劉丹鳳，玄振玉,2*

(1.上海中醫(yī)藥大學,上海 201203；2.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司,江蘇 蘇州 215000)

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肺心寧膠囊成型工藝研究

劉丹鳳1，玄振玉1,2*

(1.上海中醫(yī)藥大學,上海 201203；2.蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司,江蘇 蘇州 215000)

目的：篩選肺心寧膠囊的成型工藝條件。方法：通過制粒改善肺心寧干浸膏粉的吸濕性，以吸濕率、成型率、休止角、堆密度為指標篩選輔料和潤濕劑。結(jié)果：以甘露醇∶乳糖=1∶1為輔料，以95%乙醇為潤濕劑時最佳，其臨界相對濕度為73.00%。結(jié)論：成品顆粒流動性好，吸濕率、成型率、休止角、堆密度均符合要求，為肺心寧膠囊工藝條件的確定提供了依據(jù)。

肺心寧膠囊；成型工藝；臨界相對濕度

肺心寧膠囊由南葶藶子和川芎兩味中藥組成，具有清熱祛痰、鎮(zhèn)咳平喘的功效。在提取、純化、濃縮、干燥等工藝條件確定的基礎上，本實驗進一步對肺心寧膠囊的制劑工藝進行了研究，以確定肺心寧膠囊的最佳工藝條件。

1 儀器、材料及試劑

1.1 儀器

電熱恒溫鼓風干燥箱DHG-9140A(上海精宏實驗設備有限公司);高精度電子計數(shù)秤ACS-JS(梅特勒-托利多(常州)稱重設備系統(tǒng)有限公司);標準篩(上海豐行篩網(wǎng)制造有限公司)。

1.2 原料及試劑

肺心寧干浸膏粉(蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司)；糊精(批號：121101， 江蘇昕寧藥業(yè)有限公司)；微晶纖維素(批號：12108，安徽山河藥用輔料股份有限公司)；甘露醇(批號： E551Y，羅蓋特公司)；乳糖(批號：120213，上海華茂藥業(yè)有限公司)；藥用乙醇(95%，批號： 1307123198，南京化學試劑有限公司)

2 處方設計與優(yōu)化

2.1 評價指標

2.1.1 吸濕率[1]將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的干燥器在室溫放置48h使其達到平衡，其相對濕度為75%。稱取樣品顆粒4g，平鋪于恒重后的稱量瓶中，將稱量瓶蓋子打開放入干燥器中，24h后取出稱重，計算吸濕率。吸濕率=(吸濕后藥粉質(zhì)量-吸濕前藥粉質(zhì)量)/吸濕前藥粉質(zhì)量×100%。

2.1.2 成型率[2]取所制得的顆粒，依次過10目篩與80目篩，收集通過10目篩與不能通過80目篩的顆粒，稱重，計算成型率。成型率=通過10目篩與不通過80目篩的顆粒重量/顆粒總重量×100%。

2.1.3 休止角[3]采用固定漏斗法，即將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標紙上適宜高度處，使漏斗下口距坐標紙的距離為H，小心地將樣品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗藥粉的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，此時由坐標紙測出圓錐體底部的直徑R，計算出休止角(tgθ=2H/R)。每個處方測定2次，求其平均值。

2.1.4 堆密度 將顆粒放于干燥量筒中，輕輕晃動，測量其體積(V)，并測量其質(zhì)量(m)，堆密度=m/V。

2.2 輔料篩選

2.2.1 輔料種類篩選 根據(jù)相關文獻以及肺心寧干浸膏粉性質(zhì)與顆粒要求，初步確定以下輔料作為篩選：糊精、微晶纖維素、甘露醇、乳糖。

肺心寧干浸膏粉具有吸濕性，加入吸濕性較小的輔料可以改善其吸濕性，將糊精、微晶纖維素、甘露醇和乳糖分別按浸膏粉∶輔料=0.65∶0.35混合均勻，以95%乙醇為潤濕劑制成軟材，過16～18目篩制粒，50℃烘干，整粒，以顆粒的吸濕率、成型率、休止角、堆密度作為評價指標篩選輔料。結(jié)果見表1。

表1 輔料種類篩選試驗結(jié)果

由表1可知:糊精流動性好，但成型率差，吸濕性大；微晶纖維素成型率高，但吸濕性大，而且堆密度小，達不到裝量要求；甘露醇和乳糖可明顯降低吸濕率；4種輔料休止角均小于40°，流動性均較好。

綜上，決定使用甘露醇和乳糖按照不同比例制成混合輔料，繼續(xù)考察混合處方的性質(zhì)，篩選出最佳的混合輔料配比。

2.2.2 混合輔料的配比篩選 將不同配比的甘露醇和乳糖組成混合輔料，與肺心寧干浸膏粉按0.35∶0.65的比例混合，用95%乙醇作潤濕劑制成軟材，過16～18目篩制粒，50℃烘干，整粒，以顆粒的吸濕率、成型率、休止角、堆密度作為評價指標篩選輔料，結(jié)果確定混合輔料的最佳配比。結(jié)果見表2。

