董 鵬，宋 慧

(北京積水潭醫(yī)院 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 風(fēng)濕免疫科， 北京 100035)

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短篇綜述

痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

董 鵬，宋 慧*

(北京積水潭醫(yī)院 北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 風(fēng)濕免疫科， 北京 100035)

痛風(fēng)是一種由于單鈉尿酸鹽(MSU)晶體與組織微環(huán)境相互作用導(dǎo)致的反復(fù)發(fā)作的急性炎性反應(yīng)。MSU晶體啟動(dòng)機(jī)體的炎性級聯(lián)反應(yīng)涉及多種信號通路，其中包括MSU晶體直接與細(xì)胞表面Toll樣受體的結(jié)合，MSU晶體與細(xì)胞膜表面脂類分子的結(jié)合以及MSU晶體以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞。NLRP3炎性小體的活化處于炎性反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。

痛風(fēng)；單鈉尿酸鹽；炎性反應(yīng)；炎性小體

痛風(fēng)是由于嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂，以致尿酸產(chǎn)生過多和(或)尿酸排泄減少，血尿酸濃度持續(xù)增高，最終導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積軟組織所致的一組代謝性疾病。痛風(fēng)可分為原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。原發(fā)性痛風(fēng)由遺傳因素和環(huán)境因素共同致病，具有一定的家族易感性，絕大多數(shù)病因未明。繼發(fā)性痛風(fēng)發(fā)生在其他疾病(如腎臟病、血液病等)過程中，或由服用某些藥物、腫瘤放射治療、化學(xué)治療等多種原因引起。痛風(fēng)早在公元前2640年就被古埃及人首次發(fā)現(xiàn)，并且在公元前5世紀(jì)被希波克拉底描述為“不可行走的疾病”[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，痛風(fēng)的發(fā)病率明顯升高。然而截至目前，痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，本文主要就原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行概述，并對當(dāng)下痛風(fēng)機(jī)制研究中存在的一些問題進(jìn)行探討。

1 痛風(fēng)臨床表現(xiàn)

根據(jù)高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)作的時(shí)間關(guān)系， 痛風(fēng)一般可分為無癥狀高尿酸血癥期、痛風(fēng)間歇發(fā)作期和慢性痛風(fēng)石病變期3個(gè)階段[2]。痛風(fēng)急性發(fā)作前

可無先兆，手術(shù)、高嘌呤飲食的攝入以及降尿酸治療是誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的常見原因[3]。急性發(fā)作期緩解后，多數(shù)患者在初次發(fā)作后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)。發(fā)作次數(shù)逐漸增多，癥狀持續(xù)時(shí)間延長，無癥狀間歇期縮短，受累關(guān)節(jié)逐漸增多。大量MSU晶體沉積于皮下、關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨質(zhì)及關(guān)節(jié)周圍軟組織形成痛風(fēng)石。近期研究發(fā)現(xiàn)在痛風(fēng)急性發(fā)作之前，便可以在部分患者體內(nèi)檢測到MSU晶體的沉積和慢性炎癥的存在,并且在急性發(fā)作期之后仍然存在。為了與單純高尿酸血癥相區(qū)別，對痛風(fēng)的發(fā)展階段進(jìn)行了重新界定，包括：高尿酸血癥無MSU晶體沉積期、有MSU晶體沉積但無相關(guān)臨床癥狀期、伴有MSU晶體沉積的急性發(fā)作期、慢性痛風(fēng)石病變期[4]。除了關(guān)節(jié)受損之外，長期的高尿酸血癥或痛風(fēng)患者常伴有心血管疾病和腎臟的損傷，因此，痛風(fēng)從一開始就應(yīng)該按照慢性疾病對待[3]。

2 痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制涉及尿酸代謝、尿酸鹽晶體形成以及尿酸鹽晶體與機(jī)體局部微環(huán)境相互作用最終誘發(fā)炎性反應(yīng)等多個(gè)階段。

2.1 尿酸代謝途徑

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物,也是高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。人類由于進(jìn)化過程中基因突變導(dǎo)致尿酸酶缺失,使得尿酸不能進(jìn)一步水解成可溶性的尿囊素,從而導(dǎo)致血中尿酸水平升高。在人體內(nèi),尿酸本身不僅具有強(qiáng)大的抗氧化作用,而且擔(dān)負(fù)著血清中50%以上自由基的清除任務(wù),保護(hù)維生素C避免氧化，同時(shí)尿酸對維持人類血壓直接相關(guān)。如圖1所示，外源性和內(nèi)源性嘌呤經(jīng)肝臟代謝形成尿酸,尿酸在血清中以尿酸鹽的形式存在,在體內(nèi)循環(huán)形成“尿酸池”,主要經(jīng)過腎臟以及腸道排泄, 其中腎臟排泄約2/3，腸道排泄約占1/3,血清尿酸平衡取決于尿酸生成與排泄的平衡[5]。

