陳 麗，種 莉，孫 宏，唐 鵬，劉 玥，李曉青，李 銳*

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嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者合并腦梗死的相關(guān)危險因素分析

陳 麗1，種 莉1，孫 宏2，唐 鵬1，劉 玥1，李曉青1，李 銳1*

（1陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，西安 710068；2西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科，西安 710004）

探討嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（HES）合并腦梗死的危險因素。采用回顧性病例對照研究的方法，調(diào)查了2005年3月至2015年3月期間陜西省人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院連續(xù)收治住院的HES患者的病歷數(shù)據(jù)和隨訪資料，分析患者的病程、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療方法等臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生腦梗死進行相關(guān)危險因素分析。120例HES患者中有8例患者出現(xiàn)腦梗死，發(fā)病率為6.7%，其中男性6例，女性2例。實驗室生化指標(biāo)中肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白T在腦梗死患者中較未發(fā)生腦梗死的患者明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。HES患者腦梗死風(fēng)險較高，其腦梗死發(fā)病機制可能與HES所致心內(nèi)膜和心肌損傷、壞死，血栓形成，栓子脫落發(fā)生栓塞有關(guān)。

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；腦梗死；肌酸激酶同工酶；肌鈣蛋白T

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是一種臨床少見疾病，可累及多個系統(tǒng)如血管、皮膚、胃腸道、肺部、神經(jīng)等的綜合征[1]。一些調(diào)查研究顯示急性腦梗死往往可致永久性癱瘓，他們的日常工作及社會活動明顯減少[2]。HES相關(guān)的腦卒中是HES嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，腦卒中是危害中老年患者的一類疾病，2008年原衛(wèi)生部公布的第三次全國死因調(diào)查，腦梗死成為中國第一致死原因，而且HES所造成的血栓形成可以導(dǎo)致腦梗死，威脅生命及造成多個器官損害[3]。然而迄今為止，HES并發(fā)腦梗死的發(fā)病率尚不清楚，同時，HES與腦梗死發(fā)生的關(guān)系及HES相關(guān)腦梗死的臨床特征、風(fēng)險預(yù)測均無相關(guān)系統(tǒng)研究。本研究采用回顧性病例對照研究方法，通過分析過去10年住院HES患者的臨床資料，對HES并發(fā)腦梗死臨床特征和危險因素進行了分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性病例對照研究方法，通過檢索獲得陜西省人民醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院2005年3月至2015年3月期間診斷為HES的所有患者的病歷資料。全部病例均符合HES診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）嗜酸性粒細(xì)胞絕對數(shù)＞1.5×109/L，持續(xù)＞6個月，或因嗜酸性粒細(xì)胞增多癥于6個月內(nèi)死亡；（2）有多系統(tǒng)及多器官受累的證據(jù)[1]。HES排除標(biāo)準(zhǔn)（排除引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的常見原因）：（1）過敏性疾??；（2）寄生蟲?。唬?）惡性腫瘤疾病等。腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1994年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標(biāo)準(zhǔn)[4]?；颊邿o精神疾病個人史和家族史。所有病例均排除可導(dǎo)致心肌損傷標(biāo)志物升高的疾病如心肌梗死、心肌炎、急性肺栓塞、心力衰竭、終末期腎病等。所有患者均記錄年齡、性別、實驗室資料等。共入選符合條件的病例120例，平均年齡52.8歲。其中男性91例，平均年齡55.1歲；女性29例，平均年齡45.7歲。其中腦梗死患者8例，男性6例，女性2例。

1.2 方法

通過住院病歷檢索系統(tǒng)，調(diào)查了自2005年3月至2015年3月間，診斷為HES、同時具備腦梗死診斷、且腦梗死發(fā)生于診斷HES 6個月以內(nèi)的患者120例。其中并發(fā)腦梗死的患者為病例組（腦梗死組），對照組為上述醫(yī)院收治的嗜酸性粒細(xì)胞增多但未并發(fā)腦梗死的患者。分析調(diào)查患者的外周血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞的比值，相關(guān)生化指標(biāo)（如肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T等）、心臟超聲檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

表1結(jié)果表明，腦梗死組的肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白T水平顯著高于對照組（＜0.01）。腦梗死組發(fā)病年齡與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。兩組比較，白細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、C?反應(yīng)蛋白，IgE定量、肝腎功能指標(biāo)、血漿D?二聚體差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；心臟超聲附壁血栓形成在腦梗死組所占比例與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較

WBC: white blood cell; AEC: absolute eosinophil count; serum glutamic-oxaloacetic transaminase; AST: aspartate transaminase; ALT: alanine transaminase; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine. Compared with control group,**＜0.01

3 討 論

HES是一類臨床發(fā)病較少的疾病，本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)，120例HES患者中有8（男6，女2）例患者出現(xiàn)腦梗死（6.7%），其中6例患者既往體健，1例患者既往患有慢性胃炎，1例患者既往患有慢性支氣管炎，此2例均為男性患者。8例患者中7例患者出現(xiàn)多個顱神經(jīng)損害的癥狀及體征：1例出現(xiàn)構(gòu)音障礙合并雙側(cè)肢體不同程度肌力減退，2例出現(xiàn)偏盲合并雙側(cè)肢體不同程度肌力減退，1例出現(xiàn)認(rèn)知障礙及雙側(cè)肢體不同程度肌力減退，1例出現(xiàn)眩暈、嘔吐合并雙側(cè)肢體不同程度肌力減退，2例出現(xiàn)一側(cè)肌力減退、另一側(cè)肢體感覺減退。另外1例患者僅出現(xiàn)一側(cè)肢體肌力減退及伸舌偏斜。但所有的患者磁共振DWI均顯示累及多個腦血管供血區(qū)所致的梗死病灶。

