王凡 綜述 李紅 審校

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·綜述·

不同時(shí)間窗fMRI診斷新生兒缺氧缺血性腦病的研究進(jìn)展

王凡 綜述 李紅 審校

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷的常見原因之一，嚴(yán)重者將造成永久性神經(jīng)損害，因此早期診斷HIE對(duì)患兒的預(yù)后評(píng)價(jià)和及早制訂治療方案具有重要的臨床意義。探討HIE的早期評(píng)價(jià)方法是目前亟待解決的問題。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、擴(kuò)散張量成像(DTI)、磁共振波譜成像(MRS)是近年來在探討HIE早期診斷方面應(yīng)用較多的MR功能成像技術(shù)。三種技術(shù)對(duì)HIE的診斷有著各自不同的特定時(shí)間窗，因此通過對(duì)不同時(shí)間窗HIE進(jìn)行影像學(xué)檢查，探索不同時(shí)間窗的最佳檢查方法和手段，可為HIE的早期診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。

新生兒缺氧缺血性腦??； 磁共振成像； 擴(kuò)散加權(quán)成像； 早期診斷； 預(yù)后評(píng)價(jià)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是由于新生兒圍生期窒息缺氧而導(dǎo)致圍產(chǎn)期足月兒腦部損傷的疾病[1]。HIE是胎兒期窒息、產(chǎn)程中窒息及新生兒期窒息缺氧引起一系列腦損傷，導(dǎo)致嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，嚴(yán)重威脅小兒健康狀況及生命安全，并且已經(jīng)成為新生兒死亡的主要原因[2]?；純撼３霈F(xiàn)意識(shí)障礙、原始反射改變和腦干受損的癥狀，嚴(yán)重者可造成永久性神經(jīng)功能損害[3]，日后將引發(fā)腦癱和癲癇等致殘疾病，嚴(yán)重危害患兒的生活質(zhì)量[4]。因此，HIE的早期診斷和及時(shí)治療對(duì)病情評(píng)估和改善預(yù)后具有重要意義。磁共振成像具有組織分辨力高、無創(chuàng)、多方位成像等優(yōu)點(diǎn)，而且是目前唯一能在活體上觀察小兒腦髓鞘化進(jìn)程的檢查方法。一些功能MRI的新技術(shù)如磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等在臨床上已經(jīng)應(yīng)用于對(duì)HIE患兒進(jìn)行早期診斷，尤其是近年來，一些學(xué)者對(duì)不同時(shí)間窗HIE的特征性表現(xiàn)進(jìn)行研究，引起了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)磁共振功能成像在不同時(shí)間窗新生兒缺氧缺血性腦病中的診斷價(jià)值進(jìn)行分析和總結(jié)。

HIE的病理生理和發(fā)病機(jī)制

新生兒腦部處于一個(gè)繼續(xù)發(fā)育、代謝較快的階段，需要大量的氧氣供應(yīng)和能量消耗[5]。HIE發(fā)病的關(guān)鍵是缺氧，在缺氧的基礎(chǔ)上產(chǎn)生一系列病理生理和生化改變，如再灌注損傷及氧自由基對(duì)腦細(xì)胞損害、鈣通道開放和細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性作用等，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[6]。新生兒腦部供氧主要依賴于血液循環(huán)，缺氧使腦血流量減少，進(jìn)一步加重腦缺血和細(xì)胞能量代謝障礙，圍生期新生嬰兒一旦缺血缺氧后，腦功能瞬間受到破壞，代謝受阻，導(dǎo)致細(xì)胞和組織水腫，腦部發(fā)育停止，對(duì)新生兒腦和神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不可逆損傷。腦血流及氧供應(yīng)減少使細(xì)胞能量代謝障礙，ATP生成減少，腦組織有氧代謝減弱，無氧酵解增加，糖酵解時(shí)產(chǎn)能效率低，葡萄糖消耗增加且產(chǎn)生大量的乳酸，乳酸堆積引起細(xì)胞酸中毒，進(jìn)而破壞細(xì)胞器，致使細(xì)胞變性、壞死。缺血2h后腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞即可發(fā)生嗜酸樣變性，2～3d后軸索變性[7]。缺氧缺血使Na+-K+泵的功能受損，細(xì)胞膜通透性增加，Na+及水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞腫脹，形成細(xì)胞毒性水腫。缺氧可使腦血管通透性增大，導(dǎo)致血管內(nèi)Na+、蛋白成分和水等多種血衆(zhòng)成分漏出至血管外，即形成血管源性水腫。細(xì)胞毒性水腫及血管源性水腫均可使顱內(nèi)壓增高，影響靜脈回流，細(xì)胞腫脹壓迫毛細(xì)血管，進(jìn)一步使腦血流減少，缺氧更加嚴(yán)重，形成惡性循環(huán)。靜脈回流受阻、齡血及缺氧等可引起血管通透性及脆性增加，使血管易破裂進(jìn)而引起出血，常見的出血部位為蛛網(wǎng)膜下腔、腦室內(nèi)、硬膜下及腦實(shí)質(zhì)出血。

