李勤琴 綜述，陳道榮 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

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·綜 述·

幽門螺桿菌感染與非消化系統(tǒng)疾病

李勤琴 綜述，陳道榮△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

幽門螺桿菌； 非消化系統(tǒng)疾病； 發(fā)病機(jī)制

幽門螺桿菌(Hp)是常見的腸道傳染性病原體，其分布具有廣泛性。作為微需氧的革蘭陰性螺旋桿菌，Hp表現(xiàn)出胃黏膜的特定取向性。而Hp的胃內(nèi)定植與其胃黏膜的特定取向性相關(guān)，并伴隨著各種促炎物質(zhì)，如細(xì)胞因子、類花生酸類物質(zhì)和急性期蛋白的大量產(chǎn)生，該類物質(zhì)誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可使抗原抗體復(fù)合物或交叉反應(yīng)的抗體損傷器官。Hp感染可引起消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(WHO/IARC)將Hp定為人類Ⅰ類致癌原[1]。Hp的各種毒力因子，包括尿素酶、鞭毛、空泡毒素(VacA)及細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)等是引起人類致病的主要因素，其中VacA與CagA發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。關(guān)于Hp感染與胃腸疾病關(guān)系的報道甚多，近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)報道Hp同時參與了多種非消化系統(tǒng)疾病，包括血液病、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病和皮膚疾病等的病理進(jìn)程[2]。本文就Hp感染與非消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行了簡要綜述。

1 Hp感染與皮膚疾病

Hp感染可觸發(fā)顯著的局部炎性反應(yīng)和慢性全身免疫反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，這可能在皮膚疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。而Hp根除治療可使患者的臨床癥狀完全或部分緩解。

1.1 Hp感染與蕁麻疹 約15%～25%的人群至少罹患蕁麻疹1次，約四分之一的該類人群將發(fā)展為慢性蕁麻疹。慢性蕁麻疹是一種慢性皮膚疾病，以產(chǎn)生局限性、反復(fù)性、暫時性的瘙癢風(fēng)團(tuán)為特點(diǎn)，幾乎每日發(fā)作，持續(xù)時間達(dá)6周以上。組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為皮膚水腫、血管擴(kuò)張和血管周圍組織輕度浸潤。目前已確定的慢性蕁麻疹的發(fā)病因素包括感染、食品添加劑、藥物、惡性腫瘤、物理因素和血管炎等[3]。Wedi等[4]分析了慢性蕁麻疹患者Hp相關(guān)性胃炎的患病率，通過對100例慢性蕁麻疹患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，60%的患者診斷患有Hp相關(guān)性胃炎，47%的患者Hp-IgA抗體升高和(或)IgG抗體陽性；并且91%的受試者根治Hp感染后，蕁麻疹消失或癥狀改善，只有50%未治療的Hp血清陽性者能自行緩解，表明Hp相關(guān)性胃炎與蕁麻疹具有一定的相關(guān)性。在另一組關(guān)于42例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者的臨床報道中，Emilia等[5]同樣發(fā)現(xiàn)，有55%的患者感染Hp，其中88%的Hp感染者在細(xì)菌根除治療后蕁麻疹癥狀全部或部分緩解，而未感染者的所有癥狀保持不變，表明Hp根除治療與蕁麻疹癥狀的緩解相關(guān)，提示Hp可能在該病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。Hp可能通過改變胃黏膜表面的通透性，促進(jìn)胃黏膜組織胺的釋放，導(dǎo)致免疫應(yīng)答紊亂，誘發(fā)體液免疫失衡，產(chǎn)生特異性IgE抗體并介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、毒性陽離子蛋白及堿性蛋白等的釋放，進(jìn)而參與慢性蕁麻疹的發(fā)生、發(fā)展[6]。

