劉 連，劉 芳 ，陳小艷，楊安平，唐冬生

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，廣東佛山528000）

蝦青素（astaxanthin）又稱“蝦黃素”，是一種普遍存在于自然界特別是海洋生物如蝦、牡蠣、螃蟹、鮭魚等的天然類胡蘿卜素，分子式為C40H52O4［1］。蝦青素作為類胡蘿卜素的一種，其具有抗氧化、預(yù)防心腦血管疾病、抗衰老、抗腫瘤、抗炎癥、提高免疫力、抗高血壓等多種生物學(xué)功能［2］。國內(nèi)外學(xué)者對胡蘿卜素的生理功能進(jìn)行了深入研究，特別是其預(yù)防和治療腫瘤方面的研究受到了高度重視，其中最突出的是其與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究［3-8］。本文敘述了蝦青素的抗腫瘤作用及機(jī)制研究，為臨床腫瘤治療相關(guān)研究及未來應(yīng)用提供參考和理論基礎(chǔ)。

1 蝦青素的藥理作用

蝦青素是一種普遍存在于自然界的天然類胡蘿卜素，國內(nèi)外對其具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、預(yù)防心腦血管疾病、抗炎癥和提高免疫力等藥理作用進(jìn)行了深入探索，尤其對蝦青素的潛在抗腫瘤作用相當(dāng)重視。國內(nèi)外學(xué)者通過對天然類胡蘿卜素的功能研究，發(fā)現(xiàn)蝦青素可以通過多種途徑達(dá)到抗腫瘤的作用。目前已有多篇研究報道體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)蝦青素對結(jié)腸、胸腺、口腔、纖維組織、前列腺等癌細(xì)胞都具有抑制腫瘤生長的效應(yīng)［9-12］。有研究報道喂食蝦青素不能逆轉(zhuǎn)腫瘤，但能預(yù)防癌癥和縮小腫瘤體積，抑制腫瘤生長，增加了個體生存率，蝦青素與其他類胡蘿卜素相比更易被吸收，具有更高的抗脂質(zhì)過氧化能力和清除自由基的能力，表現(xiàn)出更高的抗腫瘤活性，通過過氧化物酶增殖物激活受體r（PPARr）途徑抑制癌細(xì)胞增殖［13-14］。LORD等［15］研究表明蝦青素能保護(hù)正常細(xì)胞內(nèi)脂類和蛋白質(zhì)等大分子，但對腫瘤細(xì)胞內(nèi)大分子反而具有破壞性作用，腫瘤細(xì)胞DNA損傷程度與蝦青素的濃度呈劑量效應(yīng)。

2 蝦青素抗腫瘤作用的機(jī)制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

汪振誠等［16］通過培養(yǎng)大腸癌細(xì)胞，以維生素C作對照，發(fā)現(xiàn)1×10-8mol/L蝦青素的增殖抑制作用最大。有研究表明使用富含蝦青素的雨水血球藻H.Pluvialis提取液，可使結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116 A細(xì)胞周期發(fā)生變化，在25 mg/mL的雨水血球藻H.Pluvialis提取液作用下，細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)下降，同時癌細(xì)胞增殖標(biāo)志物增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)下降，從而抑制增殖［17］。肖爽等［18］研究表明使用蝦青素體外培養(yǎng)人胃癌細(xì)胞SGC-7901，細(xì)胞增殖能力下降。

2.2 誘導(dǎo)凋亡

蝦青素可以誘導(dǎo)肝癌、結(jié)腸癌、大腸癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞凋亡［19-21］，蝦青素通過減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生抑制腫瘤入侵和抑制大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡［19］。有報道顯示，蝦青素可以在體外抑制6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine,6-OHDA）誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y凋亡的發(fā)生，與蝦青素濃度呈劑量效應(yīng)，且能抑制6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine,6-OHDA）誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤線粒體紊亂［22］，其機(jī)制可能是通過抑制胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生、p38MAPK的活化以及減輕線粒體紊亂，包括抑制細(xì)胞色素C的生成、半胱天冬酶9/3（caspase9/3）和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）的裂解等而發(fā)揮作用［23］。SHEN等［24］在成年大鼠注射蝦青素，研究表明能減少心肌缺血性損傷，機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激、減少谷氨酸的釋放和抗凋亡有關(guān)。

