劉文濤，關(guān) 雷

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京100038）

應(yīng)用響應(yīng)曲面模型法改善腫瘤患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛效果的臨床觀察

劉文濤，關(guān) 雷＊

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院麻醉科，北京100038）

目的應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法建立最佳的舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛模型，獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，降低副作用的發(fā)生。方法 選擇ASAI－II級的腫瘤患者，年齡18－70歲，行胸腹部手術(shù)70例，隨機(jī)分為對照組和實驗組。對照組術(shù)后給予靜脈鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼200μg＋氟比洛芬酯150mg＋生理鹽水到250ml，實驗組通過建立舒芬太尼與氟比洛芬酯相互作用響應(yīng)曲面模型，獲得理想的藥物配置濃度，與常規(guī)配比方案進(jìn)行效果和副作用發(fā)生率的比較。結(jié)果 通過應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法獲得的舒芬太尼復(fù)合凱紛鎮(zhèn)痛濃度方案，鎮(zhèn)痛效果與常規(guī)配比方案沒有統(tǒng)計學(xué)差異，惡心嘔吐、頭暈和尿潴留的發(fā)生率低于對照組。結(jié)論 應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法可以有效地分析兩種藥物配比濃度，有利于獲得理想的鎮(zhèn)痛效果，減少副反應(yīng)的發(fā)生。

舒芬太尼；氟比洛芬酯；術(shù)后鎮(zhèn)痛；響應(yīng)曲面分析

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1713）

術(shù)后疼痛對機(jī)體的影響很大，可引起全身炎癥因子釋放，引發(fā)心血管系統(tǒng)功能改變，延長患者恢復(fù)時間，降低就醫(yī)體驗。

有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療方法，可以減輕患者痛苦，鎮(zhèn)痛藥迅速、穩(wěn)定地發(fā)揮作用，使患者獲得最佳的鎮(zhèn)痛效果，可以消除不良記憶，使肺泡得到擴(kuò)張，潮氣量增加，呼吸頻率減少，動脈血氧分壓升高，術(shù)后肺部并發(fā)癥減少?？纱龠M(jìn)消化道機(jī)能盡早的恢復(fù)，抑制膀胱痙攣，降低兒茶酚胺分泌?？梢杂行Ы档托g(shù)后并發(fā)癥和死亡率，促進(jìn)患者術(shù)后早日恢復(fù)健康，增加患者的心理滿意度。

術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的重要性已逐漸被臨床認(rèn)識，根據(jù)以往常用的給藥方案，獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果的同時也可能產(chǎn)生相應(yīng)的副作用，包括在快速停藥后有可能發(fā)生戒斷癥狀、呼吸抑制、惡心嘔吐（PONV）、皮膚瘙癢、尿潴留等等［1］。本研究擬構(gòu)建研究鎮(zhèn)痛藥物藥效學(xué)相互作用的響應(yīng)曲面模型，定性和定量的分析不同鎮(zhèn)痛藥物間的相互作用規(guī)律，尋找最佳的反應(yīng)閾值范圍；通過計算機(jī)模擬將響應(yīng)曲面模型與藥代動力學(xué)模型相結(jié)合，為臨床提供優(yōu)化的給藥方案，提高醫(yī)療安全與質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選受試者在術(shù)前均簽署知情同意書?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：ASAⅠ－Ⅱ級，肝、腎功能未見異常，體重波動范圍在理想體重的± 25%，年齡18－70歲。無膽堿酯酶異常病史及家族史。無麻醉藥品過敏史，無阿片藥物濫用史，術(shù)前未接受過阿片類藥物治療的胸腹部腫瘤擇期手術(shù)患者。本研究為前瞻性，隨機(jī)開放式的臨床研究，試驗在手術(shù)結(jié)束后進(jìn)行。

