謝新寶 胡 姚 張 婷 陸 怡 王曉紅 俞 蕙

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·論著·

兒童1b基因型丙型肝炎抗病毒治療效果分析

謝新寶1,3胡 姚1,3張 婷2陸 怡1王曉紅1俞 蕙1

目的 了解兒童1b基因型丙型肝炎(丙肝)的臨床特點，探討聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN α)或普通干擾素α(IFN-α)聯(lián)合利巴韋林(RBV)的療效和不良事件。方法 收集復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科2011年11月至2014年12月收治的丙肝連續(xù)病例，截取其臨床表現(xiàn)、治療前基線、治療期間HCV RNA等實驗室指標和不良事件，行描述性分析。結(jié)果 10例1b型丙肝患兒進入分析，男8例，女2例；確診時平均年齡37.1個月(8月齡至6.6歲)。10例均無明顯臨床癥狀，2例為母嬰傳播，8例非母嬰傳播(4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明)。①治療前9例HCV-Ab陽性，8例HCV RNA載量>1×103IU·mL-1，5例ALT和AST輕度升高；7例行肝臟組織活檢：1例提示肝臟輕度脂肪變性；炎癥活動度2例G1級，3例G2級，1例G3級；纖維化程度分期1例S0期，3例S1期，2例S2期；②7例接受了PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療，6例治療12周HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，1例治療4周HCV RNA載量<1×103IU·mL-1，仍在治療隨訪中；2例未接受抗病毒藥物治療，分別隨訪了16周和24周，HCV RNA持續(xù)<1×103IU·mL-1，肝功能持續(xù)正常；1例母嬰傳播8月齡患兒未予抗病毒藥物治療，出院后失訪；③7例抗病毒治療患兒均未觀察到嚴重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱，治療4周1例出現(xiàn)WBC輕度降低，PLT出現(xiàn)3次一過性降低，Hb均無異常。結(jié)論 1b基因型丙肝患兒肝臟組織炎癥和纖維化程度均較輕。PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療兒童1b基因型丙肝反應(yīng)良好，未見嚴重的不良事件。

兒童； 丙型肝炎； 聚乙二醇干擾素α； 干擾素α； 利巴韋林

丙型肝炎病毒(HCV)感染易導(dǎo)致慢性化，55%～85%的成人急性感染后可發(fā)展為慢性丙型肝炎(丙肝)[1]，目前尚無有效疫苗可預(yù)防HCV感染。兒童HCV感染的抗病毒治療雖尚有爭議，目前聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)或普通IFN-α聯(lián)合利巴韋林(RBV)為國際公認有效的兒童丙肝抗病毒治療方案[2，3]。目前國內(nèi)關(guān)于丙肝患兒的治療共有54例病例系列報告，23例為非初治病例，且未分析不同基因型丙肝病例的療效[4]。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)收治1b基因型丙肝患兒的臨床特征、治療效果等資料，報告如下。

1 方法

1.1 病例納入和排除標準 檢索我院電子病案系統(tǒng)，符合以下條件的病例被納入：①我院感染傳染科2011年11月至2014年12月住院和門診治療和隨訪的1b基因型的丙肝患兒；②行抗HCV、抗HAV-IgM、乙肝5項、抗HDV、抗HEV、抗-HIV和自身免疫性肝炎抗體檢測，排除HAV、HBV、HDV、HEV、HIV感染和自身免疫性肝炎的病例。

1.2 診斷和分型標準 丙肝的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會丙肝防治指南(2004年)標準[5]。直接測序法[6]檢測HCV基因型(艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗中心檢測)。

1.3 治療原則 根據(jù)歐洲兒童丙肝防治指南，丙肝患兒有持續(xù)性肝酶異?；蚣膊∵M展征象(如肝纖維化)可考慮抗病毒治療[3]，采用PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療方案。根據(jù)患兒年齡，選用不同劑型的IFN-α，>3歲選用長效PEG-IFNα-2a，每周104 μg·m-2皮下注射，療程為48周；≤3歲選用短效IFN α-2b，每次3 MIU·m-2，每周3次肌肉或皮下注射；RBV 10～15 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。

1.4 資料截取 在病史中截取以下指標進行描述性分析，包括①一般情況：年齡、性別、傳播方式等；②治療前血常規(guī)、HCV-RNA載量、ALT、AST、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、堿性磷酸酶(AKP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽汁酸(TBA)等指標；③治療前肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果，包括肝臟炎癥活動度分級和纖維化程度分期；④治療藥物的劑量和療程，治療期間不同時間點的HCV-RNA載量、ALT和AST水平等；⑤治療期間的不良事件發(fā)生情況：PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療兒童HCV感染的主要不良事件有流感樣癥狀、骨髓抑制、食欲下降和可逆的身高、體重發(fā)育延遲等[7～9]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 10例1b基因型丙肝患兒進入分析，男8例，女2例；確診時平均年齡37.1月(8個月至6.6歲)。10例均未見明顯臨床癥狀。10例均無血制品應(yīng)用史，2例為母嬰傳播，因其母親有丙肝病史而行體檢發(fā)現(xiàn)該??；8例非母嬰傳播，4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明，均因其他疾病住院時檢查發(fā)現(xiàn)，遂來就診。