HES是臨床少見疾病，特點是可以累及多個系統(tǒng)損傷，以血液系統(tǒng)、皮膚、心臟最常受累，也可累及神經(jīng)系統(tǒng)，罕見累及器官為肝、腎、胰腺等[5,6]。HES相關(guān)的組織損傷可能是嗜酸性粒細(xì)胞直接浸潤和間接作用釋放炎癥因子所致[7]。目前對于嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致腦梗死的機制及危險因素尚不清楚，存在以下兩種觀點。一種是嗜酸性粒細(xì)胞釋放的毒性物質(zhì)直接損害血管，造成內(nèi)皮損傷所致[8]。這些毒性物質(zhì)在局部組織聚集，釋放毒性炎癥介質(zhì)（如嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞釋放的神經(jīng)毒素），還可合成血小板激活因子、白三烯等血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致組織破壞使嗜酸性粒細(xì)胞聚集[9]。但另一些研究觀點更傾向于心內(nèi)膜血栓形成，栓子脫落導(dǎo)致腦血塞。Wise等[10]對1例66歲HES并發(fā)腦梗死患者進行化驗檢查及各項影像學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強有力的證據(jù)，即心臟超聲發(fā)現(xiàn)附壁血栓形成，提示可能與心臟血栓形成、栓子脫落有關(guān)。本研究回顧性地分析了120例患者的生化指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在8例并發(fā)腦梗死患者的血液生化指標(biāo)中心肌損傷標(biāo)志物（肌鈣蛋白T）及肌酸激酶同工酶較未發(fā)生腦梗死的患者明顯升高，提示可能為嗜酸性粒細(xì)胞所致心內(nèi)膜損傷，血栓形成，栓塞所致。且患者的頭顱磁共振顯示雙側(cè)大腦半球，不同部位多發(fā)梗死，不同于腦血管病所致的腦梗死為局灶性，有相應(yīng)血管狹窄的病例。嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟損傷經(jīng)歷了3個階段：首先是無臨床癥狀的急性壞死期；然后是中間階段和最后階段的血栓纖維化[11]。若進一步發(fā)展，嗜酸性粒細(xì)胞損傷的心內(nèi)膜、心肌或嗜酸性粒細(xì)胞堿性蛋白引發(fā)心肌壞死物質(zhì)釋放，使得心臟血栓成為復(fù)發(fā)性栓塞的一個潛在來源[12]，栓子脫落可導(dǎo)致多發(fā)的腦梗死，造成多個神經(jīng)功能缺損。就嗜酸性粒細(xì)胞所致的腦梗死的治療而言，抗凝劑、抗血小板與激素同時治療可能會取得更好的療效[13]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平可與臨床癥狀的改善相關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞可分為輕度、中度及重度升高，輕度為351～1 500個/μl，中度為1 500～5 000個/μl，重度＞5 000個/μl[14]。隨著對HES的研究進展，發(fā)現(xiàn)特異性抗白細(xì)胞介素?5（interleukin-5，IL-5）單抗可以阻礙嗜酸性粒細(xì)胞的成熟，持續(xù)、顯著降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，在使用激素后使用IL-5單抗，可使激素逐漸減量或停藥，部分病例可作為替代治療[15,16]。

綜上所述，對于具有多種全身表現(xiàn)、影像學(xué)提示雙側(cè)大腦半球多發(fā)梗死灶及多個神經(jīng)損傷的臨床病例，不能忽視HES所導(dǎo)致的腦梗死，其主要意義在于為臨床治療拓寬思路，更好地控制病情，降低死亡率和致殘率。

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（編輯: 周宇紅）

Relative risk factors of cerebral infarction in patients with hypereosinophilic syndrome

CHEN Li1, CHONG Li1, SUN Hong2, TANG Peng1, LIU Yue1, LI Xiao-Qing1, LI Rui1*

(1The Third Department of Neurology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Xi’an 710068, China;2Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

To investigate the relative risk factors of cerebral infarction in the patients with hypereosinophilic syndrome (HES).A retrospective case-control study was carried out on all the consecutive in-patients diagnosed with eosinophilia in the Shaanxi Provincial People’s Hospital and the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from March 2005 to March 2015. Their clinical data and follow-up information were collected. Disease course, laboratory results, radiological results, and treatment recordings were analyzed for their correlation with the occurrence of cerebral infarction.A total of 120 HES patients were enrolled in this study, and 8 of them (6 males and 2 females) suffered from acute cerebral infarction, with an incidence of 6.7%. Laboratory examination indicated that the serum levels of creatine kinase isoenzyme and troponin T were obviously higher in those with acute cerebral infarction than those without (＜0.05).HES patients are at high risk of cerebral infarction, which might be due to the impairment and necrosis of endocardium and myocardium, thrombogenesis, and embolism.

hypereosinophilic syndrome; cerebral infarction; creatine kinase isoenzyme; troponin T

(2012KCT-17).

R743.33

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.175

2015?07?28;

2015?08?28

陜西省重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊項目（2012KCT-17）

李 銳，E-mail: lrmail@yeah.net