圖1 嘌呤代謝途徑及降尿酸藥物相關(guān)靶點(diǎn)Fig 1 Metabolic pathway of purine and the targets of urate-lowering drugs

2.2 尿酸鹽晶體的形成機(jī)制

尿酸鹽晶體的形成是痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的核心環(huán)節(jié)，然而在關(guān)節(jié)炎癥部位血尿酸如何形成尿酸鹽晶體的機(jī)制尚不完全清楚。當(dāng)血清尿酸水平超過其物理溶解度(約7 mg/dL)時(shí)便以MSU晶體的形式析出。除此之外，溶質(zhì)的pH值、溫度、離子強(qiáng)度以及血漿中與尿酸結(jié)合的微粒都可以影響尿酸鹽晶體的析出。與此同時(shí)，血清中的白蛋白可能作為尿酸鹽晶體形成的核心單元。體液循環(huán)中的抗體蛋白，包括IgG及IgM也可以識別尿酸鹽晶體的表面，進(jìn)而起到穩(wěn)定尿酸鹽晶體并促進(jìn)其進(jìn)一步結(jié)晶的作用。早期研究認(rèn)為，痛風(fēng)的急性發(fā)作是由于尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)部位瞬間形成所誘發(fā)的炎性反應(yīng)。而最近的研究表明，在痛風(fēng)急性發(fā)作之前，便可以在部分患者體內(nèi)檢測到MSU晶體的沉積和慢性炎癥的存在[6,7],并且在急性發(fā)作期結(jié)束之后仍然存在[8]。這一發(fā)現(xiàn)與尿酸鹽結(jié)晶過程較慢以及高尿酸血癥患者往往需要較長時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作的現(xiàn)象一致[2]。

2.3 痛風(fēng)發(fā)病的免疫分子機(jī)制

痛風(fēng)急性發(fā)作是尿酸鹽晶體與局部微環(huán)境相互作用誘發(fā)炎性反應(yīng)的結(jié)果，其中涉及機(jī)體的固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答機(jī)制，而前者發(fā)揮主導(dǎo)作用。固有免疫是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，具有反應(yīng)啟動(dòng)快、無免疫記憶等特點(diǎn)。同時(shí)，部分固有免疫細(xì)胞可作為抗原提呈細(xì)胞進(jìn)一步激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。機(jī)體可以通過識別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和危險(xiǎn)信號相關(guān)分子模式(DAMPs)兩種方式識別尿酸鹽晶體，活化固有免疫細(xì)胞進(jìn)而啟動(dòng)機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)，其中涉及的固有免疫細(xì)胞包括單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞。然而尿酸鹽晶體如何與固有免疫細(xì)胞直接相互作用并啟動(dòng)機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，其機(jī)制尚不完全明確，可能涉及多條與炎癥相關(guān)的信號通路[9- 10]，以下將逐一進(jìn)行介紹(圖2)。

2.3.1 尿酸鹽晶體直接與細(xì)胞表面的受體結(jié)合:巨噬細(xì)胞以及分化為巨噬細(xì)胞的單核細(xì)胞在痛風(fēng)急性發(fā)作早期發(fā)揮主要作用[11]。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)是參與固有免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁。TLR是單個(gè)的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，作為一類經(jīng)典的模式識別分子，TLR可以識別多種來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子，如革蘭陰性菌脂多糖(LPS)、CpG-DNA和ds-RNA等。如圖2所示，尿酸鹽晶體可以直接與單核巨噬細(xì)胞表面的TLR2和TLR4結(jié)合，進(jìn)而通過MYD88接頭分子活化單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB，進(jìn)而表達(dá)包括TNF-α、IL- 1β、IL- 6及IL- 8在內(nèi)的多種細(xì)胞因子[10,12]。這些細(xì)胞因子可以進(jìn)一步刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)包括E選擇素在內(nèi)的多種黏附分子上調(diào)，進(jìn)而招募更多的中性粒細(xì)胞聚集于尿酸鹽結(jié)晶沉積部位。尿酸鹽晶體可以直接刺激招募而至的中性粒細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生大量超氧負(fù)離子，這些超氧負(fù)離子可以介導(dǎo)炎性小體的組裝和中性粒細(xì)胞的活化?；罨闹行粤＜?xì)胞進(jìn)而又可以通過發(fā)生自噬以及分泌大量IL- 1β等炎性因子加劇尿酸鹽沉積部位的炎性反應(yīng)，進(jìn)而將機(jī)體的炎性反應(yīng)進(jìn)一步放大[13]。

