朱志軍， 張碧娟， 郭吉敏， 曹滿瑞， 陸瑋， 虞祝娟

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·腹部影像學(xué)·

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI微血管通透性參數(shù)與Ⅱ期宮頸癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

朱志軍， 張碧娟， 郭吉敏， 曹滿瑞， 陸瑋， 虞祝娟

目的：探討磁共振四維高分辨率各向同性容積激發(fā)(4D-THRIVE)序列動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描定量分析Ⅱ期復(fù)發(fā)宮頸癌微血管通透性參數(shù)的特點(diǎn)及臨床意義。方法：回顧性分析56例Ⅱ期宮頸癌患者(宮頸癌復(fù)發(fā)17例，無(wú)復(fù)發(fā)39例)術(shù)前常規(guī)MRI及4D-THRIVE動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描資料，在Matlab平臺(tái)下對(duì)興趣區(qū)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(STC)及時(shí)間-平均對(duì)比劑濃度曲線(CTC)進(jìn)行非線性擬合，獲得血管通透性參數(shù)(Ktrans、Kep及Ve)值，評(píng)估宮頸癌復(fù)發(fā)組和無(wú)復(fù)發(fā)組血管通透性的特點(diǎn)。結(jié)果：宮頸癌復(fù)發(fā)組較無(wú)復(fù)發(fā)組的Ktrans及Kep值顯著升高(P<0.05)，以Ktrans的診斷效能最佳，曲線下面積AUC=0.92，當(dāng)Ktrans≥0.73min-1時(shí)，其診斷Ⅱ期復(fù)發(fā)宮頸癌的敏感度為88.2%，特異度為79.5%。結(jié)論：復(fù)發(fā)宮頸癌的微血管通透性指標(biāo)Ktrans顯著升高，并且具有較高的診斷效能，可作為術(shù)前指導(dǎo)臨床個(gè)體化綜合治療方案以及評(píng)估預(yù)后的參考依據(jù)。

宮頸癌； 腫瘤復(fù)發(fā)； 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描； 高分辨率各向同性容積激發(fā)序列； 微血管通透性

隨著宮頸癌早期篩查工作的開展以及手術(shù)、放療、化療等治療手段的不斷提高，宮頸癌患者的生存率及預(yù)后明顯改善，但仍有約50%的患者在治療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約75%在治療后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[1]，復(fù)發(fā)患者的生存期僅為7個(gè)月[2]。正確評(píng)價(jià)活體腫瘤的組織病理、分化程度、微血管密度、血管通透性等生物學(xué)特征，對(duì)選擇宮頸癌的最佳治療方案和療效評(píng)估具有重要意義[3]。

材料與方法

1.一般資料

搜集2010年1月-2013年12月本院56例術(shù)后診斷為Ⅱ期宮頸癌患者的病例資料(失訪患者已排除)，包括鱗癌43例及腺癌13例，年齡42～72歲，平均(53.2±1.4)歲，病灶直徑1.2～6.3 cm，其中15例患者伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所有患者術(shù)后隨訪3個(gè)月-4年，MRI檢查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)宮頸癌17例(鱗癌10例，腺癌7例)，其中10例再次行手術(shù)切除，7例行陰道殘端活檢；39例患者未見(jiàn)復(fù)發(fā)征象。

2.MRI檢查方法

使用Philips Achieva 1.5T磁共振掃描儀及Torsol腹部8通道相控陣線圈。常規(guī)行橫軸面TSE T1WI和橫軸面、矢狀面及冠狀面脂肪抑制序列T2WI，掃描參數(shù)：TR 3500 ms，TE 80 ms，視野40.0 cm×28.8 cm，層厚3 mm，重建矩陣280×340，采集次數(shù)3。注入對(duì)比劑前，以宮頸病灶為中心應(yīng)用高分辨率各向同性容積激發(fā)(T1high resolution isotropic volume excitation,THRIVE)序列分別采集5個(gè)翻轉(zhuǎn)角(2°、5°、10°、15°、20°)的圖像各72幀，掃描參數(shù)：TR 4.0 ms，TE 1.9 ms，視野40.0 cm×28.8 cm，矩陣280×340。然后采用15°翻轉(zhuǎn)角的四維高分辨率各向同性容積激發(fā)(4D-THRIVE) 序列重復(fù)上述采集過(guò)程，重復(fù)采集30組 ，每組采集時(shí)間為8 s，共采集2160幀圖像。在采集過(guò)程中，從第2組開始使用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈團(tuán)注對(duì)比劑馬根維顯(拜耳醫(yī)藥)，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，然后注射生理鹽水15 mL，注射流率2.5 mL/s。