2.3 抗氧化作用

細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生的損傷可以導(dǎo)致癌癥，攝入外源性的抗氧化劑能有效地預(yù)防癌癥的發(fā)生。活性氧水平的異常在腫瘤的發(fā)生甚至轉(zhuǎn)移中有著不可忽視的的作用。機(jī)體氧化-還原體系穩(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡甚至壞死的一個重要原因。蝦青素能夠抗腫瘤及其他慢性疾病的基礎(chǔ)與其可以干擾由氧自由基及過氧化自由基所引起的組織損傷密切相關(guān)。蝦青素作為一種強(qiáng)抗氧化劑，被稱為“超級維生素E”，具有很強(qiáng)的對單線態(tài)氧猝滅作用和對自由基的清除作用［25］。蝦青素能用于抑制低密度脂蛋白氧化、紫外損傷防護(hù)和細(xì)菌性胃潰瘍的預(yù)防，POLOTOW等［26］研究表明使用蝦青素（1 mg/kg體重）長時間（45 d）喂養(yǎng)大鼠能直接清除氧自由基，能有效緩解大鼠疲勞，防止氧化還原失衡，從而減輕氧化應(yīng)激。

2.4 對機(jī)體免疫功能的影響

蝦青素可使脾臟T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞分化增殖能力提高從而增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。CHEW等［27］通過研究小鼠飲食幾種類胡蘿卜素來觀察對脾細(xì)胞功能的影響，并分別對脾淋巴細(xì)胞分離和有絲分裂原刺激物的增殖,白細(xì)胞介素-2（IL-2）的生成和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示蝦青素對提高小鼠脾細(xì)胞功能發(fā)揮了有益作用。裴凌鵬［28］發(fā)現(xiàn)蝦青素能顯著抑制S180荷瘤小鼠肉瘤的體積和使免疫器官的臟器指數(shù)增大，提高了免疫作用，其作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。ODAL和HIGASHIKDAI［29］通過體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)研究了蝦青素對BALB/c小鼠免疫活性細(xì)胞的繁殖及功能的影響，結(jié)果表明在2×10-8～2×10-7mol濃度的蝦青素能較其他兩個產(chǎn)生更多的IgM和IgG抗體，具有更高的免疫調(diào)節(jié)活性。JYONOUCHI等［30］研究了蝦青素、β-胡蘿卜素、玉米黃素等類胡蘿卜素對外周血液單核細(xì)胞免疫功能的影響，該研究表明蝦青素能加強(qiáng)Th1、Th2細(xì)胞體液免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而使人體免疫球蛋白IgG的生成增多。

2.5 對細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響

蝦青素在大鼠肝癌cbrh-7919細(xì)胞通過抑制JAK1/STAT3信號通路而發(fā)揮作用［20］。蝦青素在肝星狀細(xì)胞中通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）發(fā)揮抗纖維化作用，從而抑制Smad3信號通路活化［31］。蝦青素在倉鼠口腔癌模型中抑制JAK/STAT信號進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，侵襲和血管生成［32］。蝦青素能緩解早期大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血腦損傷，可能參與Akt/Bad信號通路［33］。蝦青素在腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞通過Sp1/NR1信號通路抑制MPP+引起氧化損傷［34］。蝦青素在倉鼠口腔癌模型中抑制固有細(xì)胞凋亡，參與抑制核因子-KappaB（Nuclear Factor-κappa B）和 Wnt/β-catenin 信號通路活化［35］。

3 問題及展望

蝦青素可通過多種途徑發(fā)揮其抗腫瘤的作用，但其抗腫瘤研究僅局限于體外試驗(yàn)和動物試驗(yàn)階段，其抗腫瘤作用機(jī)制非常復(fù)雜，涉及的作用環(huán)節(jié)和作用途徑尚有待深入研究，且蝦青素治療腫瘤的臨床相關(guān)研究報道非常有限。隨著國內(nèi)外學(xué)者對蝦青素有效成分、蝦青素相關(guān)制劑穩(wěn)定性蝦青素作用環(huán)節(jié)及抗腫瘤作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，為臨床腫瘤治療相關(guān)研究及未來應(yīng)用提供參考，蝦青素相關(guān)制劑有望成為一種新型有效抗腫瘤藥物。

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