趙永紅，沈德莉，翁麗貞

（上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院·復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院靜安分院，上海 200040）

萬(wàn)古霉素有獨(dú)特的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌等引起的重癥感染的首選藥物［1］。隨著萬(wàn)古霉素使用量的增加，細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素的藥物敏感性會(huì)發(fā)生改變，《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］和美國(guó)《萬(wàn)古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》等建議保持萬(wàn)古霉素血藥濃度超過(guò)10 mg／L以避免耐藥菌株產(chǎn)生，且將其谷濃度控制在15～20 mg／L可進(jìn)一步改善其滲透性，以達(dá)到最佳血藥濃度。由于萬(wàn)古霉素治療指數(shù)窄，個(gè)體差異較大，影響因素多，有一定的腎毒性和耳毒性［3］。因此，筆者對(duì)腎功能不全和有潛在腎功能不全的重癥感染老年患者，如何根據(jù)其腎功能調(diào)整藥物劑量進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年12月至2015年1月收治的感染患者62例，平均年齡（71.6±13.9）歲；有 32例曾聯(lián)合使用 1～2種第3代頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)、哌拉西林、磷霉素、氟喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟康唑等，1例使用阿米卡星；3例聯(lián)用甘露醇，4例聯(lián)用利尿劑。納入標(biāo)準(zhǔn)：藥物敏感性試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)藥敏試驗(yàn)）提示對(duì)萬(wàn)古霉素敏感或臨床醫(yī)生確認(rèn)需要用萬(wàn)古霉素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療；年齡超過(guò)18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏；藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥；中性粒細(xì)胞小于20×109／L和／或腎功能重度損傷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

62例患者均采用注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名穩(wěn)可信，Eli Lilly Japan K.K seishin Laboratories，進(jìn) 口 藥 品 注 冊(cè) 證 號(hào)H20080356，規(guī)格為每瓶500 mg）治療，按藥品說(shuō)明書(shū)和《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》根據(jù)患者的年齡、體重和血肌酐情況經(jīng)計(jì)算判斷患者腎功能受損傷程度，選擇用藥劑量。腎功能輕度受損者每8～12 h接受萬(wàn)古霉素0.5 g，腎功能中度損傷者每24～96 h接受萬(wàn)古霉素1 g。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］

記錄患者的年齡、性別、科別、診斷、基礎(chǔ)疾病、合并用藥情況；記錄用藥劑量、給藥間隔時(shí)間，計(jì)算平均日劑量和給藥天數(shù)。

血藥濃度監(jiān)測(cè)：采用熒光偏振免疫分析儀（TDx，美國(guó)Abbott公司）及該公司的萬(wàn)古霉素試劑盒和質(zhì)控試劑，在開(kāi)始給萬(wàn)古霉素第3劑后、第4劑前5 min從靜脈取血測(cè)藥物谷濃度，腎功能中度受損者在第3次給藥前測(cè)谷濃度。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查恢復(fù)正常；顯效為病情明顯好轉(zhuǎn)，上述檢查未完全恢復(fù)正常；無(wú)效為療程結(jié)束，病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重?？傆行В饺?顯效。檢測(cè)用萬(wàn)古霉素前后腎功能（血肌酐值），按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）評(píng)估腎功能受損程度；腎功能正常、輕度損傷、中度損傷、重度損傷Ccr分別為90～120 mL／min，50 ～90 mL ／min，10 ～50 mL ／min，＜10 mL ／min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

細(xì)菌檢出MRSA 11株，MRSE 6株和腸球菌感染2株，經(jīng)萬(wàn)古霉素治療后分別清除了3，6，2株，清除率分別為27.27%、100.00%和100.00%，MRSA有1株發(fā)生菌群交替。未監(jiān)測(cè)到萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌（VISA）和異形萬(wàn)古霉素中敏金黃色葡萄球菌（hVISA）。萬(wàn)古霉素治療肺部感染、中樞感染、皮膚軟組織感染的總有效率低于其他組織感染，其治療各種感染的總有效率為83.87%。詳見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素治療各種感染的臨床療效［例（%）］

2.2 血藥谷濃度和劑量與臨床療效的相關(guān)性

61例患者給藥3 d后進(jìn)行藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，1例腎功能中度受損患者在給藥2～4 d每天測(cè)谷濃度，谷濃度低于10 mg／L（A 組）18 例（29.03% ），10 ～15 mg／L（B 組）29 例（46.77% ），超過(guò) 15 mg／L（C 組）15 例（24.19% ）。上述各組患者平均日劑量相當(dāng)，且臨床療效相當(dāng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度與劑量與臨床療效的相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 血藥谷濃度與臨床療效的相關(guān)性

2.3 血藥谷濃度與劑量和腎功能的相關(guān)性

使用萬(wàn)古霉素前，Ccr＞90 mL／min有 30例，10～90共 32例。用藥后Ccr降低5例，分布在腎功能正常組2例，其中1例與有腎毒性的甘露醇聯(lián)合使用；在腎功能輕度損傷組2例，1例與有腎毒性的氨基苷類(lèi)藥物聯(lián)合使用；調(diào)整劑量或停藥后血肌酐逐步下降，在腎功能中度損傷組1例患者（1 g，24 h），連用2 d血肌酐明顯上升（222～424 μmol／L），停藥后 4 d 血肌酐未降。A組 18 例患者均無(wú)腎功能受損，B組有2例患者腎功能受損，其中有1例患者聯(lián)用有腎毒性藥物甘露醇。C組中有3例患者腎功能受損，其中有1例患者聯(lián)用有腎毒性藥物丁胺卡那霉素，占20.00%。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度C組與A+B組比較，前者的腎毒性較后者高4倍。詳見(jiàn)表3。

