黃克強(qiáng) 文亦磊 劉姍姍 葉星江 崔錦珠 歐海玲 張錫流

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南寧市 530023，E－mail:41156749@qq.com)

乳腺化生性癌(metaplastic breast carcinoma，MBC)是一組罕見腫瘤。根據(jù)2012 年版WHO《乳腺腫瘤組織學(xué)分類》［1］規(guī)定的MBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，我院病理科在3 861 例乳腺癌中診斷MBC 18 例，占0.47%。為進(jìn)一步加深對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，為病理診斷與臨床治療提供參考，本文結(jié)合蘇木精－伊紅染色(hematoxylin－eosin staining，HE)、免疫組化染色及臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該類腫瘤不同亞型的臨床病理特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷作較為全面的探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008 年1 月至2013 年12 月我院病理科存檔MBC 切片18 例，所有標(biāo)本根據(jù)2012 年版WHO《乳腺腫瘤組織學(xué)分類》［1］規(guī)定的MBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩位病理醫(yī)師復(fù)閱確診。

1.2 方法 (1)收集患者的臨床資料，復(fù)習(xí)HE 切片，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪。(2)18 例標(biāo)本均用10%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片，常規(guī)HE 和免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白－過(guò)氧化物酶聯(lián)結(jié)(streptavidin－perosidase，SP)法染色，DAB 顯色。所用抗體包括廣譜細(xì)胞角蛋白(pan－cytokeratin，P－CK)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、E－鈣 黏 素(E－cadherin)、細(xì) 胞 角 蛋 白(cytokeratin，CK)5/6、CK7、CK14、CK34βE12、P36、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、S－100、簇分化抗原(cluster of differentiation，CD)10、CD68、CD99、原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor－2，HER2/C－erbB－2)、Ki－67，均為即用型抗體，購(gòu)自上海長(zhǎng)島公司和福州邁新公司，按照說(shuō)明書進(jìn)行操作，所有標(biāo)記均用磷酸鹽緩沖液代替一抗作為空白對(duì)照。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 18 例均為女性，年齡37 ～75 歲，平均49 歲;均因乳腺包塊就診，就診時(shí)病程2 ～6 個(gè)月;≤50歲10 例，＞50 歲8 例;左乳12 例，右乳6 例;腫瘤直徑≤5 cm 7 例，＞5 cm 11 例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6 例，無(wú)轉(zhuǎn)移12 例;有脈管瘤栓7 例，無(wú)11 例。術(shù)前多診斷為纖維腺瘤或乳腺癌。就診時(shí)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6 例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨訪3 ～65 個(gè)月，平均23 個(gè)月。12 例隨訪過(guò)程中復(fù)發(fā)，其中10 例合并多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(其中5 例死于肝、肺等全身多處器官轉(zhuǎn)移)，另6 例未見復(fù)發(fā)。

2.2 病理檢查

2.2.1 目檢:18 例均為乳腺根治術(shù)標(biāo)本，腫物直徑3 ～15 cm，平均6 cm。圓形、橢圓形至不規(guī)則結(jié)節(jié)狀，邊界多不清楚，無(wú)明顯包膜。切面灰白、灰紅、實(shí)性，質(zhì)中、脆，或有砂礫感，3 例有囊腔形成，出血、壞死常見。4 例侵犯表皮。

2.2.2 鏡檢:7 例為純上皮化生性癌，其中3 例只有鱗狀細(xì)胞癌(圖1)成分，細(xì)胞呈多角形，胞漿豐富，可見細(xì)胞間橋和單個(gè)細(xì)胞角化，但不見典型角化珠;另4 例由鱗狀細(xì)胞癌和非特殊型浸潤(rùn)性癌構(gòu)成，兩種成分比例從30%至70%不等。10 例為伴間葉分化的化生性癌(圖2 ～4)，均可見非特殊型浸潤(rùn)性癌，其中4 例化生性成分為軟骨肉瘤，5 例化生性成分為軟骨肉瘤和骨肉瘤，1 例化生性成分為未分化肉瘤，伴有破骨樣多核巨細(xì)胞。另1 例為梭形細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞呈梭形，缺乏明確的腺癌或鱗癌分化。18 例均有顯著核異型，出血、壞死、多核瘤巨細(xì)胞、瘤巨細(xì)胞易見，核分裂4 ～10 個(gè)/高倍鏡視野。

