張軻 曹建民 郭嫻 周海濤

摘要：為了研究黑果枸杞對運動性腎缺血再灌注大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-10含量及腎組織ICAM-1表達的影響，將7周齡雄性Wistar大鼠75只隨機分為4組，即C組（對照組）、M組（一般訓練組）、OM組（過度訓練組）和LOM組（黑果枸杞+過度訓練組），M組、OM組和LOM組進行6周的游泳訓練。LOM組以黑果枸杞灌胃，其他各組灌胃等量生理鹽水。末次訓練后24 h檢測血清TNF-α、IL-6、IL-10含量及腎組織ICAM-1表達。結果顯示：血清TNF-α、IL-6含量及腎組織ICAM-1表達，OM組和LOM組高于C組（P<0.01）、LOM組低于OM組（P<0.05）；血清IL-10含量，OM組（P<0.01）和LOM組（P<0.05）低于C組，LOM組高于OM組（P<0.05）。實驗結果說明6周過度訓練導致大鼠運動性腎缺血再灌注。黑果枸杞可能通過抑制促炎性細胞因子TNF-α、IL-6的分泌及腎組織ICAM-1表達和促進抑炎性炎癥因子的IL-10的分泌，提高機體免疫能力，提高耐受各種應激刺激的能力，對過度訓練導致的運動性腎缺血再灌注損傷有保護作用。

關鍵詞： 黑果枸杞；腎臟；運動性缺血再灌注；炎癥細胞因子；ICAM-1

中圖分類號： G 804.7文章編號：1009-783X（2015）01-0085-05文獻標志碼： A

競技體育在訓練中常以一定程度的“過度負荷”刺激機體以提高運動能力。運動員進行持續(xù)的大負荷訓練時，常處于過度訓練的邊緣或已經(jīng)過度訓練。過度訓練由于負荷過大，超出了機體的承受能力，極易導致多器官出現(xiàn)功能紊亂的病理狀態(tài)。近年來過度訓練導致的機體損傷在運動醫(yī)學領域受到一定重視。國內(nèi)外學者開展了相關研究，但多集中于骨骼肌、心臟、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。對于過度訓練導致腎臟損傷的研究相對較少，且多集中于一次性力竭運動導致的急性腎損傷。而對于長期過度訓練導致的運動性腎缺血再灌注損傷（exercise-related renal ischemia-reperfusion injury，ERRIRI）的預防與延緩的研究相對較少。由于長時期大運動量負荷，過度訓練會導致嚴重的運動性缺血再灌注腎損傷[1]。臨床醫(yī)學研究表明，多種因素參與了腎臟缺血再灌注損傷發(fā)病機制，其中炎癥反應是其重要病理生理機制之一。腎臟缺血再灌注后可激活多種細胞因子及黏附分子的表達，促進白細胞在血管內(nèi)皮的附著，進一步加重了腎功能的損傷，是后續(xù)腎功能惡化的重要原因。

黑果枸杞（Lycium ruthenicum Murr.）為茄科枸杞屬植物。其味甘、性平，富含蛋白質(zhì)、枸杞多糖、氨基酸、維生素、礦物質(zhì)、

收稿日期：2014-06-02

基金項目：國家體育總局課題（2013A101）。

作者簡介：張軻（1966—），男，山東青島人，中級教練員，研究方向為運動訓練；曹建民（1961—），男，河北安國人，博士，教授，研究方向為運動訓練監(jiān)控；郭嫻（1985—），女，四川德陽人，博士，講師，研究方向為運動營養(yǎng)補劑。通信作者：周海濤（1976—），男，遼寧海城人，碩士，副教授，研究方向為運動性疲勞與恢復。

作者單位：1海南省高級 體育運動技術學校，海南 ?？?570203；2北京體育大學 運動人體科學學院，北京 100084；3北京聯(lián)合大學 生物化學工程學院，北京 100023

1Advanced Sports School of Hainan Province，Haikou 570203，China；2Sport Science College of Beijing Sport University，Beijing 100084，China；3Biochemical Engineering College of Beijing Union University，Beijing 100023，China.