3.數(shù)據(jù)處理

應(yīng)用非線性最小二乘法可分別計(jì)算髂內(nèi)動(dòng)脈、正常宮頸和宮頸癌的基線T1值；建立ROI內(nèi)平均信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的關(guān)系曲線(signal intensity-time curve，STC)；將信號(hào)強(qiáng)度轉(zhuǎn)換為對(duì)比劑濃度；建立動(dòng)脈輸入函數(shù)(artery input function，AIF)；基于兩室藥物動(dòng)力學(xué)分析模型，在Metlab平臺(tái)下編寫程序，經(jīng)計(jì)算可獲得供血?jiǎng)用}-髂內(nèi)動(dòng)脈ROI和病灶ROI的平均對(duì)比劑濃度-時(shí)間曲線(concentration- time curve，CTC)，對(duì)ROI內(nèi)的平均STC和CTC分別進(jìn)行非線性擬合。選擇腫瘤強(qiáng)化最明顯的區(qū)域放置ROI進(jìn)行測(cè)量，ROI面積≥9 mm2，取3個(gè)ROI求均值。計(jì)算定量參數(shù)：體積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、回流速率常數(shù)(Kep)、EES和容積分?jǐn)?shù)(Ve)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。利用受試者工作特征曲線(receive operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估微循環(huán)灌注指標(biāo)對(duì)宮頸癌復(fù)發(fā)的診斷效能。ROC曲線下面積(area under curve，AUC)<0.7為診斷價(jià)值較低；0.7≤AUC<0.9為診斷價(jià)值中等；AUC≥0.9為診斷價(jià)值較高。腺癌組與鱗癌組復(fù)發(fā)率的比較采用Pearson Chi-Square檢驗(yàn)，微循環(huán)通透性參數(shù)間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；宮頸癌復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組微循環(huán)通透性參數(shù)間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1.原發(fā)Ⅱ期宮頸癌的MRI特征

本組中腫瘤位于宮頸管內(nèi)者9例，MRI示病灶呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，形態(tài)不規(guī)則；位于宮頸前后唇者47例，病灶呈類圓形或不規(guī)則形，均累及陰道；腫瘤于T1WI上呈等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI上呈稍高信號(hào)，可見(jiàn)片狀壞死囊變區(qū)，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化(圖1a～e)。

2.復(fù)發(fā)宮頸癌的MRI特征

宮頸癌術(shù)后MRI隨訪復(fù)發(fā)17例(包括局部復(fù)發(fā)15例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例)：陰道及宮頸中央型復(fù)發(fā)灶13例(圖2)，膀胱直腸間隙區(qū)陰道殘端處可見(jiàn)軟組織腫塊；盆壁型復(fù)發(fā)灶2例(圖3)，盆壁單側(cè)見(jiàn)類圓形或不規(guī)則形軟組織結(jié)節(jié)或腫塊；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺患者1例，至肝患者1例。

復(fù)發(fā)灶除局部復(fù)發(fā)外，?？梢?jiàn)周圍浸潤(rùn)的表現(xiàn)。本研究中復(fù)發(fā)灶向后浸潤(rùn)直腸5例，向前侵犯膀胱3例，引起雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張積水7例，單側(cè)輸尿管擴(kuò)張積水4例。

3.復(fù)發(fā)宮頸癌組與無(wú)復(fù)發(fā)宮頸癌組微循環(huán)通透性參數(shù)比較

兩組患者的各項(xiàng)微血管參數(shù)值測(cè)量值及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見(jiàn)表1。復(fù)發(fā)宮頸癌組的Ktrans、Kep值均較無(wú)復(fù)發(fā)組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組間Ve值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Ktrans的曲線下面積為0.92，當(dāng)Ktrans≥0.73 min-1時(shí)，診斷Ⅱ期宮頸癌復(fù)發(fā)的敏感度為88.2%，特異度為79.5%；Kep的曲線下面積為0.85，當(dāng)Kep≥0.95 min-1時(shí)，診斷Ⅱ期宮頸癌復(fù)發(fā)的敏感度為76.9%，特異度為74.4%。三個(gè)微血管參數(shù)中以Ktrans的診斷效能最佳。

表1 復(fù)發(fā)宮頸癌組與非復(fù)發(fā)宮頸癌組的微血管參數(shù)值比較

4.腺癌與鱗癌復(fù)發(fā)率及微循環(huán)通透性參數(shù)的比較

在宮頸癌復(fù)發(fā)的諸多因素中，我們分析了不同組織病理類型宮頸癌的復(fù)發(fā)率及其微血管通透性的特點(diǎn)(表2、3)。結(jié)果顯示，宮頸腺癌組的復(fù)發(fā)率高于鱗癌組(χ2=4.42，P=0.04)，Ktrans值和Kep顯著升高(P<0.01)，Ve值輕度升高(P=0.03)。

表2 宮頸鱗癌組與腺癌組復(fù)發(fā)率的比較 (例)

