黃曉江　熊　鵬　曾　勇　李　明　陳　鵬

精神分裂癥谷氨酸假說(shuō)及外周血生物標(biāo)志物檢測(cè)*

黃曉江熊鵬曾勇李明陳鵬

【摘要】精神分裂癥是病因尚未完全闡明的重性疾病，其診斷具有很強(qiáng)的主觀(guān)性，缺乏客觀(guān)生物診斷指標(biāo)。本文從谷氨酸假說(shuō)角度，綜述谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性效應(yīng)在精神分裂癥中研究進(jìn)展，并探討外周血特異性生物標(biāo)志物，為其診療提供新思路。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥谷氨酸興奮性毒性效應(yīng)NMDA受體血清標(biāo)志物

近來(lái)谷氨酸假說(shuō)在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中逐漸受到重視，特別是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能失調(diào)及動(dòng)物模型研究、神經(jīng)生化研究、遺傳特性研究、基礎(chǔ)藥理研究和臨床病理特征研究逐漸將這一假說(shuō)推向成熟。本文從精神分裂癥谷氨酸假說(shuō)機(jī)制，綜述谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性效應(yīng)在精神分裂癥中研究進(jìn)展，并嘗試討論在外周血中的有關(guān)生物標(biāo)志物，為精神分裂癥的診斷和治療提供新策略。

谷氨酸(Glutamate，Glu)是一種腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，不能通過(guò)血腦屏障，只能腦內(nèi)代謝產(chǎn)生［1］。正常情況下Glu被攝入、聚集、貯存于神經(jīng)元囊泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)元去極化時(shí)，Glu釋放于突觸間隙，與突觸后Glu受體結(jié)合，介導(dǎo)興奮性突觸傳遞和其他生理作用，多余的Glu由位于神經(jīng)元細(xì)胞膜和膠質(zhì)細(xì)胞膜上Na+依賴(lài)性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glutamate transporter，GLT)迅速攝回膠質(zhì)細(xì)胞并由谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０?，再轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸前神經(jīng)末梢，經(jīng)線(xiàn)粒體內(nèi)的谷氨酰胺酶脫氨生成谷氨酸完成再循環(huán)，另一部分在谷氨酸脫羧酶作用下生成γ－氨基丁酸(GABA)。病理情況下，突觸間隙中Glu濃度過(guò)高，介導(dǎo)“興奮性毒性效應(yīng)”對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。通常細(xì)胞外液中沒(méi)有使Glu失活的水解酶系統(tǒng)，突觸間隙Glu的清除和失活都依賴(lài)于星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的GLT，當(dāng)其表達(dá)或功能缺失時(shí)，可引起Glu濃度過(guò)高或低于正常，引發(fā)疾病。谷氨酸受體分為兩類(lèi):一類(lèi)為離子型受體，包括: N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)海人藻酸受體(KAR)和α-氨基-3羥基－5甲基-4異惡唑丙酸受體(AMPAR) ;另一類(lèi)屬于代謝型受體(mGluRs)，與膜內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)，激活后通過(guò)G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等產(chǎn)生較緩慢的生理作用Glu與離子型受體(主要是AMPA和NMDA受體)結(jié)合，Ca2+離子通道打開(kāi)，使膜去極化，興奮性增高NMDAR由亞基NR1、NR2、NR3組成，NR1是功能亞基，與NR2、NR3亞基組成異聚體。NR1亞基是甘氨酸或D-絲氨酸結(jié)合位點(diǎn)，而谷氨酸與NR2、NR3亞基結(jié)合，兩個(gè)位點(diǎn)同時(shí)連結(jié)后才能激活NMDA受體。NMDAR具有電壓依賴(lài)的Mg2+阻斷作用，對(duì)Ca2+有高通透性，正常情況下可誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用(LTP)、介導(dǎo)突觸可塑性等;病理情況下介導(dǎo)興奮性毒性作用、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)元退行性病變［2］

1　谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性與精神分裂癥研究進(jìn)展

谷氨酸系統(tǒng)參與精神分裂癥的病理過(guò)程主要來(lái)源于這樣的觀(guān)察，谷氨酸受體拮抗劑如環(huán)苯己哌啶(PCP)和氯胺酮中毒后，人們往往表現(xiàn)出類(lèi)精神分裂癥樣癥狀，這些綜合征可以歸入精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀及認(rèn)知功能障礙中去［3］。精神分裂癥患者尸腦研究證實(shí)PFC區(qū)存在NMDA受體數(shù)目減少和去磷酸化，與精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。推測(cè)是腦內(nèi)NMDA受體功能原發(fā)性低下(或PCP和氯胺酮與腦內(nèi)NMDA受體結(jié)合，抑制了谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，引起NMDA受體功能不足)，抑制了GABA神經(jīng)元活性，使GABA釋放減少導(dǎo)致對(duì)谷氨酸能神經(jīng)元抑制減弱，進(jìn)而谷氨酸能神經(jīng)元脫抑制性導(dǎo)致Glu大量釋放，最終發(fā)生精神病性癥狀［4，5］。