微量元素等多種營養(yǎng)成分。已有研究表明，黑果枸杞可滋補肝腎，益精明目，適用于腰膝酸軟、頭暈目眩、兩眼昏花等癥狀。同時黑果枸杞還可以降低膽固醇，興奮大腦神經(jīng)，增強免疫功能，防治癌癥，抗衰老和美容，對人體健康起到極其有益的作用[2]。

本實驗選用青海產(chǎn)黑果枸杞，觀察其對6周過度訓練導致的ERRIRI大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-10含量及腎組織ICAM-1表達的影響，從分子生物學角度探討其對大鼠ERRIRI的保護作用。

1材料與方法

1.1動物和分組

雄性Wistar大鼠75只，平均體質(zhì)量（196.53±12.78） g，由北京大學醫(yī)學部實驗動物科學部提供，動物生產(chǎn)合格證編號SCXK（京）2006-0008。動物飼養(yǎng)環(huán)境溫度保持在（22±2）℃，相對濕度55%～75%，大鼠自由飲食。大鼠適應性喂養(yǎng)4 d后，進行3 d適應性游泳運動，每天20 min，剔除不適應游泳運動的大

鼠，將剩余大鼠隨機分為4組：對照組（C組，12只）、普通訓練組（M組，12只）、過度訓練組（OM組，24只）和黑果枸杞+過度訓練組（LOM組，24只）。LOM組每天灌胃5 mL，黑果枸杞劑量為4.48 g·kg-1，其他各組灌胃等量5 mL生理鹽水。由于訓練或灌胃等原因?qū)е麓笫笠馔馑劳觯?周后OM組和LOM組分別剩余13只和11只，最終各組隨機選取10只取材。

1.2實驗用藥

黑果枸杞產(chǎn)自青海，購于青海雪誼德寶生物科技有限公司。將干燥的黑果枸杞制備成質(zhì)量濃度1 g·mL-1的溶液，4 ℃冰箱冷藏待用。

1.3訓練及測試方案

對照組不進行任何運動。M組、OM組和LOM組均進行6周訓練，每周6 d。M組進行中等強度游泳訓練，OM組和LOM組前3周進行中等強度訓練，第4周至第6周進行負重高強度訓練[3]（見表1）。

表 1大鼠游泳訓練具體方案

1.4大鼠取材及指標測定

末次游泳結束后24 h稱量大鼠體重并宰殺大鼠。宰殺前大鼠禁食12 h。各組大鼠麻醉后腹主動脈取血，加入促凝管后37 ℃水浴30 min，3 000 r·min-1離心15 min分離制備血清，分裝于小EP管中-20 ℃冰箱中保存待測。取雙側腎臟剔除筋膜，并于4 ℃生理鹽水中洗凈血污，切分腎臟后用消毒錫箔紙包好，迅速投入液氮，速凍后保存于-70 ℃冰箱凍存待測。

取部分腎組織10%甲醛固定，石蠟包埋制備石蠟切片，隨后進行HE染色和免疫組化分析。取部分腎皮質(zhì)，4%戊二醛固定后制備50 nm超薄切片。鈾鉛染色后，用日本產(chǎn)JEM-1200EX透射電鏡觀察腎小球基底膜的厚度（×8 000倍），每張電鏡切片隨機選擇8個包含腎小球基底膜的視野，觀察基底膜厚度、系膜基質(zhì)及足突變化情況進行腎皮質(zhì)超微結構分析。

血清肌酐采用Jaffe苦味酸法測試，血尿素氮采用二乙酰-肟法測試，血清IL-6、TNF-α、IL-10含量采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測試，腎組織ICMA-1的蛋白表達采用免疫組織化學法測試，以上試劑盒均由上海恒遠生物科技有限公司提供。