1.2 HP感染與酒渣鼻 酒渣鼻是常見的慢性炎性皮膚病，主要以發(fā)生于面部中央的紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征。該病主要影響年齡30～60歲的中年人，女性較男性更為常見，尤其在疾病早期[7]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，內(nèi)分泌紊亂、藥物、免疫因素、氣候、溫度和飲食等可能與疾病的發(fā)生有關(guān)。乙醇、陽光、咖啡、含咖啡因的產(chǎn)品及辛辣食物可能導(dǎo)致疾病的惡化。已有臨床研究報道微生物在酒渣鼻發(fā)病中的作用，但明確的致病因素尚未得到證實[8]。有學(xué)者對比研究了酒渣鼻患者和健康人群血清Hp-IgA和IgG抗體陽性率，以及采用Hp根除治療的患者的臨床療效。研究結(jié)果顯示，酒渣鼻患者和健康人群Hp-IgA和IgG抗體陽性率比較無明顯差異，但Hp陽性患者在Hp根除治療后酒渣鼻的嚴(yán)重程度顯著下降，這表明Hp可能是參與酒渣鼻疾病過程的因素之一，至少是觸發(fā)因素，且根除Hp是有益因素[9]。

2 Hp感染與心血管疾病

糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常和吸煙等被認(rèn)為是動脈粥樣硬化過程中導(dǎo)致冠心病的主要危險因素。有文獻(xiàn)報道慢性炎性是冠心病的另一危險因素，盡管其炎性反應(yīng)的機(jī)制暫不清楚[10]。VacA(+)Hp 菌株感染可導(dǎo)致細(xì)胞空泡化及細(xì)胞凋亡；而CagA(+)Hp菌株具有高毒性，它可以增強(qiáng)局部炎性反應(yīng)，與胃上皮細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷相關(guān)。有研究報道，Hp菌株可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙而促進(jìn)冠心病的發(fā)生與發(fā)展[11]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，合并CagA(+)Hp感染的冠心病患者在根除Hp感染后，其血漿總膽固醇水平明顯下降，血管內(nèi)皮功能明顯改善。現(xiàn)有研究表明，CagA(+)Hp感染與冠心病具有以下關(guān)聯(lián)：(1)血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧合酶-1(COX-1)、COX-2的活性及分泌的增加，導(dǎo)致前列環(huán)素生成增多，引起血小板的聚集；(2)導(dǎo)致特殊細(xì)胞因子發(fā)揮其在動脈粥樣硬化過程中的作用，引起強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)；(3)血管壁和抗Hp-CagA抗體之間的交叉反應(yīng)性表明該免疫機(jī)制可導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定[12]。

3 Hp感染與內(nèi)分泌疾病

2型糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，以胰島素抵抗和胰島素的相對缺乏為特征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及慢性炎癥、胰島素抵抗、胰島素分泌不足、遺傳、胰腺β細(xì)胞功能障礙、糖毒性及脂毒性等因素。目前有研究表明Hp菌株感染與2型糖尿病的發(fā)生具有密切關(guān)系[13]。但是，Hp菌株參與2型糖尿病發(fā)生的機(jī)制尚不明確。炎癥和血管活性物質(zhì)的干擾，如α干擾素(IFN-α)、白介素-6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)，可能參與了胰島素抵抗的過程。而且Hp引發(fā)的胃炎可能影響胃分泌激素，包括瘦素、饑餓激素、胃泌素和生長抑素，進(jìn)而影響胰島素的敏感性和葡萄糖的體內(nèi)平衡。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可明顯增加無癥狀人群的胰島素抵抗。近期一項前瞻性研究顯示，Hp菌株根除治療后對胰島素抵抗及改善血脂是有益的[14]。此外，還有文獻(xiàn)報道甲狀腺功能減退癥患者的Hp菌株感染率及感染程度均明顯高于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者和健康人群；并且其Hp菌株感染率與甲狀腺激素水平密切相關(guān)，即與促甲狀腺激素(TSH)水平呈正比，與游離甲狀腺素(FT3、FT4)呈反比，而甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的Hp菌株感染率與此相反[15]。

