2型糖尿病炎癥機(jī)制及針灸抗炎

陳淼，孫志

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046)

摘要：2型糖尿病發(fā)病所涉及到的炎癥因子包括與代謝綜合征有關(guān)的各種細(xì)胞、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)成分。炎癥因子介導(dǎo)的IR和胰島β細(xì)胞功能障礙是2型糖尿病重要發(fā)病機(jī)制。針灸對2型糖尿病炎癥因子有良好調(diào)節(jié)作用，可通過一系列作用機(jī)制增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌，從而有效改善IR及逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；炎癥因子；作用機(jī)制；針灸療法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.013

中圖分類號：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)06-0575-03

基金項目:省部共建針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實驗室開放課題(KJA200904)。

作者簡介:陳淼(1989-)，女，碩士研究生，主要從事針灸治療內(nèi)分泌代謝病研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：王丹2014-09-29)

*通信作者:孫志，電子信箱-sunzhi63@163.com

Inflammatory mechanisms and anti-inflammatory acupuncture research of T2DM

CHEN Miao,SUN Zhi

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210046,China)

Abstract:Inflammatory factors of type 2 diabetes mellitus (T2DM) were involved in various cells associated with metabolic syndrome,cytokines and protein composition.IR and pancreatic β-cell dysfunction mediated by inflammatory cytokines were important in the pathogenesis of T2DM.Acupuncture had a good regulatory role for the inflammatory cytokines by a series of mechanisms,which could enhance insulin sensitivity and promote secretion of pancreatic β-cells,thus effectively improving IR and reversal of islet β-cell function,had a better therapeutic effect for T2DM.

Keywords:type 2 diabetes mellitus;inflammatory factors;mechanism;acupuncture

2型糖尿病是具有胰島素抵抗為主伴相對胰島素缺乏，或胰島素分泌不足為主伴有或不伴有胰島素抵抗特征的一類糖尿病。通過大量臨床流行病學(xué)研究表明，2型糖尿病是一種自然免疫與低度炎癥性疾病。針灸對2型糖尿病炎癥因子有良好調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)將近年來2型糖尿病炎癥機(jī)制及針灸抗炎作用的研究作如下總結(jié)。

1炎癥因子與2型糖尿病

1.1炎癥因子分類2型糖尿病發(fā)病所涉及到的炎癥因子屬于廣義的炎癥因子，包括了與代謝綜合征有關(guān)的各種細(xì)胞、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)成分，主要有如下幾類：急性期反應(yīng)蛋白，如CRP；細(xì)胞因子，如TNF-α、白介素系列(主要為IL-6) 、瘦素、脂聯(lián)素等，可直接或間接影響胰島素信號傳導(dǎo)通路；凝血因子、纖維蛋白原、第Ⅷ因子等，主要引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生;血脂成分，如FFA、三酰甘油、脂質(zhì)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物，參與氧化應(yīng)激過程，導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能損傷甚至胰島β細(xì)胞凋亡；免疫炎癥反應(yīng)細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞及其亞類，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等，與急性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

1.2炎癥因子與胰島素抵抗

1.2.1胰島素抵抗胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)是指機(jī)體對胰島素的反應(yīng)減退，即胰島素敏感細(xì)胞對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及處置的抵抗，主要表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取減少和胰島素抑制肝臟葡萄糖輸出作用的減弱。它是多種病理生理狀態(tài)(如糖耐量異常、2型糖尿病、肥胖等)的共同基礎(chǔ)。流行病學(xué)資料表明，在IR狀態(tài)下存在慢性、非特異性炎癥，IR的發(fā)生往往伴隨著炎癥因子水平的升高[1]。