1.5腎臟病理變化評價

參照Pallers標準[4]，400倍光鏡下隨機選5個視野，每個視野選10個腎小管評分。腎小管評分由2名技術員雙盲計算，取2次平均值。腎小管明顯擴張，細胞扁平為1分；細胞漿空泡為1分；間質(zhì)水腫1分；刷狀緣損傷為1分；脫落為2分；細胞膜大泡為1分；腎小管腔內(nèi)有脫落的壞死細胞未形成管型或碎片為1分；形成管型或碎片為2分。

1.6統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標準差（X±S）表示，組間采用單因素方差分析，等級計數(shù)資料采用秩和檢驗分析。顯著性水平取P<0.05，非常顯著性水平取P<0.01。

2結果

2.1腎組織病理改變

2.1.1光鏡觀察

由光鏡下觀察圖1可見，C組、M組腎組織結構正常，無淤血及水腫，腎小管管腔內(nèi)無管型出現(xiàn)。OM組出現(xiàn)腎小球淤血，

同時觀察到小管上皮細胞明顯水腫，管腔有少量脫落絨毛、上皮細胞及各種管型。LOM組較OM組有所改觀，小管上皮細胞水腫較輕微，無蛋白管型和細胞管型出現(xiàn)。由表2可見，C組與M組腎小管Paller 評分無明顯差異，OM組和LOM組腎小管Paller 評分非常顯著高于C組（P<0.01），同時LOM組顯著低于OM組（P<0.05）。

2.1.2電鏡觀察

由電鏡下觀察圖2可見，C組腎小球基底膜均勻無增厚，系膜細胞排列均勻無明顯增多，上皮足突結構無異常。M組基底膜出現(xiàn)輕微增厚，但系膜細胞未見增多，上皮足突亦無異常。OM組部分基底膜呈現(xiàn)節(jié)段性增厚，系膜細胞明顯增多，上皮細胞足突廣泛融合。LOM組與C組比較，仍有較輕系膜區(qū)擴大和系膜細胞增多，但較OM組比較上皮細胞足突融合情況減輕，說明病變程度有所緩解。

圖 24組大鼠腎組織超微結構的影響（×8 000）

2.2血尿素氮和血清肌酐

由表3可見，M組血清尿素氮和血清肌酐與C組比較，均無顯著性差異。而過度訓練后LOM組和OM組顯著高于C組（P<0.01），但LOM組顯著低于OM組（P<0.05）。

注：與C組比較，a為P<0.05，b為P<0.01；與OM組比較，c為P<0.05，d為P<0.01。

2.3血清IL-6、TNF-α、IL-10含量

由表4可見，C組血清IL-6、TNF-α含量與M組無顯著性差異。LOM組、OM組非常顯著高于C組（P<0.01）；LOM組顯著低于OM組（P<0.05）。C組血清IL-10含量與M組無顯著性差異，LOM組顯著低于C組（P<0.05），OM組非常顯著低于C組（P<0.01），而LOM組顯著高于OM組（P<0.05）。

2.4腎組織ICAM-1蛋白表達

由表5可見，C組、M組腎組織僅出現(xiàn)ICAM-1少量表達，且組間無顯著性差異。OM組腎組織ICAM-1表達明顯，且與C組有非常顯著性差異（P<0.01）。LOM組腎組織ICAM-1表達雖然較C組明顯增多（P<0.01），但與OM組比較明顯減少（P<0.05）。