2.2 治療前基線資料

2.2.1 實驗室檢查結(jié)果 表1顯示，1例HCV-Ab陰性，9例HCV-Ab陽性。血HCV RNA定量檢測：HCV RNA載量<1×103IU·mL-12例，～1×104IU·mL-11例，～1×106IU·mL-14例，>1×106IU·mL-13例。血生化：TB、DB、AKP、CHEW、TBA均正常，5例 ALT(50～306 U·L-1)、AST(42～159 U·L-1)輕度升高。

2.2.2 肝臟組織活檢病理結(jié)果 表1顯示，7例行肝臟組織活檢：例9提示肝臟輕度脂肪變性；炎癥活動度2例G11級，3例G2級，1例G3級；例2纖維化程度S0期，3例S1期，2例S2期。

2.3 治療效果 7例接受了PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療，其中例1基線肝酶雖正常，但肝活檢為G1S1，提示輕度肝纖維化征象，雖年齡<3歲，在家長知情同意后行抗病毒治療；6例治療12周HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，1例治療4周HCV RNA載量<1×103IU·mL-1，仍在治療中；轉(zhuǎn)氨酶異常的5例在治療12周時，3例ALT、AST正常，2例(例7、10)ALT和AST分別為73、90 U·L-1和48、58 U·L-1。

2.4 抗病毒治療不良事件 7例抗病毒治療患兒均未觀察到嚴重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱。治療4周時例2出現(xiàn)WBC輕度降低(3.4×109·L-1)，予利血生治療24周恢復(fù)正常；PLT出現(xiàn)3次一過性降低，分別為98、86和76×109·L-1，1周左右均自行恢復(fù)正常；Hb均無異常。

2.5 隨訪情況 接受抗病毒治療的7例患兒中，例1和5完成了治療，例1結(jié)束治療后隨訪了32周，HCV RNA<1×103IU·mL-1，肝功能持續(xù)正常；例5治療結(jié)束后未來院隨訪。3例(例3、4、9)未接受抗病毒藥物治療，例3和4分別隨訪了16周和24周，HCV RNA持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，基本情況良好；例9為8月齡母嬰傳播患兒出院后失訪。

3 討論

HCV是一種嗜肝RNA病毒，具有很高的變異性，至今尚無有效疫苗預(yù)防HCV感染。HCV傳播方式呈多樣性，包括血液傳播、性傳播、母嬰傳播、唾液傳播和日常接觸傳播等[10, 11]。隨著中國嚴格執(zhí)行血液篩查制度以來，通過輸血感染HCV的可能性明顯降低 ， 通過其他方式感染HCV的可能性相對增加 ， 使得HCV感染方式呈現(xiàn)明顯的多樣化[12～14]。本文10例患兒均無血制品應(yīng)用史，2例為母嬰傳播，8例非母嬰傳播(4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明)，但由于樣本量小，有關(guān)兒童HCV感染的傳播方式需進一步的數(shù)據(jù)支持。

兒童HCV感染的抗病毒治療尚有爭議。有學(xué)者主張感染HCV的兒童不進行抗病毒治療，認為兒童感染HCV后自限清除病毒的可能性高，且進展為肝硬化等嚴重肝臟疾病的概率較低[2]，抗病毒治療應(yīng)答率與成人相比無明顯增加且不良事件較多，甚至出現(xiàn)嚴重不良事件[7]，建議隨訪觀察至成年后再根據(jù)情況決定治療方案。也有觀點認為感染HCV的>1歲患兒血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或出現(xiàn)肝硬化等疾病進展征象時，應(yīng)進行抗病毒治療，能獲得較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)[15]。

IFN-α是抗HCV的有效藥物，包括普通IFN-α和PEG-IFN α[16, 17]。目前，慢性丙肝標準抗病毒治療方案為PEG-IFN α聯(lián)合RBV，其次為普通IFN-α聯(lián)合RBV治療方案，療效均優(yōu)于單用IFN-α[18～20]。大型臨床注冊試驗評估PEG-IFN α-2b聯(lián)合RBV治療初治丙肝患者總的SVR率為60%[21]。兒童慢性丙肝抗病毒治療與成人一致[3, 7,22]。