圖2 單鈉尿酸鹽晶體通過多條信號通路活化固有免疫細(xì)胞

2.3.2 尿酸鹽晶體以吞噬的方式進(jìn)入細(xì)胞:巨噬細(xì)胞可以直接吞噬尿酸鹽晶體，同時(shí)產(chǎn)生大量的活性氧分子(ROS)，而活性氧分子可以直接活化炎性小體[14- 15]。于此同時(shí)，被吞噬的尿酸鹽晶體可以導(dǎo)致溶酶體的腫脹、破壞，溶酶體的腫脹、破壞自身可以作為一種細(xì)胞內(nèi)的危險(xiǎn)信號引起細(xì)胞內(nèi)鉀離子的內(nèi)流，而鉀離子的內(nèi)流即可直接活化炎性小體[16- 17]。近期研究發(fā)現(xiàn)，微管蛋白在炎性小體的組裝和活化過程中起核心作用[18]。炎性小體是存在于髓系細(xì)胞內(nèi)的一種由caspase- 1、caspase- 5、NLRP和PYCARD等多種蛋白分子組成的蛋白復(fù)合體，是固有免疫的重要組成部分，參與機(jī)體多種炎性反應(yīng)的活化過程。近來發(fā)現(xiàn)這也是痛風(fēng)急性發(fā)作的核心環(huán)節(jié)[19]，其中研究最為清楚的尚屬NLRP3炎性小體。NLRP3炎性小體由NLRP3、接頭蛋白ASC以及caspase- 1組成?；罨腸aspase- 1可以切割I(lǐng)L- 1β和IL- 18的前體,產(chǎn)生相應(yīng)的成熟細(xì)胞因子[20]。與正常人相比，痛風(fēng)患者體內(nèi)的IL- 1水平明顯升高，而且急性痛風(fēng)患者的體內(nèi)的IL- 1水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于慢性痛風(fēng)患者[21]。新近出現(xiàn)的IL- 1抑制劑,如：anakinra、 canakinumab和rilonacept，在治療痛風(fēng)急性發(fā)作的方面的有效性，進(jìn)一步證明了IL- 1在痛風(fēng)急性發(fā)作過程中的核心作用[22- 24]。秋水仙堿也可以通過抑制炎性小體活化的多個(gè)節(jié)點(diǎn)，起到治療痛風(fēng)急性發(fā)作的作用[9]。

2.3.3 尿酸鹽晶體與細(xì)胞膜的脂類分子直接接觸:尿酸鹽晶體可以不依賴細(xì)胞表面受體，直接與樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞膜表面的脂類分子相結(jié)合(圖2)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽晶體不能與細(xì)胞表面的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺結(jié)合，而是與細(xì)胞膜的膽固醇成分直接結(jié)合；而且這種結(jié)合力度足夠強(qiáng)大，可以通過干擾細(xì)胞表面脂類分子的遷移向細(xì)胞內(nèi)部傳遞危險(xiǎn)信號，進(jìn)而引起酪氨酸激酶Syk的磷酸化，進(jìn)一步引起PI3K激酶的活化，最終活化樹突狀細(xì)胞[25]。

除此之外，尿酸鹽晶體還可以直接與補(bǔ)體系統(tǒng)的組成成分，如C1q、C1r、C1s、IgG和IgM結(jié)合，通過經(jīng)典途徑和旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體系統(tǒng)活化可以產(chǎn)生大量的C5a和C5b等趨化因子，進(jìn)而招募更過的淋巴細(xì)胞到達(dá)炎性反應(yīng)部位。C6介導(dǎo)產(chǎn)生的膜攻擊復(fù)合物可以進(jìn)一步促進(jìn)IL- 8的分泌以及炎癥部位中性粒細(xì)胞的招募[9]。