圖1 鱗狀細(xì)胞癌分化，顯示癌巢內(nèi)單個(gè)細(xì)胞角化及清楚的細(xì)胞間橋(HE，×400)

圖2 軟骨肉瘤分化，軟骨細(xì)胞排列紊亂，伴有輕－中度異型(HE，×400)

圖3 骨肉瘤分化，伴有顯著骨組織形成，左上導(dǎo)管癌區(qū)域細(xì)胞顯著異型，可見核分裂和瘤巨細(xì)胞(HE，×400)

圖4 異型的未分化肉瘤樣腫瘤細(xì)胞與破骨樣多核巨細(xì)胞混合存在，可見核分裂(HE，×400)

圖5 免疫組化P－CK 上皮成分陽(yáng)性，軟骨肉瘤成分陰性(SP 法，×400)

圖6 免疫組化Vimentin 肉瘤樣區(qū)域陽(yáng)性，上皮成分陰性(SP 法，×400)

2.3 免疫組化 上皮成分表達(dá)P－CK(圖5)、EMA、E－Cad、CK5/6、CK7、CK34βE12、CK14、P63 等，5 例非特殊浸潤(rùn)性癌成分ER、PR 陽(yáng)性，波形蛋白(Vimentin)、CD10 灶狀陽(yáng)性;間葉成分表達(dá)Vimentin(圖6)、S100、CD10、CD68、CD99 等;C－erbB－2 均陰性;Ki－67 增殖指數(shù)35%～90%。見表1。

表1 腫瘤成分及免疫組化結(jié)果

3 討 論

MBC 占乳腺浸潤(rùn)性癌的比例小于1%，分為7 種類型［1］:(1)低級(jí)別腺鱗癌;(2)纖維瘤病樣化生性癌;(3)鱗狀細(xì)胞癌;(4)梭形細(xì)胞癌;(5)伴間葉分化的化生性癌(軟骨樣分化，骨樣分化，伴間葉分化的其他類型);(6)混合性化生性癌;(7)肌上皮癌。

3.1 臨床病理特征 本組病例中，有10 例(55.6%)患者年齡≤50 歲，平均49 歲，說(shuō)明該腫瘤常發(fā)生于較年輕人群。多數(shù)患者因乳腺腫塊而就診，表現(xiàn)出與非特殊浸潤(rùn)性癌某些不同的特征［2］，如腫瘤直徑通常較大，淋巴結(jié)受累少，腫瘤細(xì)胞異型性大，核的級(jí)別高以及免疫組化染色激素受體和C－erbB－2 的陰性表達(dá)等。本組病例也顯示了類似特征，其中1 例腫瘤體積達(dá)15 cm×10 cm×5 cm，而病程僅2 個(gè)月，說(shuō)明該腫瘤生長(zhǎng)速度迅速。本文有5 例伴軟骨和骨肉瘤分化的腫瘤鉬靶及X 線攝片觀察到鈣化或骨化。

3.2 診斷 術(shù)前超聲及X 線檢查無(wú)明顯特異性，當(dāng)腫瘤伴有囊性變、出血、壞死、鈣化時(shí)，超聲檢查可觀察到復(fù)雜回聲。本文5 例伴有骨和(或)軟骨肉瘤分化的化生性癌X 線顯示不規(guī)則鈣化，結(jié)合腫物生長(zhǎng)迅速，影像學(xué)提示鈣化或骨化者應(yīng)高度懷疑化生性癌的可能。但此種改變?cè)谘[以及脂肪壞死時(shí)均可出現(xiàn)，因此確診尚需病理支持。本組病例中，13 例鉬靶及X 線攝片考慮為非特殊型浸潤(rùn)性癌，4 例考慮為纖維腺瘤，僅1 例考慮化生性癌。57%的病例在穿刺鏡檢時(shí)能同時(shí)觀察到非化生和化生性成分［3］，本組病例根治術(shù)前均做了活檢或術(shù)中快速冰凍切片檢查，同時(shí)觀察到化生和非化生性成分。