丙肝抗病毒療效受到多種因素影響。HCV基因分型對抗病毒療效的影響較大。多項研究認為1基因型和4基因型對于PEG-IFN α聯(lián)合RBV標準治療方案的反應(yīng)較2基因型和3基因型差，2基因型丙肝患者的反應(yīng)性差于3基因型[9, 23,24]。國外多中心研究PEG-IFN α聯(lián)合RBV治療慢性丙肝患兒，1、4基因型患兒SVR率為52%，2、3基因型SVR率為89%[6]。同時2、3基因型僅需要治療24周，RBV用量為800 mg·d-1即可達到70%～80%的SVR率；而1基因型需48周療程，RBV用量應(yīng)達到1 000～1 200 mg·d-1，即使采用長效PEG-IFN α和RBV聯(lián)合治療，SVR率也僅為40%～50%[9]。本文10例丙肝患兒基因型均為1b基因型，理論上為較難獲得SVR的基因型，但接受PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV方案治療的7例患兒在治療第12周時HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，達到了早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，在之后的治療隨訪中，HCV RNA持續(xù)<1×103IU·mL-1；與既往文獻報道1型丙肝成人患者的SVR結(jié)論不一致，可能與本文病例均為初治病例和年齡較小有關(guān)。

抗病毒治療前血清HCV RNA載量對抗病毒療效的影響目前尚無一致觀點。多項研究認為抗病毒治療前HCV RNA載量與療效呈負相關(guān)，Saludes等[25]研究報道治療前HCV RNA水平低時，治療反應(yīng)率高；停藥6個月后HCV RNA水平仍回升至治療前的水平，提示治療前丙肝患者HCV RNA的水平可預(yù)測IFN的治療效果。但周友乾等[26]的研究認為抗病毒治療前HCV RNA載量對抗病毒療效無明顯影響。本文HCV RNA>1×106IU·mL-13例，予PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療后<1×103IU·mL-1，仍在治療隨訪中，尚未發(fā)現(xiàn)HCV RNA載量與抗病毒療效之間的明確量效關(guān)系，值得進一步觀察。

本文7例抗病毒治療患兒治療過程中未觀察到嚴重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱；治療4周時例2出現(xiàn)WBC輕度降低，給予利血生治療24周后恢復(fù)正常，PLT出現(xiàn)3次一過性降低，1周左右均自行恢復(fù)正常，Hb均無異常。有關(guān)HCV感染患兒應(yīng)用PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療的不良事件仍有待繼續(xù)觀察。

[1]Thomas DL, Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Clin Liver Dis, 2005,9(3):383-398

[2]Bortolotti F, Verucchi G, Camma C, et al. Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology, 2008,134(7):1900-1907

[3]Mack CL, Gonzalez-Peralta RP, Gupta N, et al. NASPGHAN practice guidelines: Diagnosis and management of hepatitis C infection in infants, children, and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012,54(6):838-855

[4]Zhang HF(張鴻飛), Yang XJ, Zhu SS, et al. An open-label pilot study evaluating the efficacy and safety of peginterferon alfa-2a combined with ribavirin in children with chronic hepatitis C. Chin J Exp Clin Virol(中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志), 2005,19(2):185-187

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會 . 丙型肝炎防治指南. Chin J Hepatol(中華肝臟病雜志), 2004,12(4):7-11

[6]EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2011,55(2):245-264

[7]Abdel-Aziz DH, Sabry NA, El-Sayed MH, et al. Efficacy and safety of pegylated interferon in children and adolescents infected with chronic hepatitis C: a preliminary study. J Pharm Pract, 2011,24(2):203-210

[8]Druyts E, Thorlund K, Wu P, et al. Efficacy and safety of pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis, 2013,56(7):961-967

[9]Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, 2002,347(13):975-982

[10]Armstrong GL, Wasley A, Simard E P, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med, 2006,144(10):705-714

[11]Kabiri M, Jazwinski AB, Roberts MS, et al. The changing burden of hepatitis C virus infection in the United States: model-based predictions. Ann Intern Med, 2014,161(3):120-170

[12]Yan Z, Fan K, Wang Y, et al. Changing pattern of clinical epidemiology on hepatitis C virus infection in Southwest China. Hepat Mon, 2012,12(3):196-204

[13]Zhang JH(張建華), Zhong HY, Xue CY. An analysis on the spread way of hepatitis C virus in different populations. Chin J Clini Hepatol(臨床肝膽病雜志), 2007,23(4):253-254

[14]Zhou Y, Wang X, Mao Q, et al. Changes in modes of hepatitis C infection acquisition and genotypes in southwest China. J Clin Virol, 2009,46(3):230-233