表3 Ⅱ期宮頸鱗癌與腺癌微血管參數(shù)值的比較

圖1 宮頸鱗癌Ⅱ期。a) T2WI示宮頸體積增大，右后方有團(tuán)塊狀高信號(hào)灶(箭)，邊界不清； b) MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描示病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化； c) Ktrans圖示宮頸右后方腫塊Ktrans值增高呈紅色，宮頸色彩無(wú)分層； d) Kep圖示宮頸右后方腫塊Kep值增高呈紅色； e) Ve圖示腫塊以淡藍(lán)色為主，少數(shù)部位呈淡藍(lán)、深藍(lán)混雜。

圖2 宮頸中-高分化鱗癌行全子宮切除術(shù)后11個(gè)月，橫軸面T2WI示陰道殘端、膀胱與直腸間可見(jiàn)長(zhǎng)條形軟組織腫塊(箭)，信號(hào)欠均勻，邊緣欠光整。 圖3 宮頸鱗癌行子宮全切+雙側(cè)附件切除術(shù)后12個(gè)月，矢狀面T1WI 示陰道殘端顯示清晰，未見(jiàn)明確的復(fù)發(fā)征象。

討 論

宮頸癌復(fù)發(fā)是指經(jīng)根治術(shù)或全量放療后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的臨床治愈階段后(放療患者超過(guò)3個(gè)月，化療患者超過(guò)6個(gè)月)在原腫瘤區(qū)或鄰近區(qū)域又出現(xiàn)相同類型的腫瘤。宮頸癌為富血供、高灌注腫瘤[4]，影響其復(fù)發(fā)的因素很多，目前比較確定的因素包括患者年齡、原發(fā)腫瘤形態(tài)及大小、臨床分期、病理學(xué)類型以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等[5-6]。術(shù)前分析宮頸癌復(fù)發(fā)原因、尋找有效的治療方法，從而提高生存率是婦科腫瘤治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

MRI具有良好的軟組織分辨力及能多方位成像的優(yōu)勢(shì)[7-8]，現(xiàn)已作為宮頸腫瘤診斷及術(shù)前分期最有效的影像方法[9-10]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)T1WI是基于順磁性對(duì)比劑可使組織T1縮短[11-12]，通過(guò)記錄組織信號(hào)強(qiáng)度的變化，可全面評(píng)價(jià)對(duì)比劑進(jìn)入和排出腫瘤的過(guò)程，進(jìn)一步可對(duì)腫瘤的微血管內(nèi)皮通透性與腫瘤病理分級(jí)的相關(guān)性等方面進(jìn)行研究，用于評(píng)價(jià)活體組織或器官的血流灌注情況[13]。本研究中THRIVE序列是飛利浦公司開發(fā)的擾相梯度回波序列，優(yōu)點(diǎn)是薄層掃描仍有較高的信噪比；無(wú)層間距，有利于顯示小病灶；可同時(shí)兼顧臟器和三維血管成像。本研究通過(guò)引入藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過(guò)行4D-THRIVE動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可計(jì)算微循環(huán)灌注相關(guān)參數(shù)，如Ktrans、Ve和Kep等，從而能在體分析病變內(nèi)腫瘤新生血管的情況，對(duì)病變的性質(zhì)、腫瘤分級(jí)或治療療效等進(jìn)行定性和定量分析。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸癌的復(fù)發(fā)主要分為以下3種類型：①?gòu)?fù)發(fā)腫瘤位于宮頸、宮體和陰道中央處；②復(fù)發(fā)腫瘤位于宮旁的盆壁肌肉結(jié)締組織；③盆腔之外部位出現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。本研究中，中央型復(fù)發(fā)灶表現(xiàn)為T1WI、T2WI上均勻或欠均勻的稍高信號(hào)腫塊。邊界不規(guī)則、毛糙；盆壁型復(fù)發(fā)灶表現(xiàn)為侵及盆壁肌肉、骨盆骨質(zhì)的實(shí)性腫塊，強(qiáng)化方式與中央型復(fù)發(fā)灶類似。需要注意的是，盆壁型復(fù)發(fā)灶需與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以及放療后纖維化相鑒別，T1WI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描有助于鑒別診斷；盆腔之外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MRI表現(xiàn)與轉(zhuǎn)移部位有關(guān)。