顯微鏡檢，腫瘤中常見導(dǎo)管癌成分，少數(shù)非特殊浸潤(rùn)性癌亦可伴有局灶鱗狀細(xì)胞分化，但混合明顯鱗狀細(xì)胞癌成分則屬罕見［1］。本文3 例只由鱗狀細(xì)胞所組成，可見角化及細(xì)胞間橋，診斷為鱗狀細(xì)胞癌。4 例由鱗狀細(xì)胞癌和非特殊型浸潤(rùn)性癌構(gòu)成，部分區(qū)域顯示腺管樣結(jié)構(gòu)。當(dāng)浸潤(rùn)性癌中混有化生性的間葉成分時(shí)稱伴間葉分化的化生性癌，本文10 例為該類型。間葉成分可為良性或惡性的骨、軟骨組織，或?yàn)闄M紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤等，當(dāng)間葉成分為惡性時(shí)，2003年版WHO 分類稱為癌肉瘤。同一腫瘤中出現(xiàn)多種化生性成分時(shí)，稱為混合性化生性癌。腫瘤由單一的梭形細(xì)胞組成稱為梭形細(xì)胞癌，一般缺少明確的鱗癌或腺癌分化。梭形細(xì)胞形態(tài)溫和，松散、交錯(cuò)排列，常有纖維化或透明變性區(qū)域。低級(jí)別腺鱗癌由小腺管及實(shí)性上皮條索組成，浸潤(rùn)至梭形細(xì)胞間質(zhì)。實(shí)性細(xì)胞巢常有明顯鱗狀上皮化生，間質(zhì)成分可呈纖維瘤病樣，或呈纖維化、硬化性改變。纖維瘤病樣化生性癌表現(xiàn)類似軟組織的纖維瘤病，為形態(tài)溫和的梭型細(xì)胞呈波浪狀、束狀或編織狀排列，伴有不同程度膠原化，并向周圍的乳腺間質(zhì)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。新版分類中肌上皮癌被歸入化生性癌，原因是在形態(tài)學(xué)與免疫組化表型與梭型細(xì)胞鱗癌相似，也沒(méi)有證據(jù)顯示兩者有不同的生物學(xué)行為，但今后的研究有可能將兩者區(qū)分。腫瘤的成分及各自比例對(duì)治療、預(yù)后評(píng)估等方面有指導(dǎo)意義，因此病理診斷時(shí)應(yīng)予詳細(xì)說(shuō)明。

化生性癌ER、PR、C－erbB－2 僅有少數(shù)病例表達(dá)，陽(yáng)性率各約10%［4］。而P63 則表達(dá)于幾乎所有MBC 的鱗癌成分，以及部分梭形細(xì)胞成分，可以作為輔助診斷的有用抗體［5］。本研究5 例非特殊型浸潤(rùn)性癌成分ER、PR 呈弱陽(yáng)性表達(dá)，7 例伴有鱗癌成分的腫瘤均表達(dá)P63陽(yáng)性。一般上皮性成分表達(dá)P－CK，腺癌可表達(dá)CK8/18，鱗癌表達(dá)CK5/6，CK14，梭型細(xì)胞癌表達(dá)CK7 等。間葉成分表達(dá)Vimentin，軟骨、骨分化表達(dá)S100，CD99，破骨樣細(xì)胞巨細(xì)胞CD68 陽(yáng)性。部分腫瘤可呈上皮、間葉雙向表達(dá)，肌上皮標(biāo)記物如CK34βE12、抗平滑肌抗體(anti－smooth muscle antibody，SMA)在梭形細(xì)胞成分中表達(dá)的比率最高［6］。本組病例Ki－67 陽(yáng)性指數(shù)較高，從35%～90%不等，與該類腫瘤生長(zhǎng)速度較快有關(guān)。