MR平掃在HIE診斷中的應(yīng)用

T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列是HIE的常規(guī)掃描序列，可明確顯示新生兒HIE的病變位置、范圍及數(shù)目,為臨床診斷提供有力依據(jù)，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂最佳治療措施及評(píng)估預(yù)后。HIE受胎齡、受檢時(shí)間、缺氧缺血持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度等因素的影響，可導(dǎo)致不同類型的腦損傷[8]。不同MRI序列對(duì)不同類型HIE的診斷價(jià)值有所不同，國外有少量文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行了探討[9]。

在T1WI序列上缺血性腦損傷大部分呈高信號(hào)，原因?yàn)檠馨l(fā)生不完全阻塞后出現(xiàn)反應(yīng)性充血，大分子物質(zhì)如血漿蛋白等滲出或缺血后神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死，使病變區(qū)組織的T1值縮短[10]。Lishya等[9]對(duì)40例有缺氧病史的足月新生兒行顱腦MRI檢查，發(fā)現(xiàn)T1WI對(duì)基底節(jié)、丘腦病變的顯示效果最佳。Forbes等[11]研究DWI序列對(duì)新生兒HIE的診斷價(jià)值，其結(jié)果表明T1WI對(duì)于顯示足月新生兒HIE深部白質(zhì)或灰質(zhì)損傷較DWI更有優(yōu)勢(shì)。在T2WI上缺血腦白質(zhì)可顯示為高信號(hào)或低信號(hào)，有學(xué)者認(rèn)為腦組織的血管源性水腫是產(chǎn)生T2WI高信號(hào)的主要原因，T2WI對(duì)其較敏感，即使新生兒腦組織髓鞘化較少及含水較多，病變也易于顯示[12]。T2WI顯示低信號(hào)的機(jī)制，有研究表明是少量出血所導(dǎo)致[13]。T1WI及T2WI對(duì)于較大范圍的腦實(shí)質(zhì)出血及腦室出血比較容易診斷。有研究表明，新生兒T2-FLAIR圖像上出現(xiàn)的腦室周圍低信號(hào)是腦白質(zhì)慢性損傷的表現(xiàn)[14]。Iwata等[15]指出，T2-FLAIR可顯示出生后1～3周腦白質(zhì)的異常信號(hào)，因此可用于觀察病程后期的腦損傷。T2-FLAIR對(duì)于新生兒HIE的囊性病變的顯示較T1WI及T2WI更為敏感，然而在顯示腦的髓鞘化方面不及T1WI及T2WI，因此不能相互替代[16]。

雖然常規(guī)MRI對(duì)診斷HIE 具有較大優(yōu)勢(shì)，但是在發(fā)病的最初幾小時(shí)或早期階段，常規(guī)T1WI及T2WI上往往并無異常發(fā)現(xiàn)[17]，因此應(yīng)用T1WI及T2WI對(duì)HIE 進(jìn)行早期分級(jí)評(píng)估具有一定的局限性，還需結(jié)合MR功能成像的其它新技術(shù)才能獲得更明確的診斷。