1.2 麻醉方案 患者術(shù)前禁食、禁飲8h，均不使用術(shù)前藥物。麻醉誘導(dǎo)方案，靜脈誘導(dǎo)丙泊酚2.5 mg／kg、瑞芬太尼1μg／kg，羅庫溴銨0.6mg／kg；氣管插管后給予七氟醚0.6－1.2MAC，瑞芬太尼0.05－2μg／kg／min，羅庫溴銨5μg／kg／min麻醉維持，術(shù)中不再加用長效鎮(zhèn)痛藥物；手術(shù)結(jié)束前1h停止應(yīng)用羅庫溴銨，術(shù)后停用七氟醚及瑞芬太尼，待患者清醒拔管后，轉(zhuǎn)入術(shù)后恢復(fù)室開始試驗，監(jiān)測患者血壓、心電圖、血氧飽和度，鎮(zhèn)靜程度，疼痛評分及不良反應(yīng)等。

1.3 響應(yīng)曲面模型的建立 具體方案如下：患者使用舒芬太尼和氟比洛芬酯采用Graseby3500微量注射泵靜脈給藥。試驗設(shè)計采用Short等［3］提出的平行設(shè)計。在研究過程中，對受試者維持舒芬太尼給藥濃度相對恒定，逐漸增加氟比洛芬酯給藥濃度，觀察藥效學(xué)指標(biāo)的變化。舒芬太尼和氟比洛芬酯的給藥濃度分別為0.1－1.2μg／ml和0－2mg／ml。藥物輸注過程中，首先輸注預(yù)設(shè)濃度的舒芬太尼，每30 min，按照既定的藥效學(xué)指標(biāo)（詳見下文）對受試者進(jìn)行評價，如果受試者未達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果（VAS≤3），即開始輸注氟比洛芬酯，起始0.25mg／ml，再次進(jìn)行藥效學(xué)觀察指標(biāo)評價。氟比洛芬酯濃度逐漸遞增，遞增幅度為0.25mg／ml。如此反復(fù)進(jìn)行，直至達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果或是氟比洛芬酯濃度達(dá)到2mg／ml。響應(yīng)曲面模型參數(shù)通過NONMEM軟件進(jìn)行計算，應(yīng)用MATLAB生成曲面圖。

1.4 分組方法 70例患者隨機(jī)分為對照組和實驗組，對照組給予術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵，按照常規(guī)配比舒芬太尼200μg＋氟比洛芬酯150mg＋生理鹽水配置到250ml，持續(xù)泵注5ml／h［2］。實驗組患者藥物配比由響應(yīng)曲面模型中計算得出最佳濃度。

1.5 觀察指標(biāo) 選擇在手術(shù)結(jié)束拔出氣管導(dǎo)管后入術(shù)后恢復(fù)室2小時及術(shù)后48小時內(nèi)進(jìn)行藥效學(xué)觀察，分別進(jìn)行疼痛視覺模擬評分（VAS），Ramsay鎮(zhèn)靜評分，心電圖、血壓、氧飽和度監(jiān)測及臨時追加鎮(zhèn)痛藥物次數(shù)，不良反應(yīng)的發(fā)生頻率監(jiān)測。VAS評估鎮(zhèn)痛效果的標(biāo)準(zhǔn)：0分為無痛，10分為劇痛，＜4分為輕度疼痛，4－7分為中度疼痛，＞7分為重度疼痛；Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分為不安靜，煩躁，2分為安靜合作，3分為嗜睡能聽從指令，4分為睡眠狀態(tài)，可喚醒，5分為呼喚反應(yīng)遲鈍，6分為深睡狀態(tài)，呼喚不醒。

1.6 統(tǒng)計分析 對比兩組檢測指標(biāo)的差異，并使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 響應(yīng)曲面模型的建立 舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯的術(shù)后鎮(zhèn)痛相互作用模型見表1。

表1 舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯的術(shù)后鎮(zhèn)痛相互作用模型

VAS0：沒有給藥時的基礎(chǔ)VAS值；REST：藥物濃度無限大時的VAS值，這里設(shè)為0；SU：Sufentanil舒芬太尼；FU：lurbiprofen氟比洛芬酯（凱紛）；α，γ：系數(shù)；C50SU，F(xiàn)U：相當(dāng)于IC50。