動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)給予嚙齒動(dòng)物NMDA受體拮抗劑后發(fā)現(xiàn)在紋狀體和前額葉皮質(zhì)谷氨酸釋放增加［6］，在前額葉皮質(zhì)谷氨酰胺的合成也增加［7］。在健康成人參與的一項(xiàng)試驗(yàn)中，服用氯胺酮麻醉劑后，質(zhì)子磁共振波譜(H-MRS)顯示受試者前扣帶回谷氨酸和谷氨酰胺量均增加［8］。對(duì)于未服過(guò)藥的首發(fā)精神分裂癥患者H-MRS亦發(fā)現(xiàn)高水平谷氨酸和谷氨酰胺，提示未治療的精神分裂癥患者存在谷氨酸能神經(jīng)元過(guò)度興奮，而治療后處于緩解期的患者谷氨酸和谷氨酰胺水平下降或與健康對(duì)照組水平相似［9～12］。在一項(xiàng)縱向研究中顯示，對(duì)藥物治療反應(yīng)較好的首發(fā)精神分裂癥患者經(jīng)抗精神病藥物治療4周后，PANSS陽(yáng)性癥狀分和陰性癥狀分至少下降30%，谷氨酸水平在紋狀體明顯下降［10］，而抗精神病藥治療效果差的患者前扣帶回皮質(zhì)谷氨酸水平仍較高［13］。最近的一篇綜述也顯示，未服藥的精神分裂癥患者存在較高谷氨酸水平，提示谷氨酸興奮性毒性存在，而治療有效的患者谷氨酸水平和健康對(duì)照組相似［14］。但也有少數(shù)研究持不同結(jié)論，Marsman A等［15］研究顯示精神分裂癥患者較健康對(duì)照組隨著年齡的增加谷氨酸和谷氨酰胺水平快速下降。腦細(xì)胞外高濃度的谷氨酸水平是神經(jīng)元功能失調(diào)和變性的潛在因素［16］，不斷累積的谷氨酸引起細(xì)胞興奮性毒性，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，激活多種效應(yīng)酶，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。最近一項(xiàng)Meta分析表明精神分裂癥患者神經(jīng)纖維網(wǎng)減少，樹(shù)突棘和樹(shù)突長(zhǎng)度減少，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元密度降低，皮質(zhì)體積縮小以及腦室擴(kuò)大，提示在早期可能存在NMDA受體功能低下，導(dǎo)致了神經(jīng)元異常、大量凋亡，可能與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性有關(guān)［17］。

2　外周血特異性生物標(biāo)志物

精神分裂癥谷氨酸假說(shuō)在分子生物學(xué)研究方面主要集中于谷氨酸受體及相關(guān)酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體結(jié)合蛋白等mRNA的表達(dá)和基因多態(tài)性研究，在外周血中討論與谷氨酸假說(shuō)相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物，可進(jìn)一步支持該假說(shuō)，并對(duì)進(jìn)一步探討精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制及診療具有重大意義。

2.1NMDAR抗體NMDAR抗體靶抗原為NR1/NR2功能二聚體?？筃MDAR是NMDAR拮抗劑，與PCP、氯胺酮等類(lèi)似可使NMDA受體功能減退，與突觸后膜抗原決定簇特異性結(jié)合，但不影響AMPAR、GABAR等突觸蛋白，不改變突觸數(shù)量也不影響神經(jīng)元存活［18］。通過(guò)抗原抗體特異性反應(yīng)NMDA受體密度可選擇性和可逆性下降、功能缺失，且與抗體滴度成正比，谷氨酸信號(hào)傳遞受抑制，導(dǎo)致谷氨酸蓄積，使NMDAR、AMPAR過(guò)度激活，引起突觸后鈣離子超載，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。同時(shí)NMDA受體密度減少和功能失調(diào)可使GABA能神經(jīng)元活性下降，谷氨酸能抑制減弱，導(dǎo)致突觸間隙和胞外谷氨酸濃度升高，引起精神病性癥狀。最近的一項(xiàng)Meta分析［19］顯示，在9篇研究中，其中5篇顯示精神分裂癥、分裂情感性精神病、雙相情感障礙、重度抑郁癥患者相比健康對(duì)照組血清抗NMDAR陽(yáng)性具有高度特異性，這些由不同IgG、IgM和IgA組成的陽(yáng)性抗體包括抗NR1、抗NR1/NR2B和抗NR2A/NR2B，其抗體滴度是健康對(duì)照組的3倍，但是首發(fā)和慢性精神分裂癥組及分裂情感性精神病之間并無(wú)顯著差異;抗NR2A/NR2B平均滴度在首發(fā)精神分裂癥和急性躁狂發(fā)作者較健康對(duì)照組有顯著性差異，58%首發(fā)患者抗體滴度在治療第8周下降，而13%急性躁狂者在第4天就下降。