1.2.2IR的炎癥機(jī)制1)糖、脂代謝紊亂：①內(nèi)脂素是2型糖尿病的獨(dú)立相關(guān)因素，相關(guān)文獻(xiàn)報道其可特異性結(jié)合于胰島素受體，激活胰島素信號途徑，刺激機(jī)體肌肉細(xì)胞及脂肪細(xì)胞的糖類轉(zhuǎn)運(yùn)，影響機(jī)體內(nèi)糖類物質(zhì)的代謝，同時抑制肝糖原的輸出，從而模擬胰島素功能，降低血糖濃度，改變機(jī)體自身胰島素的敏感性調(diào)節(jié)；同時有研究推測內(nèi)脂素可作為促炎癥因子，促進(jìn)機(jī)體單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IR發(fā)生。②高血糖能夠促進(jìn)IL-6產(chǎn)生,而且IL-6濃度與血糖濃度呈正相關(guān)。增高的IL-6減少細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)表達(dá)，降低脂肪細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少細(xì)胞核受體mRNA的表達(dá)，影響脂和糖代謝酶的基因轉(zhuǎn)錄，增加纖維蛋白原的釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放黏附分子，阻止糖原合成，降低胰島素敏感性，最終引起IR；同時高血糖促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6，大量IL-6可作用于肝臟使CRP的合成增加亦可引起IR。2)內(nèi)皮功能紊亂:研究發(fā)現(xiàn)IR狀態(tài)下循環(huán)中增多的炎癥因子(如TNF-α、CRP等)通過激活經(jīng)典的IKKβ/NF-κB分子通路導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生減少，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能損傷，增加血管通透性。高血糖可以通過抑制三磷酸肌醇(PI3K)途徑和激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。FFA可以誘導(dǎo)超氧化物過度表達(dá)，活化高血糖狀態(tài)下引起血管損傷的促炎癥因子并滅活兩種重要的抗動脈粥樣硬化酶-前列環(huán)素合酶和內(nèi)皮NOS，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[2]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷可導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的骨骼肌血流減少進(jìn)一步加重IR。3)氧化應(yīng)激：研究顯示，炎性因子(如IL-6、IL-8，TNF-α等)激活的一系列酶會導(dǎo)致胰島素受體底物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙胰島素受體底物正常的酪氨酸磷酸化,通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號傳導(dǎo)途徑如C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶(PKC)通路。炎癥因子干擾了胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，最終減弱胰島素的生理作用,導(dǎo)致IR[3]。炎癥因子的作用機(jī)制并不是單獨(dú)的，而是相互作用，共同導(dǎo)致IR的發(fā)生發(fā)展。

1.3炎癥因子與胰島β細(xì)胞功能障礙

1.3.1胰島β細(xì)胞功能障礙2型糖尿病的核心是胰島β細(xì)胞功能障礙，主要是β細(xì)胞數(shù)量減少而引起，β細(xì)胞數(shù)量減少的重要原因是過量β細(xì)胞凋亡。而慢性高血糖及血脂異常所致的糖毒性和脂毒性在胰島β細(xì)胞凋亡過程中起了主要的作用。

1.3.2胰島β細(xì)胞功能障礙的炎癥機(jī)制1)糖毒性：IL-1β是由脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等和胰島β細(xì)胞本身產(chǎn)生分泌的，它介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用，同時參與其他細(xì)胞調(diào)節(jié)，并與其他細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ等相互影響制約,在介導(dǎo)β細(xì)胞損傷中起著重要作用。2型糖尿病由于飲食或者遺傳的因素,導(dǎo)致IR引起體內(nèi)血糖的升高，而高血糖能夠產(chǎn)生大量IL-1β，通過激活 MAPK、NF-κB、NO、Fas等通路導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡，上述通路相互交叉促進(jìn),最終使胰島素分泌減少，胰島功能衰竭[4]。2)脂毒性：2型糖尿病患者通常伴隨血脂異常,循環(huán)中激素類物質(zhì)如瘦素和IL-6水平出現(xiàn)不同程度增加。瘦素被認(rèn)為是一種前炎癥因子，和其他細(xì)胞因子在結(jié)構(gòu)上存在相似性，通過受體傳遞信號。瘦素可以負(fù)調(diào)控胰島素分泌,也能通過增加IL-1β的分泌和減少IL-1Ra的釋放來誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡[5]。而其他脂肪性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6 亦能造成β細(xì)胞的功能降低[6]。此外，血脂紊亂對胰島功能的影響不同，特定的脂類構(gòu)成對β細(xì)胞的作用大相徑庭。有些FFA和脂蛋白對β細(xì)胞起損傷作用，而有些則具有保護(hù)作用。例如飽和脂肪酸如棕櫚酸會對β細(xì)胞產(chǎn)生毒性，而不飽和脂肪酸如油酸可以保護(hù)細(xì)胞免受棕櫚酸、高糖等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。當(dāng)這些細(xì)胞因子聯(lián)合作用時，對胰島β細(xì)胞功能會有更明顯的損傷。