2.3.4 痛風(fēng)緩解的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制:痛風(fēng)發(fā)作癥狀一般在數(shù)天內(nèi)便可迅速緩解，即使發(fā)病部位依舊可以檢測到尿酸鹽晶體的存在，而且已有痛風(fēng)石形成的慢性痛風(fēng)患者體內(nèi)，痛風(fēng)癥狀也并非持續(xù)發(fā)作。有關(guān)這一痛風(fēng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)分子的參與。中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)是由中性粒細(xì)胞釋放到胞外的包含有核酸、組蛋白、髓過氧化物酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G等成分組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是新近發(fā)現(xiàn)的一種殺傷病原菌和防治病原菌擴(kuò)散的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸及尿酸鹽晶體可以直接誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的形成，且部分依賴NF-κB信號通路的參與[26]。招募至痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)部位的中性粒細(xì)胞被尿酸鹽晶體刺激后釋放大量的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，進(jìn)而形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)交聯(lián)體，這些交聯(lián)體可以進(jìn)一步通過絲氨酸蛋白酶作用降解炎癥部位的炎性細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞趨化因子，進(jìn)而中斷炎性反應(yīng)的惡性循環(huán)，起到負(fù)調(diào)節(jié)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎炎性反應(yīng)的作用[27]。但中性粒細(xì)胞屬于痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎炎性反應(yīng)中后期的效應(yīng)細(xì)胞，有關(guān)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎起始階段的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及相關(guān)調(diào)節(jié)分子研究尚未見報(bào)道。

3 痛風(fēng)的藥物治療

痛風(fēng)的藥物治療主要包括兩方面內(nèi)容，一方面控制血尿酸水平，另一方面控制痛風(fēng)急性發(fā)作。如圖1所示，目前市面主要存在3類降尿酸藥物。第一，通過黃嘌呤氧化酶的抑制劑來減少尿酸的形成，代表藥物如別嘌醇和非布司他。第二，通過促進(jìn)尿酸排泄的藥物增加腎臟對尿酸的排泄，代表藥物如苯溴馬隆和丙磺舒。第三，通過人工重組合成的尿酸氧化酶使尿酸代謝成為更加溶于水的尿囊素，代表藥物，如pegloticase[28]。傳統(tǒng)用以緩解痛風(fēng)急性發(fā)作的藥物包括秋水仙堿、非甾體藥物以及糖皮質(zhì)激素等。然而新近出現(xiàn)的IL- 1抑制劑，如anakinra、 canakinumab和rilonacept，在治療痛風(fēng)急性發(fā)作的效果也日益受到人們的關(guān)注。

4 痛風(fēng)相關(guān)研究中存在的關(guān)鍵問題

隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，人類壽命的延長，人口老齡化以及某些藥物如利尿劑的廣泛使用使得高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高。本文主要就當(dāng)前痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)行綜述，雖然人們對這一古老疾病的了解較前明顯增加，然而多個(gè)現(xiàn)實(shí)問題始終沒有答案。例如：為何許多高尿酸血癥患者終生沒有痛風(fēng)發(fā)作？而且即使在某些患者的身體局部檢測到尿酸鹽結(jié)晶的存在，這些患者始終沒有痛風(fēng)發(fā)作？到底是什么因素打破了局部微環(huán)境的免疫平衡，誘發(fā)了痛風(fēng)的急性發(fā)作？當(dāng)下的研究主要集中于固有免疫系統(tǒng)在痛風(fēng)發(fā)病過程中的作用，而有關(guān)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制如免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在痛風(fēng)發(fā)病過程中的作用研究很少。針對這些問題的解決將會(huì)大大提高人們對痛風(fēng)的預(yù)防和治療能力。

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Research progress in mechanisms of gout

DONG Peng, SONG Hui*

(Dept. of Rheumatology and Immunology, Beijing Jishuitan Hospital, 4th Medical College of Peking University, Beijing 100035, China)

Gout is a disease characterized by recurrent attacks of acute inflammation which is triggered by interactions between endogenous monosodium urate (MSU) crystals and the local tissue environment. The mechanism by which MSU crystals activate pro-inflammatory cells involves several signal pathways. It is described that MSU crystals could bind to Toll-like receptors. MSU crystals may also interact with cholesterol on plasma membranes. Moreover, MSU crystals phagocytosis plays a critical role in the development of acute inflammation. Recent work has implicated the activation of NLRP3 inflammasome is the core step of acute inflammation.

gout; monosodium urate; inflammation; inflammasome

2015- 05- 11

2015- 10- 16

1001-6325(2015)12-1695-05

R971+.1

A

*通信作者(corresponding author)：jst_fsmy@126.com