通過Theta表中的參數(shù)結(jié)果和模型結(jié)構(gòu)可以獲得響應(yīng)曲面三維圖（圖1）。

圖1 舒芬太尼與氟比洛芬酯相互作用的響應(yīng)曲面

通過建立舒芬太尼和氟比洛芬酯相互作用響應(yīng)曲面模型，獲得較理想的配比方案為舒芬太尼0.6 μg／ml＋氟比洛芬酯1.0mg／ml，速度5ml／h。即舒芬太尼150μg＋氟比洛芬酯250mg＋生理鹽水配置到250ml勻速機(jī)械泵中。

共有70例患者納入本研究，2例因手術(shù)麻醉時間較長或圍術(shù)期循環(huán)波動較大術(shù)后未脫機(jī)拔管不便觀察排除，其余68例患者順利完成研究，其中男35例，女33例，年齡28－65歲［（48.12±12.70）歲］，身體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）18.67－32.11kg／m2。兩組患者年齡、性別、ASA分級之間無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組患者VAS評分、鎮(zhèn)靜評分，臨時追加鎮(zhèn)痛藥次數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2，3，兩組患者在鎮(zhèn)痛泵應(yīng)用期間VAS評分、鎮(zhèn)靜評分差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，臨時追加鎮(zhèn)痛藥次數(shù)實驗組低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異。惡心嘔吐、眩暈、尿潴留實驗組多于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

胸腹部腫瘤手術(shù)患者，由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，常規(guī)放置胸腹引流管，胸帶腹帶固定等原因，通常需要完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛，以減輕患者術(shù)后疼痛，改善預(yù)后，提高患者滿意度［4］。常規(guī)應(yīng)用舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛，可以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但是由于藥物本身藥理作用規(guī)律，為達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果單獨應(yīng)用舒芬太尼可引起術(shù)后尿潴留增加，皮膚瘙癢及眩暈的發(fā)生率提高。聯(lián)合應(yīng)用非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛，可以減少阿片類藥物的用量，降低相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生。而合理的藥物配比方式尚無定論［5］。

表2 鎮(zhèn)痛效果比較

表3 不良反應(yīng)比較

傳統(tǒng)研究方法需要大量的臨床實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，響應(yīng)曲面分析法是近年來發(fā)展起來的用于研究藥物相互作用的新方法。它克服了傳統(tǒng)藥效學(xué)分析方法的缺點，可以定性和定量的分析藥物相互作用，可以全面的分析不同藥物濃度組合、不同藥效水平的藥物相互作用。理想的響應(yīng)曲面模型應(yīng)該滿足以下兩個條件：通過模型可以計算任何一種藥物配伍能達(dá)到的藥效程度；能夠擬合出達(dá)到理想的藥物相互作用的藥物配伍方式。目前文獻(xiàn)報道的藥效學(xué)模型概括為三個模型：Minto模型、Greco模型和Logit模型。Greco和Logit模型只能滿足第一個條件，Minto模型可以滿足這兩個條件。但是Minto模型的復(fù)雜性限定了它的應(yīng)用。我們對Minto模型進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后的模型不僅滿足上述兩個條件，而且被大為簡化。在我們的模型中引入了參數(shù)I（Q），通過該參數(shù)可以判定藥物相互作用類型，可以確定達(dá)到理想藥物相互作用的藥物配伍方式，有利于優(yōu)化臨床給藥方案［6］。

經(jīng)過建立舒芬太尼與氟比洛芬酯兩種藥物相互作用的響應(yīng)曲面模型，我們得出在單獨應(yīng)用一種藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛時，為達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果（VAS≤3），舒芬太尼濃度需達(dá)到1.5μg／ml，氟比洛芬酯需達(dá)到4mg／ml，而在兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時只需濃度達(dá)到舒芬太尼0.5－1.0μg／ml，氟比洛芬酯0.5－1.5 mg／ml，因此我們從中選擇了既能達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果，又較少發(fā)生不良反應(yīng)的配比濃度進(jìn)行以上試驗，最終的結(jié)果也支持這一點（表2、3）。