2針灸抗炎

2.1針灸與內(nèi)分泌代謝疾病中藥治療內(nèi)分泌代謝疾病卓有成效，能夠有效糾正脂代謝，通過多途徑、多靶點(diǎn)降血糖，促進(jìn)抑炎因子發(fā)揮抗炎作用，改善胰島素敏感性。近年來針灸在內(nèi)分泌代謝相關(guān)性疾病中的研究也相當(dāng)廣泛。研究推測針刺是一種傷害性刺激，可引起針刺部位的炎性反應(yīng)，進(jìn)一步激活神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)，使針刺的作用得以級聯(lián)放大，利于炎癥消除和組織修復(fù)，利于機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定。

2.2針灸抗炎改善IR及胰島β細(xì)胞功能障礙

2.2.1動物實驗孫志等[7]研究發(fā)現(xiàn)針灸對2型糖尿病大鼠具有良好的降低血糖作用，同時針灸對其血清胰島素、抵抗素有明顯降低作用，可顯著降低抵抗素基因表達(dá)，從而有效改善IR；針刺也可顯著提高2型糖尿病大鼠血清脂聯(lián)素水平，同時提高脂聯(lián)素基因表達(dá)。袁愛紅等[8]予成模的糖尿病大鼠針刺后發(fā)現(xiàn)針刺能夠良好調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子(抵抗素、脂聯(lián)素、TNF-α)含量。馬建華等[9]通過針刺治療實驗性2型糖尿病大鼠，觀察到針刺能調(diào)節(jié)“脂肪—胰島內(nèi)分泌軸”的紊亂，升高脂聯(lián)素水平，降低胰島素、瘦素水平，改善IR，增強(qiáng)胰島素的敏感性。曾永保等[10]發(fā)現(xiàn)耳針可能通過激活膽堿能抗炎通路來調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠炎癥因子(TNF-α、CRP、IL-6、IL-10等)水平，毛細(xì)血管基底膜增厚，水腫程度明顯減小，抑制2型糖尿病炎性腦微血管損傷并提高胰島素敏感性。近年來對于針灸改善胰島β細(xì)胞功能的作用也進(jìn)行了大量研究，結(jié)果表明，針刺在取得良好降糖作用的同時，其空腹胰島素水平和Homa-β明顯增高，說明針刺可有效改善胰島β細(xì)胞分泌功能[11]。

2.2.2臨床研究張群燕等[12]對40例2型糖尿病患者進(jìn)行針刺治療后，發(fā)現(xiàn)患者血清脂聯(lián)素水平較藥物組上升明顯，推測針刺可能增加外周組織的糖利用，從而降低血糖水平，反饋性的抑制胰島素分泌，緩解胰島素對脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素表達(dá)抑制，同時針刺改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)脂聯(lián)素分泌，降低FPG水平，增強(qiáng)胰島素敏感性,改善IR。羅華麗等[13]臨床研究發(fā)現(xiàn)：針刺配合電針可通過調(diào)節(jié)“下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)”和“交感—腎上腺髓質(zhì)”系統(tǒng)，加速脂肪分解，減少脂肪合成，減少瘦素生成來源，說明針刺可以糾正瘦素抵抗，使瘦素發(fā)揮其正常功能,從而減輕IR。蔡輝等[14]觀察針刺治療35例2型糖尿病患者治療前后FBG、FINS、血清瘦素等指標(biāo)的變化情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)水平均明顯下降，高胰島素血癥有所緩解；表明針刺治療2型糖尿病療效確切，對2型糖尿病機(jī)體紊亂的“脂肪-胰島”軸有良性調(diào)節(jié)功能，改善胰島β細(xì)胞功能。