[15]Wirth S, Ribes-Koninckx C, Angeles Calzado M, et al. High sustained virologic response rates in children with chronic hepatitis C receiving peginterferon alfa-2b plus ribavirin. J Hepatol, 2010,52(4):501-507

[16]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology, 2009,49(4):1335-1374

[17]Fried MW, Hadziyannis SJ. Treatment of chronic hepatitis C infection with peginterferons plus ribavirin. Semin Liver Dis, 2004,242:47-54

[18]Hauser G, Awad T, Brok J, et al. Peginterferon plus ribavirin versus interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev, 2014,CD0054412

[19]Brok J, Gluud LL, Gluud C. Ribavirin plus interferon versus interferon for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev, 2010,CD0054451

[20]Schwarz KB, Gonzalez-Peralta RP, Murray KF, et al. The combination of ribavirin and peginterferon is superior to peginterferon and placebo for children and adolescents with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2011,140(2):148-450

[21]Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 2001,358(9286):958-965

[22]Wirth S, Pieper-Boustani H, Lang T, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology, 2005,41(5):1013-1018

[23]Shiha G, Abass B, El-Shenawy H, et al. Sustained virological response of Peg-interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection genotype IV. Liver Int, 2006,261:81

[24]Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C - a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med, 2004,140(5):346-355

[25]Saludes V, Alma Bracho M, Valero O, et al. Baseline prediction of combination therapy outcome in hepatitis C virus 1b infected patients by discriminant analysis using viral and host factors. PLoS One, 2010,5：e1413211

[26]Zhou YQ(周友乾), Yin FM, Feng JH. The relationship of HCV RNA levels to HCV genotypes as well as to responses to pegylated interferon and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C. J Clin Hepatol(實用肝臟病雜志), 2011,15(5):340-343

(本文編輯：丁俊杰)

Efficacy and safety of pegylated interferon-alpha combined with ribavirin treatment for children with hepatitis C genotype 1b

XIEXin-bao1,3,HUYao1,3,ZHANGTing2,LUYi1,WANGXiao-hong1,YUHui1(1DepartmentofInfectiousDiseases,TheChildren′sHospital,FudanUniversity,Shanghai201102; 2DepartmentofGastroenterology,ShanghaiChildren′sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200040,China; 3Equalcontributiontothestudy)

YU Hui，E-mail: yuhui4756@sina.com.cn

ObjectiveTo realize the efficacy and safety of pegylated interferon-alpha or interferon-alpha plus ribavirin in the treatment of children with hepatitis C genotype 1b.MethodsClinical manifestations, baseline characteristics, hepatitis C virus RNA levels during treatment and adverse events were retrospectively analyzed children with hepatitis C genotype 1b who visited Children's Hospital of Fudan University from November 2011 to December 2014.ResultsTen children patients with hepatitis C genotype 1b were recruited, including 8 boys and 2 girls. The mean age of the patients was 37.1 months (8 months to 6.6 years old). All children had no obvious clinical manifestations, 2 were infected by mother-to-child and 8 were infected by other uncertain ways. ①Before treatment, 9 patients with hepatitis C antibody positive, HCV viral loads were higher than 1×103IU·mL-1in 8 patients; 5 children had mild alanine aminotransferase and aspartate transaminase elevated. Liver biopsies were performed in 7 children, pathological results showed mild steatosis, liver tissue inflammation grade G1to G3, liver tissue fibrosis stage S0to S2. ②Four children were treated with pegylated interferon-alpha plus ribavirin and three children were treated with interferon-alpha plus ribavirin. Six patients became HCV RNA negative (<1×103IU·mL-1) after 12-week treatment (early virological response, EVR) and kept HCV RNA negative during 36-48 treatment weeks. One patient became HCV RNA negative after 4-week treatment, and was still in treatment. Two cases who maintained HCV RNA negative and normal liver function received no antiviral treatment. ③No severe adverse events were observed in the 7 children who received treatment. Pyrexia occurred in all of the children at the beginning of treatment. After 4-week treatment, 1 child had a moderate reduce of white blood cells, platelets decreased transiently three times and hemoglobin level remained normal.ConclusionLiver tissue inflammation and fibrosis are relatively mild in the children with hepatitis C genotype 1b. The regimen consisted of pegylated interferon-alpha or interferon-alpha and ribavirin achieves a good response in our children with hepatitis C genotype 1b. No severe adverse events occurred and most of the patients well tolerate the therapy.

Child; Hepatitis C; Pegylated interferon-alpha; Interferon-alpha; Ribavirin

上海市科委自然科學(xué)基金：12ZR1403500

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 上海，201102；2 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科 上海，200040；3 共同第一作者

俞蕙，E-mail:yuhui4756@sina.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.01.012

2014-12-03

2015-02-01)