2.2神經(jīng)調(diào)節(jié)因子1(neuregulin 1，NRG1)NRG1多肽在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用，表皮生長(zhǎng)因子4(ErbB4)是其關(guān)鍵性受體，NRG1-ErbB4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與NMDA受體功能調(diào)節(jié)、突觸可塑性及神經(jīng)元的增生和再生緊密相關(guān)，參與谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)傳遞［20］。動(dòng)物模型研究敲除小鼠NRG1或ErbB4基因后，表現(xiàn)出精神分裂癥谷氨酸能低下樣改變，如高活動(dòng)性、刻板行為增加、前脈沖抑制受損等，空間記憶、反向?qū)W習(xí)等認(rèn)知功能下降，突觸可塑性降低［20～22］。研究發(fā)現(xiàn)NRG1-ErbB4 mRNA與蛋白的表達(dá)在精神分裂癥患者前額葉和海馬內(nèi)均異常，前額葉內(nèi)NRG1-ErbB4受體活性水平顯著增高，減弱NMDA受體功能，引起精神病性癥狀［23～24］。一項(xiàng)地佐環(huán)平(MK-801)誘導(dǎo)的動(dòng)物模型研究［25］顯示，NRG1-ErbB4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)經(jīng)由突觸后支架蛋白PSD-95介導(dǎo)NMDA受體功能低下且全額葉皮層較海馬明顯。但國(guó)內(nèi)張海三等［26］采用雙抗體夾心法研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG1蛋白濃度顯著低于健康對(duì)照組，利培酮治療4周后恢復(fù)正常。

2.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)PKC是在磷脂和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)存在下，依賴(lài)Ca2+激活的蛋白絲氨酸/蘇氨酸酶，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)磷酸化、生長(zhǎng)因子應(yīng)答等發(fā)揮重要作用。PKC家族A組稱(chēng)為傳統(tǒng)或經(jīng)典型PKC，由α、βⅠ、βⅡ、γ亞類(lèi)組成、Bo Kyung Leea等［27］研究顯示神經(jīng)元谷氨酸興奮毒性促進(jìn)Na+/H+交換器1(NHE-1)磷酸化作用，進(jìn)而激活PKC-βⅠ、βⅡ，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同時(shí)PKC-β抑制劑較NHE-1抑制劑更好地保護(hù)神經(jīng)元。2.4神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) NSE是烯醇化酶中的γ亞基，為神經(jīng)組織所特有，正常情況下NSE不能分泌到細(xì)胞外液，當(dāng)腦實(shí)質(zhì)破壞和脫髓鞘病變時(shí)，NSE從神經(jīng)元釋放入腦脊液和血液中，與腦損傷程度呈正相關(guān)［28］。季莉等［29］對(duì)60例精神分裂癥患者研究顯示，治療前血清NSE水平顯著高于健康對(duì)照組，提示精神分裂癥患者存在腦實(shí)質(zhì)破壞，用阿立哌唑治療8周后血清NSE水平顯著下降并與對(duì)照組相近，NSE水平下降程度與認(rèn)知功能的改善呈顯著正相關(guān)。2.5雌激素雌激素由內(nèi)分系統(tǒng)產(chǎn)生，亦參與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。有研究［30］報(bào)道對(duì)谷氨酸興奮性毒性引起的神經(jīng)元損傷雌激素可發(fā)揮重要的抵抗和保護(hù)作用，可能通過(guò)抑制NMDAR介導(dǎo)的動(dòng)作電位，抑制高壓電激活的Ca2+通道同時(shí)減少Ca2+內(nèi)流從而減輕Glu興奮性毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷或死亡［31～33］。Occhiuto F等［34］研究發(fā)現(xiàn)雌激素可降低皮層神經(jīng)元內(nèi)Glu脫氫酶含量，提示谷氨酸水平降低，提高受損神經(jīng)元存活能力。最近一項(xiàng)研究［35］顯示雌二醇還能增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(GLT-1)和谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLAST) mRNA和蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取，降低興奮性毒性，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)可能介導(dǎo)了這一過(guò)程，應(yīng)用雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑他莫昔芬后GLT-1表達(dá)減少。于魯璐等［36］對(duì)55例男性精神分裂癥患者研究顯示，治療前患者血清雌激素水平顯著低于正常對(duì)照組，治療12周后雌激素水平提高與正常對(duì)照組接近，且患者雌激素水平與PANSS陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān)。

3　小結(jié)與展望

精神分裂癥的病理機(jī)制目前仍不完全清楚，谷氨酸假說(shuō)為探討精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制、病理過(guò)程提供了一個(gè)相對(duì)合理的解釋?zhuān)谠缙陔A段谷氨酸NMDA受體功能減退構(gòu)成了發(fā)病基礎(chǔ)，長(zhǎng)久的進(jìn)展導(dǎo)致疾病發(fā)作與慢性化。展望今后，應(yīng)加強(qiáng)谷氨酸能與多巴胺能、5-羥色胺能、膽堿能等相互作用研究，對(duì)NMDA受體功能失調(diào)從不同層面深入研究，發(fā)現(xiàn)更多的特異性生物標(biāo)志物，找到既能增強(qiáng)NMDA受體功能又不產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性的藥物。

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(收稿日期:2014－09－04)

通訊作者:曾勇，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: zhangsl900@163.com

*基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81360210)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.022

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－01－0066－04

作者單位:650031云南昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院