3.3 鑒別診斷 化生性癌應(yīng)與多種乳腺腫瘤鑒別，免疫組化有一定的輔助作用:(1)鱗狀細(xì)胞癌的棘細(xì)胞松解型需與血管肉瘤鑒別，前者充分取材可發(fā)現(xiàn)局灶性鱗狀細(xì)胞分化，鱗狀細(xì)胞表達(dá)CK，血管肉瘤表達(dá)CD34 可供鑒別;梭形細(xì)胞癌、肌上皮癌需與各型間葉腫瘤鑒別，間葉組織Vimentin 陽(yáng)性，肌上皮SMA 等陽(yáng)性。(2)伴間葉分化的化生性癌和混合性化生性癌伴軟骨分化時(shí)需與多形性腺瘤鑒別，前者缺乏肌上皮細(xì)胞，上皮成分惡性，異型性明顯，后者上皮良性，周圍總是有肌上皮細(xì)胞包繞;葉狀腫瘤也可以伴有顯著的骨和軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等分化，需要與伴相應(yīng)分化的化生性癌鑒別，多處取材可發(fā)現(xiàn)葉狀腫瘤成分，且上皮成分為良性。伴有破骨樣多核巨細(xì)胞的癌需與伴反應(yīng)性肉芽腫或感染性肉芽腫的癌鑒別。纖維瘤病樣化生性癌應(yīng)與結(jié)節(jié)性筋膜炎、纖維瘤病鑒別。

3.4 治療及預(yù)后 化生性癌腋窩淋巴結(jié)受累的概率比一般的乳腺癌要?。?］，但惡性程度卻更高，整體存活率明顯偏低［8］。與文獻(xiàn)報(bào)告相似，本文18 例患者初診時(shí)6例淋巴結(jié)受累，組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌，而7 例伴間葉分化的化生性癌發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)瘤栓，說(shuō)明該類型腫瘤具有早期血道轉(zhuǎn)移潛能，與一般的肉瘤相似。預(yù)后不良的因素包括腫瘤直徑較大、組織學(xué)上的異質(zhì)性、更高的增殖指數(shù)和更低的分化程度等。預(yù)后與組織學(xué)類型的關(guān)系觀點(diǎn)不一。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤預(yù)后與傳統(tǒng)分型無(wú)關(guān)［9］，可能與腫瘤中梭形細(xì)胞成分的級(jí)別有關(guān)［10］，肉瘤型的腫瘤在伴有間葉分化的腫瘤中預(yù)后較差［11］，肺、骨、腦是較常見的轉(zhuǎn)移部位［12］。本組病例平均隨訪時(shí)間23 個(gè)月，12 例復(fù)發(fā)，其中10 例伴腋窩、鎖骨上等多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(5 例死于肺、肝等全身多處轉(zhuǎn)移，5 例尚在隨訪中)。

由于ER、PR、C－erbB－2 表達(dá)率較低，甚至表達(dá)陽(yáng)性者激素療效并不理想。Bae 等［7］報(bào)告大部分接受輔助化療的病人并沒(méi)有任何生存優(yōu)勢(shì)，因此仍然沒(méi)有成熟有效的治療方案可供參考，多采用一般腺癌的化療方案［13］。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，治療方式是獨(dú)立的預(yù)后因素，以乳腺根治性手術(shù)為主，輔以放療或化療的綜合治療是乳腺癌肉瘤最佳治療方式［14］。表皮生長(zhǎng)因子受體在化生性乳腺癌中的過(guò)表達(dá)［15］，可能為其治療提供新的靶點(diǎn)。

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