表3 萬(wàn)古霉素劑量、血藥谷濃度與腎功能的相關(guān)性

3 討論

美國(guó)藥師協(xié)會(huì)、美國(guó)感染病學(xué)會(huì)、感染病藥師協(xié)會(huì)3個(gè)權(quán)威學(xué)術(shù)組織的專(zhuān)家共同回顧和分析了1958年至2008年有關(guān)萬(wàn)古霉素應(yīng)用監(jiān)測(cè)的不良反應(yīng)文獻(xiàn)，一致認(rèn)為，藥時(shí)曲線下面積／最小抑菌濃度（AUC／MIC）≥400被建議作為萬(wàn)古霉素發(fā)揮臨床效果的目標(biāo)值，萬(wàn)古霉素谷濃度低于10 mg／L時(shí)則可產(chǎn)生VISA和hVISA，建議將萬(wàn)古霉素的谷濃度控制在10 mg／L以上（即15～20 mg／L），可進(jìn)一步改善滲透性，以達(dá)最佳血藥濃度；同時(shí)指出，萬(wàn)古霉素較高的血藥濃度與腎毒性反應(yīng)相關(guān)，但現(xiàn)有資料較有限。但也有學(xué)者提出，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度5～10 mg／L、峰濃度為30～40 mg／L時(shí)，可較好地控制感染，耳腎毒性小［5］。

我院62例患者中，44例患者（70.97%）血藥濃度不低于10 mg／L，達(dá)到目標(biāo)值。由表1可見(jiàn)，總有效率為83.87%。療效較差的是肺部感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，這和萬(wàn)古霉素的組織濃度分布有關(guān)。皮膚軟組織的療效還與局部的清創(chuàng)是否徹底有關(guān)。根據(jù)2006年版美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CISI）標(biāo)準(zhǔn)定義［6］，MIC≥16 μg／mL為耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），MIC 為4～8 μg／mL時(shí)為 VISA，MIC 為 1～2 μg／mL時(shí)為 hVISA。我國(guó)目前尚無(wú)VRSA報(bào)道，但已見(jiàn)hVISA和VISA的報(bào)道。雖然我院未查到hVISA和VISA，但仍需引起關(guān)注。

由表 2可見(jiàn)，62例患者血藥谷濃度分為 ＜10 mg／L，10～15 mg／L和＞15 mg／L 3組，但療效無(wú)顯著性差異，表明萬(wàn)古霉素的臨床療效與血藥谷濃度之間無(wú)明顯相關(guān)，這與相關(guān)往報(bào)道一致［7］。另有研究指出［8］，萬(wàn)古霉素的臨床療效與 AUC ／MIC有關(guān)，即與血藥濃度高于 MIC的持續(xù)時(shí)間有關(guān)，再增加藥品的劑量不能進(jìn)一步提高療效，反而會(huì)增加藥品的不良反應(yīng)。62例患者在用萬(wàn)古霉素前進(jìn)行了腎功能檢測(cè)，其中5例患者在用藥后血肌酐值逐步上升，其發(fā)生率為8.06%。除1例患者外其余4例停藥后血肌酐值又逐步下降；1例患者采用血液透析。血藥谷濃度C組與A+B組比較，前組的腎毒性較后組高4倍余。萬(wàn)古霉素在臨床主要用于MRSA等耐藥菌所致的重癥感染，患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，免疫功能差，常需聯(lián)合多種藥物治療，特別聯(lián)合氨基苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、利尿劑和脫水劑甘露醇等有腎毒性藥物，加重腎臟的負(fù)擔(dān)。對(duì)老年患者和腎功能輕度減退者及聯(lián)合使用有腎毒性的藥物的患者易產(chǎn)生腎毒性。藥物相關(guān)的腎毒性，不僅要考慮萬(wàn)古霉素所致，還要考慮可能是聯(lián)合用藥所致。調(diào)整劑量或停藥后腎功能一般可恢復(fù)，但對(duì)已有腎功能輕度減退或聯(lián)用有腎毒性藥物者和已有中度或以上腎功能降低者，應(yīng)用萬(wàn)古霉素需加強(qiáng)血藥濃度和腎功能監(jiān)測(cè)及時(shí)調(diào)整劑量和給藥方法；同時(shí)應(yīng)提高細(xì)菌送檢率，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果有針對(duì)性地用藥。特別是腎功能已中度及以上損傷者需綜合考慮患者病情和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，建議改用其他抗菌藥物如利奈唑胺、鏈陽(yáng)菌素類(lèi)的達(dá)福普汀或脂肽類(lèi)的達(dá)托霉素等。總之，藥物劑量的選擇應(yīng)以療效最佳和不良反應(yīng)最少為原則。

綜上所述，萬(wàn)古霉素治療MRSA，MRSE和腸球菌等引起的重癥感染的臨床療效好，但血藥濃度高于 MIC時(shí)并不能進(jìn)一步提高臨床療效，反而會(huì)引起腎功能損害，因此在使用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度。

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