DWI在HIE的早期診斷價(jià)值

DWI對(duì)HIE的早期診斷具有其它影像學(xué)技術(shù)所無法替代的作用。DWI 可通過水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的情況來反映組織病變的特征，目前已較廣泛地應(yīng)用于新生兒腦部病變的檢測(cè)[18]。腦缺血缺氧數(shù)分鐘后即可出現(xiàn)腦組織細(xì)胞毒性腦水腫，使水分子擴(kuò)散系數(shù)降低[19]。細(xì)胞水腫引起細(xì)胞外間隙減小，細(xì)胞外間隙路徑更為迂曲；細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散受細(xì)胞器等限制，粘滯度增加；加上細(xì)胞外游離水減少，進(jìn)一步導(dǎo)致缺血區(qū)水分子擴(kuò)散受限[20]。DWI是一種在分子運(yùn)動(dòng)水平上分析病變內(nèi)部結(jié)構(gòu)及組織成分的無創(chuàng)性功能成像方法，是目前唯一的一種能在活體內(nèi)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散性能的影像學(xué)方法[21]，能較常規(guī)MRI序列更早發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)缺氧缺血性病灶。常規(guī)MRI可評(píng)價(jià)HIE的亞急性期和慢性期病變，一般于出生后7天才能進(jìn)行初查[22]，因此對(duì)HIE的診斷有一定的局限性。Dag等[23]對(duì)HIE患兒在出生后24h內(nèi)行常規(guī)MRI及DWI，在患兒3、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行臨床神經(jīng)功能測(cè)試，結(jié)果表明：與常規(guī)MRI相比，DWI不僅能早期發(fā)現(xiàn)病灶，而且能預(yù)測(cè)神經(jīng)后遺癥出現(xiàn)的可能性。缺氧性腦損傷的病理變化決定了DWI檢查有一個(gè)時(shí)間窗，馬得廷等[17]研究認(rèn)為DWI檢查的最佳時(shí)間窗為出生后4d內(nèi)，4d后則以T1WI序列更為敏感。

DWI通過測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值，能更客觀地描述病變的程度，尤其在嚴(yán)重窒息所致的彌漫性病變，在缺乏正常組織對(duì)比的情況下，ADC值更具有參考價(jià)值。ADC值反映的是水分子擴(kuò)散的各向同性，其對(duì)急性期HIE的診斷敏感性和特異性都非常高，能在一定程度上預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ADC值在HIE的早期診斷中具有重要價(jià)值，在常規(guī)MRI顯示為陰性時(shí)即可發(fā)現(xiàn)HIE患兒腦組織的ADC值降低，因此能早期發(fā)現(xiàn)病變并為臨床采取神經(jīng)保護(hù)治療提供時(shí)間窗[24]。DWI信號(hào)的高低與ADC密切相關(guān)，ADC值與水分子的擴(kuò)散率成正比，即擴(kuò)散率越高，ADC值越大，在DWI上表現(xiàn)為低信號(hào)，反之則表現(xiàn)為高信號(hào)。ADC值的測(cè)量將水分子的擴(kuò)散能力進(jìn)行量化，它只含有單一的擴(kuò)散信息，因而不會(huì)受到T2信息的影響。HIE腦損傷產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫，腦組織的ADC值降低，在損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可顯示，其最低值出現(xiàn)在損傷后約1～2d ，然后呈逐漸上升的趨勢(shì)，至第8d時(shí)可出現(xiàn)假正常值的表現(xiàn)[25]。DWI對(duì)早期缺血性腦部病變的檢出非常有效，但是，DWI的結(jié)果和患兒受檢查時(shí)的出生日齡存在相關(guān)性。Zarifi等[26]研究發(fā)現(xiàn)，出生后10d內(nèi)ADC值與患兒的預(yù)后無顯著相關(guān)性。Rutherford等[27]對(duì)63例HIE患兒進(jìn)行了為期2周的隨訪，發(fā)現(xiàn)ADC值在第1周明顯減低，第二周僅丘腦的ADC值增高，其余部位ADC值假正?；臅r(shí)間可以在7d以后。Johnson等[28]認(rèn)為擴(kuò)散異常預(yù)示著預(yù)后不良，由于DWI對(duì)HIE有如此高的敏感性，因此他們認(rèn)為DWI可應(yīng)用于排除HIE后遺癥發(fā)生的可能性。雷學(xué)維等[29]的研究表明，DWI可作為早期檢測(cè)HIE的重要手段，能在24～72h內(nèi)對(duì)中、重度HIE的診斷提供可靠的客觀依據(jù)。為治療贏得寶貴時(shí)間，進(jìn)而增加搶救成功率，并可早期評(píng)價(jià)HIE患兒的預(yù)后。