3小結(jié)

炎癥機(jī)制是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，抑制炎癥將可有效治療2型糖尿病。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，針刺通過刺激體表腧穴，疏通經(jīng)氣，調(diào)節(jié)人體臟腑氣血，從而達(dá)到治療疾病的目的。針灸對2型糖尿病炎癥因子水平存在雙向調(diào)節(jié)作用,它可維持或增高抗炎細(xì)胞因子水平，又抑制致炎細(xì)胞因子合成，調(diào)整紊亂的生理生化過程，改善IR及逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能。目前針灸抗炎改善IR及胰島β細(xì)胞功能的機(jī)制尚不明確，針刺調(diào)節(jié)炎癥因子的細(xì)胞及基因、分子水平未有系統(tǒng)研究，且臨床研究文獻(xiàn)更少，這些都是亟待深入探索及努力解決的問題。

參考文獻(xiàn)：

[1]TLIG H,MOSCHENN A R.Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance[J].MolMed,2008,14(3/4):222-231.

[2]DU X,EDELSTEIN D,OBICI S,et al.Insulin resistance reduces arterial prostacyclin systhase and eNOS activities by increasing endothelial fatty and oxidation[J].Clin Invest.2006,116(4):1071.

[3]農(nóng)天雷,曾鴻毅.TNF-α、IL-6、IL-8與DM2的關(guān)系[J].放射免疫學(xué)雜志,2011,24(2):140-141.

[4]陳士光,鄺曉聰,梁杏歡.白細(xì)胞介素1β在胰島β細(xì)胞損傷中的角色及其作用機(jī)制[J].江蘇醫(yī)藥,2013,39(6):707-709,366.

[6]Donath MY,Shoelson SE.Type 2 diabetes as an inflammatory disease[J].Nature Reviews Immunology,2011,11(2):98-107.

[7]孫志,馬麗,韓海榮.針刺對2型糖尿病大鼠抵抗素、脂聯(lián)素及其基因表達(dá)的影響[J].中國康復(fù)理論與實踐,2010,16(6):532-534.

[8]袁愛紅,劉志誠,魏群利,等.針刺2型糖尿病大鼠脂肪細(xì)胞因子的變化[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(20):3915-3919.

[9]馬建華,王昱政,趙琳.針刺對2型糖尿病肥胖大鼠瘦素、胰島素抵抗和脂聯(lián)素水平影響的實驗研究[J].新中醫(yī),2012,44(11):134-137.

[10]曾永保,梅志剛,王明智,等.耳針對糖尿病大鼠腦微血管炎癥損傷保護(hù)作用機(jī)制研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2012,23(11):2886-2889.

[11]孫志,韓海榮,馬麗,等.針灸改善2型糖尿病胰島β細(xì)胞分泌功能的研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(12):1155,1161.

[12]張群燕,趙智明,趙凌杰,等.針刺對2型糖尿病血清脂聯(lián)素的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2011,29(4):715-716.

[13]羅華麗,李榮亨.電針對單純性肥胖瘦素及脂聯(lián)素的影響[J].針刺研究,2007,32(4):264-267.

[14]蔡輝,袁愛紅,魏群利.針灸對肥胖2型糖尿病“脂肪-胰島”軸調(diào)節(jié)作用[J].中國中醫(yī)急癥,2009,18(7):1043-1044.