本研究主要應(yīng)用4D-THRIVE動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描技術(shù)定量分析Ⅱ期宮頸癌微血管通透性相關(guān)參數(shù)(Ktrans、Kep及Ve)值的特點(diǎn)。Ktrans代表對(duì)比劑從血管進(jìn)入組織間隙的速度，單位為min-1，是對(duì)比劑在微血管中每分鐘從血漿擴(kuò)散至血管外細(xì)胞外間隙的容積轉(zhuǎn)換常數(shù)，其與血流速度、血管通透性、血管床面積等因素有關(guān)；Kep代表組織中對(duì)比劑靜脈洗脫的速度，單位為min-1，是對(duì)比劑在微血管中每分鐘從血管外細(xì)胞外間隙到血漿的速率常數(shù)，是反映腫瘤血管通透性和腫瘤血管密度最有效的指標(biāo)；Ve代表除細(xì)胞及血管之外的容積分?jǐn)?shù)，是示蹤劑在血管外細(xì)胞外間隙的容積。Ktrans、Ve升高，表示病變內(nèi)新生血管增加，微血管密度增高，血管通透性增高，對(duì)比劑交換速度增加。本研究中復(fù)發(fā)宮頸癌組微血管通透性的定量指標(biāo)Ktrans、Kep值均高于未復(fù)發(fā)宮頸癌組(P<0.05)，可能與前者的細(xì)胞生長(zhǎng)較快，腫瘤新生血管增多,微血管密度增加，血管通透性增高，從而表現(xiàn)為對(duì)比劑交換增加，具有較高的Ktrans和Kep，這與余小平等[15]研究中發(fā)現(xiàn)的宮頸癌腫瘤細(xì)胞增殖與灌注水平具有相關(guān)性的結(jié)果是一致的。上述指標(biāo)中以Ktrans的診斷效能最佳，曲線下面積為0.92，當(dāng)Ktrans≥0.73min-1時(shí)，其診斷Ⅱ期復(fù)發(fā)宮頸癌的敏感度為88.2%，特異度為79.5%。由于受病例資料和樣本量的限制，在影響宮頸癌復(fù)發(fā)的諸多因素中，本研究中僅分析了復(fù)發(fā)宮頸鱗癌和宮頸腺癌的微血管通透性的特點(diǎn)，結(jié)果顯示宮頸腺癌組的復(fù)發(fā)率高于宮頸鱗癌組(P<0.05)，宮頸腺癌組微血管通透性的定量指標(biāo)Ktrans、Kep及Ve值均高于宮頸鱗癌組(P<0.05)，可能與宮頸腺癌多為內(nèi)生型、易向?qū)m頸深部組織浸潤(rùn)、易侵犯血管淋巴間隙以及容易早期發(fā)生轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。因此術(shù)前行4D-THRIVE動(dòng)態(tài)增強(qiáng)定量分析微血管通透性參數(shù)(Ktrans、Kep及Ve值)，對(duì)評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為、指導(dǎo)臨床制訂個(gè)性化的綜合治療方案、提高患者的預(yù)后具有重要意義。

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Correlation between microvascular permeability parameters of dynamic contrast-enhanced MR and recurrence of stage Ⅱ cervical carcinoma

ZHU Zhi-jun，ZHANG Bi-juan，GUO Ji-min，et al．

Department of Radiology，the Affiliated Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital，the Southern Medical University，Guangdong 518028，P.R.China

Objective：To study the correlation between microvascular permeability parameters of 4D T1high resolution isotropic volume excitation (THRIVE) dynamic contrast-enhanced MRI and recurrence of cervical carcinoma stage Ⅱ.Methods：Fifty-six patients with cervical carcinoma stage Ⅱ (including 17 patients with recurrent cervical carcinoma and 39 patients with without cervical carcinoma recurrence) underwent rountine MRI and 4D-THRIVE dynamic contrast-enhanced MR scan.Microvascular permeability parameters Ktrans,Kepand Vevalues were obtained through fitting non-linear models of the region of interest STC and CTC under Matlab flatform，and were analysed in patients with recurrence group and no recurrence group.Results：The recurrene group had significantly higher levels of Ktransand Kepthan the no recurrence group (P<0.05).The diagnostic value of Ktranswas better than Kep,the area under the curve was 0.92.When Ktrans≥0.73min-1,the sensitivity and specificity for diagnosing recurrence of cervical carcinoma stage Ⅱ were 88.2% and 79.5%.Conclusion：Ktransas microvascular permeability characteristics parameters could be a predictor of recurrence of cervical carcinoma and be useful for guiding treatment.

Cervical carcinoma； Tumor recurrence； High resolution isotropic volume excitation； Dynamic contrast-enhanced scan； Microvascular permeability

518028 廣東，南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院放射科(朱志軍、郭吉敏、曹滿瑞、陸瑋)；北京大學(xué)深圳醫(yī)院生殖中心(張碧娟)；南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院(虞祝娟)

朱志軍(1972-)，男，湖南衡陽(yáng)人，副主任技師，主要從事MRI技術(shù)工作。

曹滿瑞，E-mail：caomanrui@163.com

深圳市科創(chuàng)委資助項(xiàng)目(JCY120140414154019660)；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金項(xiàng)目(A2014643)

R445.2；R737.33

A

1000-0313(2015)08-0841-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.08.010

2015-03-09

2015-05-29)