但是HIE患兒的DWI檢查必須在敏感時(shí)間窗內(nèi)，假如檢查時(shí)間處于ADC值假正?；陂g，DWI未必能顯示病變。新生兒腦組織含水量明顯高于成人，成人和新生兒因缺血缺氧導(dǎo)致的擴(kuò)散受限，即使擴(kuò)散受限程度基本相同，但在DWI上可能表現(xiàn)卻有明顯不同，小病灶可能會(huì)被遺漏。此外，在HIE患兒損傷早期(24h以內(nèi))，DWI可能低估病變的程度和范圍。Takeoka等[30]報(bào)道1例HIE患兒在出生后第1、3天分別行DWI檢查，發(fā)現(xiàn)第2次檢査時(shí)病變范圍明顯擴(kuò)大，推斷DWI可能低估損傷范圍及損傷程度。因此，單獨(dú)應(yīng)用 DWI來評(píng)估HIE存在局限性[31]，應(yīng)結(jié)合多種序列(如磁共振波譜成像、擴(kuò)散張量成像等)進(jìn)行綜合分析。

DTI在HIE中的應(yīng)用

磁共振擴(kuò)散張量成像(DTI)是反映腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的一種新技術(shù)，能夠無創(chuàng)性地對(duì)白質(zhì)纖維束的發(fā)育狀況進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，并且對(duì)發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷較常規(guī)MRI更敏感[32]。DTI還可以觀察腦白質(zhì)的發(fā)育狀況及病理狀態(tài)下的受損情況。Takeda等[33]發(fā)現(xiàn)，在評(píng)價(jià)腦髓鞘發(fā)育過程中，各向異性擴(kuò)散改變出現(xiàn)最早，表明 DTI有利于早期發(fā)現(xiàn)HIE造成的腦白質(zhì)損傷。由于大腦白質(zhì)的纖維排列方式、密集程度及是否存在髓鞘化等都會(huì)影響水分子的擴(kuò)散，使在垂直于纖維走行方向上的擴(kuò)散程度明顯小于與纖維走行一致的方向，呈現(xiàn)高度的各向異性。DTI利用這一特點(diǎn)，可以顯示出神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)通路或神經(jīng)纖維束的走向、中斷及破壞等。DTI不僅可以直觀地觀察到神經(jīng)束的走行，而且可通過FA值的定量分析來評(píng)估髓鞘發(fā)育情況。FA值能反映各向異性的程度，F(xiàn)A值越大，各向異性越強(qiáng)，在FA圖上顯示的信號(hào)越高，提示神經(jīng)纖維的髓鞘形成越完善，而FA值的降低反映了白質(zhì)受損的程度。因此，F(xiàn)A值的測(cè)量有利于早期發(fā)現(xiàn)HIE引起的軸索和髓鞘的損傷，這是ADC值和常規(guī)MRI所無法比擬的。FA值還可進(jìn)一步定量評(píng)估HIE患兒的預(yù)后。唐梅麗等[34]對(duì)96例HIE患兒在其生后12d內(nèi)進(jìn)行DTI掃描，并在6個(gè)月～3歲時(shí)進(jìn)行復(fù)查，發(fā)現(xiàn)初查時(shí)的FA值與中國兒童發(fā)育中心(children's developmental center of china，CDCC)智能評(píng)分相關(guān)，內(nèi)囊后肢FA值≥0.391、胼胝體壓部FA值≥0.437者預(yù)后良好。Ward等[35]報(bào)道腦白質(zhì)的FA值是預(yù)測(cè)HIE患兒預(yù)后的最好指標(biāo)，并認(rèn)為其預(yù)測(cè)能力是由于FA值的敏感性，而不僅僅是沒有假性正?；?。對(duì)HIE患兒，DTI可量化顯示腦內(nèi)各個(gè)方向上的擴(kuò)散受限情況，因而較ADC值能更全面地反映白質(zhì)纖維束的受損情況、顯示髓鞘形成障礙，因此能較好地評(píng)價(jià)HIE患兒腦損傷的嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后。DTI能客觀反映新生兒HIE腦損傷的類型和嚴(yán)重程度，為臨床上早期治療提供有力依據(jù)，值得推廣應(yīng)用。但是，需要指出的是，目前國內(nèi)外應(yīng)用DTI進(jìn)行HIE早期診斷的研究非常少。并且由于成像設(shè)備及參數(shù)、感興趣區(qū)(ROI)的選擇不同等因素，所測(cè)得的FA值存在較大差異，使各研究者的數(shù)據(jù)不具有可比性，限制了FA值在臨床上的廣泛應(yīng)用。