表2 混合輔料配比試驗結(jié)果

由表2可知:甘露醇所占的輔料比例越大，成型率越高；甘露醇與乳糖的比例為1∶1時，吸濕率最小；堆密度總體差別不大；4種輔料休止角均小于40°，流動性均較好。

綜上所述，決定使用甘露醇∶乳糖=1∶1的混合輔料制顆粒，繼續(xù)考察潤濕劑(乙醇)的濃度和用量，篩選出乙醇的最佳濃度和用量。

2.3 潤濕劑濃度及用量的確定

2.3.1 潤濕劑濃度 將甘露醇與乳糖按1∶1的比例混合，制成混合輔料，與肺心寧干浸膏粉按0.35∶0.65的比例混合，經(jīng)過試驗可發(fā)現(xiàn)，由于肺心寧干浸膏粉的黏性很強，只有用95%的乙醇才可以順利制粒，若用90%及以下濃度的乙醇，肺心寧干浸膏粉則粘成一團，無法過篩，因此選用95%濃度的乙醇作潤濕劑。

2.3.2 潤濕劑用量 將甘露醇與乳糖按1∶1比例混合，制成混合輔料，與肺心寧干浸膏粉按0.35∶0.65比例混合，制成50g混合物料，加入不同量的乙醇，制成軟材，過16～18目篩制粒，50℃烘干，整粒，以顆粒的吸濕率、成型率、休止角、堆密度作為評價指標篩選乙醇用量。結(jié)果見表3。

表3 不同乙醇用量考察試驗

由表3可知:隨著乙醇用量的增加，成型率越高；但乙醇的用量為10mL以上時，物料粘成團，整理困難，且有大型團塊狀粗顆粒，成型率反而降低；隨著乙醇用量的增加，吸濕率呈降低趨勢；隨著乙醇用量的增加，堆密度增加；4種輔料休止角均小于40°，流動性均較好。

綜上所述，當乙醇用量為10mL時，成型率高，制粒容易，且吸濕性和流動性均良好，所以選用95%乙醇，其與50g物料的投料比為4∶25。

2.4 肺心寧顆粒臨界相對濕度(CRH)測定

肺心寧膠囊在制備過程中，顆粒曝露的時間最長，因此需要測定顆粒的臨界相對濕度，為生產(chǎn)環(huán)境的濕度調(diào)節(jié)控制提供科學依據(jù)。

按暫定處方工藝制備顆粒：將甘露醇與乳糖按1∶1比例混合，制成混合輔料，再與肺心寧干浸膏粉按0.35∶0.65比例混合，制成50g混合物料，加入10mL濃度為95%的乙醇，制成軟材，過16～18目篩制粒，置50℃烘干，整粒備用。

取樣置于不同濕度密閉容器中7天，測定吸濕率。具體不同濕度的密閉容器見表4。以相對濕度為橫坐標，吸濕率為縱坐標，繪制吸濕曲線，吸濕曲線直線部分延長與橫坐標相交即得樣品的臨界相對濕度，為73.00%，見圖1。由圖1知，本品顆粒所處環(huán)境相對濕度應低于73.00%。

表4 肺心寧顆粒吸濕率結(jié)果

圖1 肺心寧顆粒相對臨界濕度

3 結(jié)果與討論

肺心寧膠囊制備工藝確定為：以干浸膏粉∶輔料=0.65∶0.35的比例加入輔料(甘露醇∶乳糖=1∶1)，以95%乙醇為潤濕劑制成軟材，過16～18目篩制粒，50℃烘干，用膠囊板裝入一號膠囊中即得。

若僅僅加入輔料，則對肺心寧干浸膏粉性質(zhì)的改善效果不明顯，所以采用制粒的方法進一步改善其流動性，中藥干浸膏粉通常具有很強的吸濕性，加大了直接制粒的難度，所以通常加入適當輔料與之混合制粒。臨界相對濕度(CRH)是藥物吸濕性大小的衡量指標，可根據(jù)CRH的大小確定生產(chǎn)時的環(huán)境濕度，由實驗結(jié)果可知，用95%乙醇制成的肺心寧顆粒臨界相對濕度為73.00%，故在生產(chǎn)時，車間的相對濕度應控制在73.00%以下。

[1] 尹華，張春霞，王知青，等.芪參健骨顆粒的制劑工藝研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2011，29(3)：465-468.

[2] 國家藥典委員會.中國藥典(一部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄6.

[3] 張亞輝，顧政一，邢建國，等.蒿藍無糖感冒顆粒成型工藝研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21(10)：2597-2598.

(責任編輯：宋勇剛)

Research on Formulation Process of Feixinning Capsule

Liu Danfeng1，Xuan Zhenyu1,2*

(1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2.Suzhou Youseen New Drug R&D Co.Ltd,Jiangsu 215000，China)

Objective:To screen the optimal formulation process of feixinning Capsule. Methods:The hygroscopicity of feixinning dry extract powder was improved by granulating process. Hygroscopicity, molding rate, angle of repose and bulk density were used as the reference indicators to screen the accessories and wetting agent. Results:The best technique conditions were as follows：the mannitol and lactose were mixed in a proportion of 1∶1 as accessories，the 95% alcohol was used as wetting agent．Its critical relative humidity is 73.00%.Conclusion:The feixinning granule is of good fluidity, lower hygroscopicity, higher molding rate and bulk density . The angle of repose meets the requirement. It provides a basis of the technological conditions for preparation of feixinning capsule.

Feixinning Capsule; Formulation Process; Critical Relative Humidit

2014-12-18

劉丹鳳 (1989-)，女，上海中醫(yī)藥大學碩士研究生，研究方向為中藥新藥開發(fā)。

玄振玉 (1975-)，男，上海中醫(yī)藥大學教授，蘇州玉森新藥開發(fā)有限公司教授級高級工程師，研究方向為中藥新藥開發(fā)。

R283.6

A

1673-2197(2015)07-0026-02

10.11954/ytctyy.201507013