在本研究中，我們應(yīng)用改進(jìn)的Minto模型［3］，通過確立兩種藥物的最佳配比范圍后，給予患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，提供了完善的鎮(zhèn)痛效果的同時，降低了皮膚瘙癢、頭暈、尿潴留和惡心嘔吐的發(fā)生率，提高了患者的滿意度。兩組比較在鎮(zhèn)痛程度上基本相似，而對照組臨時加鎮(zhèn)痛藥次數(shù)高于實驗組，考慮聯(lián)合用藥方式藥效維持更加理想，鎮(zhèn)痛效果更加穩(wěn)定。

綜上所述，應(yīng)用響應(yīng)曲面分析作為研究多種藥物聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛的一種新的方法，對于改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，降低藥物相關(guān)副作用的發(fā)生具有明顯優(yōu)勢，為將來進(jìn)行兩種或兩種以上藥物多模式鎮(zhèn)痛方案研究提供基礎(chǔ)。

［1］Geng W，Hong W，Wang J，et al.Flurbiprofen Axetil Enhances Analgesic Effects of Sufentanil and Attenuates Postoperative E－mergence Agitation and Systemic Proinflammation in PatientsUndergoing Tangential Excision Surgery［J］.Mediators Inflamm，2015，601083.

［2］Cafiero T，Di Minno RM，Sivolella G，et al.Immediate postoperative pain management in patients undergoing major abdominal surgery after remifentanil－based anesthesia：sufentanil vs tramadol［J］.Minerva Anestesiol，2004，70（9）：661.

［3］Minto CF，Schnider TW，Short TG，et al.Response surface model for anesthetic drug interactions［J］.Anesthesiology，2000，92（6）：1603.

［4］Heyse B，Proost JH，Hannivoort LN，et al.A response surface model approach for continuous measures ofhypnotic and analgesic effect during sevoflurane－remifentanil interaction：quantifying the pharmacodynamic shift evoked by stimulation［J］.Anesthesiology，2014，120（6）：1390.

［5］Zhang L，Zhu J，Xu L，et al.Efficacy and safety of flurbiprofen axetil in the prevention of pain onpropofol injection：a systematic review and meta－analysis［J］.Med Sci Monit，2014，20：995.

［6］Bouillon TW.Hypnotic and opi’id anesthetic drug interactions on the CNS，focus on response surface modeling［J］.Handb Exp Pharmacol，2008，（182）：471.

Response surface analysis for improving flurbiprofen in combination with sufentanil in tumor surgery patients postoperative analgesia

LIU Wen－tao，GUAN Lei.
（Department of Anesthesiology，Beijing Shijitan Hospital of Affiliated Capital Medical University，Beijing100038，China）

ObjectiveResponse surface analysis was applied to describe the pharmacodynamic interactions betweensufentanil and flurbiprofen in postoperative analgesia to get a better analgesic effect，and less side effects.Methods Tumor patients，ASA I－II，aged 18to 70，70cases of thoracic or abdominal operation，were randomly divided into control group and experimental group.The control group was given intravenous postoperative analgesia pump sufentanil 200μg＋flurbiprofen 150mg＋0.9%saline to 250ml，the experimental group through the establishment of sufentanil interact with flurbiprofen response surface model，obtain ideal drug concentration，and the comparison to conventional schemes of effect and the incidence of side effects.Results By applying the response surface analysis of sufentanil compound flurbiprofen analgesia，analgesic effect has no statistical difference compairied with conventional scheme，the incidence of nausea and vomiting，dizziness，and urinary retention is lower than control group.Conclusion The application of response surface analysis method can effectively analyse two drugs concentration ratio，obtain an ideal analgesic effect，reduce the occurrence of adverse events.

sufentanil；Flurbiprofen；postoperative analgesia；response surface

R971＋.2

A

2014－12－28）

1007－4287（2015）10－1713－04

北京市自然科學(xué)基金資助（7122085）

＊通訊作者