表 4各組大鼠血清IL-6、TNF-α、IL-10質(zhì)量濃度ng·L-1

3討論

3.1運動性腎缺血再灌注大鼠血清炎性因子及腎組織相關指標變化分析

傳統(tǒng)醫(yī)學認為，腎是人的先天之本、生命之源，人體衰老過程的快慢與腎精氣的盛衰有著密切關系。西方醫(yī)學也認為腎臟是機體內(nèi)重要的臟器之一，容易受到多種因素的影響而損傷。研究[5-9]表明，細胞因子在腎臟損傷和腎臟衰老過程中發(fā)揮著重要的作用。肌酐和尿素氮為肌肉和蛋白質(zhì)的分解代謝產(chǎn)物，當腎臟發(fā)生損傷時，可檢測到血肌酐和尿素氮濃度明顯升高。過度訓練造成大鼠腎缺血再灌注損傷時，血清TNF-α、IL-6含量與肌酐和尿素氮成正相關關系，可以反映運動性腎缺血再灌注損傷的嚴重程度。體內(nèi)的細胞因子可分為2類，即促炎細胞因子（pro-inflammatory cytokines）和抑炎細胞因子（anti-inflammatory cytokines）。正常情況下，抑炎因子和促炎因子之間處于動態(tài)平衡，而當缺血再灌注發(fā)生時，這種動態(tài)平衡被打破，促炎因子的過度表達導致了炎癥、細胞凋亡等一系列再灌注損傷的發(fā)生。其中TNF-α是缺血再灌注損傷炎癥反應中重要的始動因子[10]，能使組織細胞溶解、提高中性粒細胞的吞噬和趨化能力、誘發(fā)IL-1、IL-6等促炎因子的產(chǎn)生，從而擴大組織炎癥反應并造成組織更大的損傷[11]。而IL-10是炎癥反應中重要的抗炎因子，它能抑制炎性細胞的激活、遷移和粘附進而抑制炎性因子的合成和釋放[12]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族黏附分子之一，廣泛分布于炎癥細胞和內(nèi)皮細胞等細胞膜上，通常表達量極少，缺血或缺氧等病理情況下表達量明顯增加，并向細胞內(nèi)和細胞外基質(zhì)釋放，在缺血再灌注損傷中起著重要作用[13-14]。本研究結果顯示，6周的過度訓練后，與C組比較，OM組大鼠血清尿素氮和肌酐水平的顯著升高（P<0.01），血清TNF-α、IL-6含量增加（P<0.01），血清IL-10含量下降（P<0.01），腎組織ICAM-1表達上調(diào)（P<0.01），光鏡下出現(xiàn)腎小球淤血，小管上皮細胞明顯水腫，管腔有少量脫落絨毛、上皮細胞及各種管型，電鏡下，部分基底膜呈現(xiàn)節(jié)段性增厚，系膜細胞明顯增多，上皮細胞足突廣泛融合。分析原因可能為6周的過度訓練，促炎因子分泌增加，導致了大鼠運動性腎缺血再灌注，進而引起腎臟固有細胞的增殖，導致腎臟細胞外基質(zhì)合成、分解代謝的改變，從而直接影響到組織細胞結構和功能的變化[15]。缺血再灌注導致的ICAM-1表達顯著增加，造成血管滲透性增加，血管內(nèi)皮的完整性被破壞，白細胞外滲增加，加劇腎小管內(nèi)皮的損傷，進一步影響腎臟的濾過功能造成通透性改變，引起血尿素和血清肌酐水平的變化[16]。M組大鼠腎組織血清TNF-α、IL-6含量未發(fā)生顯著變化，說明中等強度的訓練方式未造成大鼠運動性腎缺血再灌注，腎臟組織形態(tài)學、超微結構、血清促炎因子及腎組織ICAM-1未發(fā)生顯著變化。