MRS的應(yīng)用

MRS是測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的唯一的無損傷技術(shù)，其中以質(zhì)子磁共振波譜成像在臨床上的應(yīng)用最廣泛[36]。在正常新生兒顱腦1H-MRS中，可見NAA、Cho、Cr峰高聳，Lac峰低平。Cho波為波譜中的最高峰，位于3.2ppm處；Cho是神經(jīng)遞質(zhì)的重要組成部分，與髓鞘形成密切相關(guān)，反映細(xì)胞膜合成情況；NAA波峰低于Cho峰，位于2.02ppm處，NAA在神經(jīng)元細(xì)胞中合成并釋放，其含量變化反映了神經(jīng)元的功能狀況，是反映神經(jīng)元功能的標(biāo)志；Cr峰位于3.0ppm附近，在腦內(nèi)不同代謝條件下Cr的含量較穩(wěn)定，故常用作參考值來反映其它代謝產(chǎn)物的變化；Lac峰低平，位于1.33ppm處，乳酸是葡萄糖的無氧代謝產(chǎn)物[37]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，MRS對(duì)24h內(nèi)HIE的診斷較DWI敏感，在腦損傷早期即可預(yù)測(cè)患兒未來24個(gè)月的神經(jīng)功能的變化情況[38-40]?？梢?，MRS在不同時(shí)間窗對(duì)HIE的診斷及預(yù)后評(píng)估具有十分重要的價(jià)值。通過測(cè)量不同化學(xué)物質(zhì)的進(jìn)動(dòng)頻率值來區(qū)分不同的物質(zhì)，MRS能無創(chuàng)地檢測(cè)腦代謝物的含量變化，能夠了解缺血缺氧對(duì)新生兒腦代謝的影響和神經(jīng)元受損的情況，可以檢測(cè)出缺氧所致細(xì)胞代謝產(chǎn)生的Lac含量。Lac是無氧酵解的產(chǎn)物，當(dāng)患兒掃描時(shí)間處于缺血缺氧急性期及亞急性期時(shí)，反映代謝紊亂的Lac峰可明顯升高，這是診斷HIE的可靠指標(biāo)；HIE患兒的1H-MRS表現(xiàn)與正常新生兒明顯不同，特征性表現(xiàn)是在Lac處出現(xiàn)雙峰狀乳酸波，提示缺血缺氧導(dǎo)致氧化磷酸化不足，無氧糖酵解增加。NAA峰的降低也見于大部分患兒，提示缺氧缺血后神經(jīng)元的功能受到影響，嚴(yán)重者可見神經(jīng)元的數(shù)量減少、缺失；僅部分患兒的Cho水平有所升高，但Cho與Cr波峰下面積的比值在各組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此將Cho作為HIE的診斷指標(biāo)尚缺乏客觀依據(jù)。

由于MRS檢查時(shí)間長而限制了其臨床應(yīng)用，另外，新生兒腦組織的代謝比率受MR系統(tǒng)、線圈等因素影響，各研究報(bào)道的正常值差距較大，很難取得統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因而又阻礙了相關(guān)研究的開展。但乳酸水平的增高可以作為指導(dǎo)新生兒HIE早期治療的指標(biāo)。

綜上所述，DWI雖然能早期發(fā)現(xiàn)病變，但存在低估病變和有假陰性結(jié)果的可能；DTI能夠無創(chuàng)性地對(duì)白質(zhì)纖維束的發(fā)育狀況進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，可早期發(fā)現(xiàn)HIE造成的腦白質(zhì)損傷，但目前國內(nèi)外應(yīng)用DTI進(jìn)行HIE早期診斷的研究相對(duì)較少；MRS通過檢測(cè)腦代謝產(chǎn)物的變化，對(duì)HIE的早期診斷及預(yù)后評(píng)估具有重要意義，但MRS檢查時(shí)間長限制了其臨床應(yīng)用。這3種成像技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)。

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443001 湖北，三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁和醫(yī)院放射科

王凡(1989-)，女，湖北咸寧人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)研究工作。

李紅，E-mail：lihong0717623@sina.com

R445.2； R722.12

A

1000-0313(2015)08-0876-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.08.018

2015-03-10)