健康成年人和兒童中已經(jīng)分別達(dá)到了60%和83%的免疫率[25- 26]。然而，這些疫苗在面對(duì)新的流感病毒流行時(shí)，作用十分有限，并且對(duì)老年人的免疫效果也非常低下。流感疫苗應(yīng)能夠保護(hù)所有年齡段的人群，特別是易感人群。理想的新型疫苗應(yīng)能夠增強(qiáng)免疫反應(yīng)的幅度，其生產(chǎn)和復(fù)制不依賴于雞胚，在短期內(nèi)可大量生產(chǎn)，可適用于所有的流感病毒亞型，并不需要每年接種。期望不久之后新型流感疫苗能夠克服目前疫苗的缺點(diǎn)，更好地對(duì)抗?jié)撛诘母咧虏⌒粤鞲胁《尽?/p>

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新聞點(diǎn)擊

孕婦飲食習(xí)慣對(duì)胎兒健康影響深遠(yuǎn)

據(jù)英國(guó)《BBC新聞》(BBC NEWS)2014- 05- 07報(bào)道，最新研究顯示，女性在受孕前后的飲食習(xí)慣，將影響胎兒終身的DNA。另一研究認(rèn)為，懷孕婦女的飲食習(xí)慣也將遺傳給胎兒且影響下一代健康。

根據(jù)發(fā)表在《自然通訊》(NatureCommunications)上的一項(xiàng)研究，首次以人類為研究對(duì)象，在非洲岡比亞的農(nóng)村展開。岡比亞當(dāng)?shù)氐娘嬍硶?huì)隨著季節(jié)不同而有所區(qū)別，于是研究單位選取了84名婦女，分別檢驗(yàn)雨季與干燥季節(jié)受孕女性的血液。等她們產(chǎn)后2～8個(gè)月，再檢驗(yàn)嬰兒體內(nèi)的DNA。

該研究的首席科學(xué)家涵寧(Branwen Henning)說(shuō)：“這項(xiàng)研究說(shuō)明，女性在受孕前與懷孕期間的平衡飲食，將對(duì)下一代的健康有著重要影響?！毖芯繂挝徽J(rèn)為，最終的目標(biāo)是為那些即將成為母親的女性定義一個(gè)合理的膳食標(biāo)準(zhǔn)，可望避免DNA在甲基化過(guò)程中產(chǎn)生的缺陷。

每周走路150 min顯著減少老年人身體殘疾風(fēng)險(xiǎn)

據(jù)英國(guó)《BBC新聞》(BBC NEWS)2014- 05- 30報(bào)道，最近，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，每周只要散步150 min，就能減少老年人身體殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。步行如果能堅(jiān)持下去，還可以代替很多保健品，并提高老年人晚年生活質(zhì)量。

美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院團(tuán)隊(duì)以70至89歲的老年人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，這些老年人平常習(xí)慣久坐不動(dòng)，但實(shí)驗(yàn)開始時(shí)他們還能行走400米，醫(yī)生評(píng)估未來(lái)有失去活動(dòng)能力的風(fēng)險(xiǎn)。為了比較走路對(duì)健康的影響，研究人員招募了1 635名老人，并將他們隨機(jī)分為體力活動(dòng)組和健康教育組，作為為期兩年半的跟蹤研究。

其中體力活動(dòng)組818人，每周要走路150 min，還要按時(shí)參與重量、靈活性與平衡能力的訓(xùn)練；健康教育組817人，除參加營(yíng)養(yǎng)、衛(wèi)生保健等健康方面的課程，每個(gè)月還要完成5～10 min的上身伸展訓(xùn)練。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體力活動(dòng)組與健康教育組分別有246人和290人失去活動(dòng)能力，即無(wú)法行走400 m。研究顯示，體力活動(dòng)組失去活動(dòng)能力的風(fēng)險(xiǎn)比健康教育組低18%，成為永久性行動(dòng)不便的概率也降低了28%。

美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院醫(yī)學(xué)博士理霍茲(Richard J·Hodes)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明：適度的有氧、抗阻及靈活性運(yùn)動(dòng)確實(shí)有益于老年人健康，可減少他們失去活動(dòng)能力的風(fēng)險(xiǎn)。該研究報(bào)告在線發(fā)表于2014- 05- 27《美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》上。

New challenges and solutions of influenza vaccine

QIN Wei1*, WANG Wen-juan2

(1.Central Laboratory, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730; 2.Dept. of Plastic Surgery, 3rd Hospital of Beijing General Hospital of CPAPF, Beijing 100041, China)

Vaccination can reduce illness and severity of infection. This review focuses on how currently licensed influenza vaccines are developed, such as inactivated influenza vaccine, live attenuated influenza vaccine, and recombinated HA vaccine, and to explain the weakness of new influenza virus poses vaccine including long production cycles, and emerge of novel influenza virus and immunosenescence in the elderly. Vaccine approaches to these challenges are discussed.

influenza; vaccines; hemagglutinin; H1N1

2015- 08- 17

2015- 10- 23

1001-6325(2015)12-1700-05

Q939

A

*通信作者(corresponding author)：xieheqinwei@163.com