魏然 石曉梅 丁紅珂 鐘燕芳 潘小英

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 510010)

濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征產(chǎn)前診斷1例

魏然 石曉梅 丁紅珂 鐘燕芳 潘小英

(廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 510010)

1 病例摘要

孕婦，32歲，G3D2，因“停經(jīng)18+周，曾育濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征患兒”來本院咨詢。孕婦曾于2004年剖宮產(chǎn)1男嬰，于5歲時夭折(典型濕疹、血小板減少、反復(fù)感染、出血)，病因不明。2010年再次剖宮產(chǎn)1男嬰，因與第一胎男孩均有典型濕疹、血小板減少、反復(fù)感染、出血等癥狀，就診外院，診斷為濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS綜合征)，于1歲夭折。本次妊娠后就診本院醫(yī)學(xué)遺傳中心門診，本中心予抽取母血行WAS綜合征相關(guān)基因檢測。結(jié)果提示孕婦：WAS基因 c.257G>T(R86L,rs132630268)雜合，基因測序結(jié)果證實孕婦為濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS綜合征)基因攜帶者。建議行羊膜腔穿刺查胎兒WAS基因，羊水檢測結(jié)果提示胎兒基因型為野生型 c.257G/G(見圖1、2)，胎兒沒有遺傳母親的致病基因。孕婦于孕37周行剖宮產(chǎn)分娩1男嬰，出生體重3.35Kg，隨訪時自訴出生時及出生后情況良好。

2 討 論

Wiskot-Aldrich綜合征 (WAS)是一種少見的X連鎖隱性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/100萬～1/1000萬，主要見于兒童，成人罕見[1]。一般男性發(fā)病，女性攜帶，亦有因X染色體非隨機滅活所致女性攜帶者患病的報道[2]。該病是一種原發(fā)性免疫缺陷病，以濕疹、血小板減少、反復(fù)感染、易患淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病為特征的原發(fā)性免疫缺陷病[3，4]。

1994年通過定位克隆技術(shù)分離出致病基因，命名為WAS基因(Wiskott-Aldrich基因)。其基因編碼在Xp11.22，WAS基因包括12個外顯子，基因組DNA長度為9000bp，其cDNA由1821個堿基組成。該致病基因編碼的蛋白稱為WASP，WASP相對分子質(zhì)量為54000，富有脯氨酸、亮氨酸和甘氨酸[5]。WASP表達于所有非紅系造血細胞，作用于細胞膜表面肌動蛋白細胞骨架形成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并有助于細胞偽足小體的形成，對細胞的移動起重要作用。WASP基因突變將影響血小板生成、聚集及淋巴細胞遷移、接受抗原刺激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化等功能[6]。

對于先天性或早發(fā)(1歲以內(nèi)，特別是6個月以內(nèi))血小板減少的男性患兒應(yīng)注意考慮該病，若同時有濕疹和反復(fù)感染的病史，更應(yīng)考慮患WAS的可能。WAS患兒化膿性外耳道炎發(fā)生率較高，亦可發(fā)生肺炎及鼻竇炎，嚴重感染可發(fā)生敗血癥、腦膜炎，還可發(fā)生病毒、卡氏肺囊蟲、念珠菌感染[7]。Sullivan KE等[8]在對WAS患者的隨機調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)典型的小血小板性血小板減少、反復(fù)感染、濕疹三聯(lián)征只在27%的病例中出現(xiàn)[7]。至少40%的WAS患者出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)疾病，包括溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、中性粒細胞減少癥、關(guān)節(jié)炎、血管炎和免疫相關(guān)的肝腎功能損害。Dupusi Girod等[9]發(fā)現(xiàn)青少年脾切除前血清高濃度的IgM可能是發(fā)展為自身免疫性溶血性貧血的一個高危因素，然而，其確切的預(yù)測價值尚需進一步研究。WAS患者，特別是感染EB病毒時，有較高的風(fēng)險發(fā)展為淋巴瘤。Schurman等[10]發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，其發(fā)生自身免疫性疾病的風(fēng)險隨著增高，淋巴瘤的發(fā)生率也隨著增加，13%的WAS患者可發(fā)展為淋巴瘤。

圖1 孕婦WAS基因測序： c.257G>T(R86L,rs132630268)雜合

近年來關(guān)于WAS基因和WASP的研究已經(jīng)取得了迅猛的發(fā)展，目前認為，WAS臨床表型多樣，包括典型WAS、X連鎖血小板減少癥(X-linked thrombocytopenia, XLT)、間歇性X連鎖血小板減少癥(intermittent X-linked thrombocytopenia, IXLT)和X連鎖粒細胞減少癥 (X-linked neutrapenia XLN)。為了更有利于區(qū)分不同的臨床表型，根據(jù)血小板減少、濕疹、感染的嚴重程度及是否發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤，引入了WAS的評分標準[11]。1分(輕型XLT)：僅有血小板減少、血小板小，無或輕度免疫缺陷；2分(重型XLT)：為輕型XLT伴輕度或暫時濕疹、輕度免疫缺陷，感染不頻繁，無并發(fā)癥；3分(輕型WAS)：血小板減少、血小板小、中度濕疹、免疫缺陷和感染；4分(重型WAS)：輕型WAS伴嚴重、難以控制的濕疹和危及生命的感染；5分：XLT或WAS伴自身免疫性疾病或和惡性疾病。

WAS患兒預(yù)后差，文獻報道，未行造血干細胞移植的WAS患者，其平均生存年齡為14.5歲。其主要死亡原因包括感染(44%)、惡性腫瘤(26%)、出血(23%)[9]。骨髓移植是較好的治療WAS的方法，但是干細胞配型困難及移植后的移植物抗宿主病及感染等并發(fā)癥限制了其應(yīng)用?；蛑委熣饾u成為治療WAS的主要方法，但仍需要更長期的臨床研究以確?；純旱陌踩訹12，13]。

該病例中孕婦既往生育兩男性患兒，均有典型濕疹、血小板減少、反復(fù)感染等癥狀，臨床表現(xiàn)符合WAS，基因測序結(jié)果證實孕婦為WAS基因攜帶者。女性攜帶者后代男胎發(fā)病概率為50%，WAS患兒預(yù)后較差，應(yīng)建議行產(chǎn)前診斷。在患兒出生后預(yù)防性使用抗生素等治療，并積極早期行 HCT或基因治療。

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編輯：宋文穎

·視頻導(dǎo)讀·

10.13470/j.cnki.cjpd.2015.04.013

R714.55

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2015-09-14)