3.2黑果枸杞對過度訓練造成運動性腎缺血再灌注大鼠的保護作用機制

研究[17-19]表明，補益中藥可通過黏附分子信號途徑、細胞凋亡途徑、第二信使系統(tǒng)，抑制中性粒細胞粘附、浸潤、釋放炎性因子，同時通過較強的自由基清除和抗脂質(zhì)氧化反應，減少鈣超載，減輕腎缺血再灌注期間白細胞的滲出和對組織的浸潤作用，減少炎癥因子反應和損傷程度。本研究結果顯示，6周的過度訓練后，與OM組比較，LOM組大鼠血清尿素氮和肌酐水平的顯著下降（P<0.05），血清TNF-α、IL-6含量降低（P<0.05），血清IL-10含量上升（P<0.05），腎組織ICAM-1表達下調(diào)（P<0.05），光鏡下觀察，組織結構有所改觀，小管上皮細胞水腫較輕微，無蛋白管型和細胞管型出現(xiàn)，上皮細胞足突融合情況減輕，腎小管損害評分顯著降低，電鏡下觀察，病變程度有所緩解，雖仍有較輕系膜區(qū)擴大和系膜細胞增多，但較OM組上皮細胞足突融合情況減輕。表明補充黑果枸杞可抑制血清TNF-α、IL-6的分泌及腎組織ICAM-1的表達，并促進IL-10的分泌，減緩了腎臟組織超微結構破壞程度及組織病理學改變。其機制可能為：1）氧自由基介導的脂質(zhì)過氧化反應是腎缺血再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)，黑果枸杞中原花青素、多糖、總黃酮等活性成分可提高腎缺血再灌注損傷組織中超氧化物歧化酶活性，降低運動過程中腎臟大量生產(chǎn)的自由基對腎臟組織造成的脂質(zhì)過氧化，進而通過阻止炎性細胞因子過表達以維持腎臟組織細胞膜的完整性與穩(wěn)定性[20-26]。2）一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）是在誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）催化作用下將L-精氨酸生成L-瓜氨酸的反應中合成的小分子氣體自由基，在各種炎性疾病病理過程中起重要作用。NO可抑制白細胞和內(nèi)皮細胞的黏附和激活，并抑制白細胞膜上的NADPH氧化酶活性，使激活的白細胞釋放氧自由基量減少。適量的NO有助于殺滅病原微生物、減輕炎性反應等。黑果枸杞中含有免疫活性果膠LRGP5（Lycium ruthenicum glycoconjugate polysaccharide 5，LRGP5），LRGP5可以通過促進巨噬細胞的增殖，增強NO分泌，增強或促進體液免疫及細胞免疫的功能，阻止過度訓練造成的炎性細胞因子生成增多[20，27]。3）腎臟發(fā)生缺血再灌注時，炎癥反應可刺激單核細胞和巨噬細胞分泌轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）；再灌注后，為修復受損的腎組織，細胞中可能表達促進細胞增殖的細胞因子如促分裂原等，導致腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生更多的TGF-β1。TGF-β1有自我誘生作用，即在損傷部位釋放TGF-β1可誘導細胞產(chǎn)生更多的TGF-β1，從而在局部放大了其生物學作用。TGF-β1可促進腎臟細胞基質(zhì)增加，觸發(fā)腎臟上皮細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用，進而加劇腎臟損傷[28]。而黑果枸杞中的原花青素能夠通過下調(diào)腎組織致纖維化因子TGF-β1表達，減輕腎臟病理損害[29]。4）CD4+T的Th細胞經(jīng)抗原識別、活化和克隆增殖后可合成分泌大量細胞因子如IL-2、TNF、干擾素（IFN，Interferon）等，這些細胞因子可促進血液內(nèi)中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等與血管內(nèi)皮發(fā)生粘附反映，進而導致內(nèi)皮外滲至組織引起組織的炎癥反應。黑果枸杞中的原花青素可通過抑制CD4+T細胞增殖和炎性細胞因子TNF-α的分泌，同時促進抗炎因子IL-10分泌和ICAM-1的表達，阻遏炎癥級聯(lián)反應，減輕毛細血管血流紊亂和內(nèi)皮細胞損傷的作用，改善腎功能[30-31]。

4結論

6周的過度訓練可導致大鼠運動性腎缺血再灌注。血清尿素氮和肌酐水平顯著升高，血清促炎性因子TNF-α、IL-6含量及腎組織ICAM-1表達升高，進而造成大鼠腎組織發(fā)生明顯的組織病理學和超微結構改變。黑果枸杞可通過抑制運動大鼠血清中TNF-α、IL-6分泌及腎組織ICAM-1表達并增加IL-10的分泌，進而改善過度訓練后大鼠的機體免疫能力，上述變化能改善腎臟組織超微結構，最終減輕過度訓練導致的運動性腎臟缺血再灌注損傷，緩解該過程中的腎功能障礙。

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