4 Hp感染與血液系統(tǒng)疾病

4.1 Hp感染與特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是一種自身免疫性血液疾病，血小板的破壞是由抗血小板抗體介導(dǎo)的免疫損傷。ITP患者的T細(xì)胞減少，抑制性T細(xì)胞比例增高，少數(shù)患者血小板表面結(jié)合的補(bǔ)體3(C3)增高，可能是導(dǎo)致血小板免疫性破壞的因素。Gasbarrini等[16]提出，ITP可能與Hp菌株感染相關(guān)。國外研究報道，Hp感染的ITP患者在Hp根除治療后表現(xiàn)出血小板計數(shù)的明顯改善[17]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者Hp感染陽性率高于健康對照組；并且對Hp感染的ITP患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時采取Hp根除治療有助于患者血小板計數(shù)的上升[18]。但也有研究表明，Hp感染的ITP患者在行Hp根除治療后并沒有觀察到血小板計數(shù)的明顯改變[19]。這可能與一些蛋白表達(dá)的地理性變異有關(guān)，例如CagA(+)Hp菌株感染的發(fā)病率因地域差異而不同。

4.2 Hp感染與缺鐵性貧血 缺鐵性貧血(IDA)是因體內(nèi)鐵的儲存不能滿足正常紅細(xì)胞生成的需要而發(fā)生的貧血，其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血。常見病因為鐵的攝入量不足、吸收量減少、需要量增加、利用障礙和丟失過多。相關(guān)文獻(xiàn)報道，Hp與IDA具有相關(guān)性，Hp根除治療后患者的貧血癥狀明顯改善[20]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，分別給予兩組IDA患者鐵劑聯(lián)合抗Hp治療和單純鐵劑治療，聯(lián)合治療組患者貧血癥狀的改善效果優(yōu)于單純治療組；且Hp根除治療成功的患者，其貧血癥狀改善效果亦優(yōu)于根除治療未成功者[21]。目前研究表明，HP感染引起IDA的機(jī)制有以下幾個方面：(1)Hp感染后胃液中的抗壞血酸、胃酸、胃蛋白酶分泌減少，三價鐵在胃內(nèi)難以轉(zhuǎn)化為二價鐵，導(dǎo)致鐵的吸收障礙；(2)Hp與機(jī)體競爭鐵，Hp含有類似鐵蛋白的鐵結(jié)合蛋白，能與鐵離子結(jié)合；(3)Hp感染后胃黏膜細(xì)胞的一氧化氮產(chǎn)生過多，抑制造血干細(xì)胞向紅系分化；(4)Hp細(xì)胞膜外側(cè)發(fā)現(xiàn)有鐵抑制蛋白，可干擾人體內(nèi)鐵的正常代謝。

5 其他與Hp感染相關(guān)的疾病

國外有多篇臨床研究報道，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與Hp感染相關(guān)，Hp感染者支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺結(jié)核的發(fā)病率明顯增加。但該結(jié)論僅基于Hp血清學(xué)對照試驗，尚待進(jìn)一步的論證[22]。此外，國內(nèi)有研究報道，口腔異味及扁平苔蘚可能與Hp感染相關(guān)。在扁平苔蘚病例中，有慢性胃病史的患者,其胃及口腔的Hp感染率均高于無慢性胃病史的患者，口腔Hp感染率高于胃Hp感染率，且口腔Hp與胃Hp的感染密切相關(guān)。胃Hp的根除率受口腔中Hp的影響，口腔Hp陽性者其胃Hp根除率明顯低于陰性者[23]。

隨著非消化系統(tǒng)疾病與Hp感染相關(guān)性的報道越來越多，結(jié)合Hp感染所具有的普遍性，提示Hp在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。Hp感染可通過引發(fā)或加重系統(tǒng)炎癥或疾病傾向參與疾病過程。由于Hp感染可以根治，故為部分非消化系統(tǒng)疾病的治療提供了新的視角，值得臨床工作者高度關(guān)注。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.06.054

A

1672-9455(2015)06-0846-02

2014-08-30

2014-10-28)

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