朱 琦，唐文富，張 穎

癌性疲勞(cancer related fatigue，CRF)是惡性腫瘤患者臨床最常見癥狀之一。其定義為:一種與癌癥或抗癌治療有關(guān)、妨礙正常功能的、持續(xù)的主觀疲倦感［1］。癌性疲勞可由癌癥本身引起，也可受癌癥治療等一系列相關(guān)因素影響，常伴隨包括飲食、睡眠、活動、精神心理等諸多方面的癥狀［2］。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，如何控制癥狀、提高患者的生活質(zhì)量已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)［3］。中藥作為我國源遠(yuǎn)流長的特色治療方式，在緩解腫瘤病人癥狀，提高腫瘤病人生存質(zhì)量上有值得肯定的療效［4］。鑒于此，本文通過對國內(nèi)外使用中藥補(bǔ)氣藥治療癌性疲勞相關(guān)文獻(xiàn)的搜索與整理，運(yùn)用Meta分析的方法，較客觀地評估中醫(yī)藥治療CRF的臨床療效。為CRF的中醫(yī)藥治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的選擇

1.1.1 數(shù)據(jù)庫來源 PubMed、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 檢索策略 在國內(nèi)的中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中，以“癌性疲勞”、“腫瘤相關(guān)性疲勞”、“癌因性疲勞”、“癌因性疲乏”、“癌癥相關(guān)性疲勞”為關(guān)鍵詞檢索。再以“中藥”、“中醫(yī)藥”為關(guān)鍵詞進(jìn)行二次檢索。在對國外PubMed、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫檢索時，以CRF為關(guān)鍵詞或主題詞檢索，并搭配 Chinese herb、traditional Chinese medicine，botanicals，complementary medicine制定檢索策略。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)范圍:1994年7月至2014年7月國內(nèi)外各種學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的關(guān)于中藥治療癌性疲勞的文獻(xiàn)。(2)研究方案:臨床研究方案為隨機(jī)對照試驗(RCT)。(3)干預(yù)對象:經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為癌癥并伴有相關(guān)疲勞癥狀的患者。(4)干預(yù)措施:干預(yù)措施為補(bǔ)氣藥類中藥復(fù)方、中藥制劑(包括口服制劑及靜脈制劑)。補(bǔ)氣藥定義根據(jù)現(xiàn)行中醫(yī)藥類規(guī)劃教材《中藥學(xué)》的“補(bǔ)氣藥”定義及范圍。(5)統(tǒng)計分析:研究對一定含量的樣本作了統(tǒng)計分析。(6)結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)是疲勞緩解的有效率，有可靠的疲勞評分標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、綜述、摘要等研究類型文獻(xiàn)。(2)動物實(shí)驗、藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、不良反應(yīng)報道等非治療性文獻(xiàn)。(3)研究對象含有既往患有精神疾病或意識障礙的患者，或閱讀及思維能力障礙者。

1.2 研究內(nèi)容及方法

1.2.1 篩選文獻(xiàn) 所有的文獻(xiàn)由2名評價者獨(dú)立地根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選合格的文獻(xiàn)。如遇分歧，則通過討論解決。

1.2.2 質(zhì)量評價 使用“Cochrane風(fēng)險評估工具”(Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)［5］。如果實(shí)驗報告的資料不可使用，將進(jìn)一步與作者聯(lián)系后決定是否剔除該實(shí)驗。

1.2.3 收集數(shù)據(jù) 通過設(shè)計好的表格提取資料。將資料輸入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3，以進(jìn)行研究報告結(jié)果的分析和報告。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件，對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料用相對危險度(relative risk，RR)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示。當(dāng)納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.05，I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型做Meta分析;異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＜0.05，I2＞50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

計算機(jī)檢索初步獲得英文文獻(xiàn)55篇，中文文獻(xiàn)637篇。通過去重、閱讀文獻(xiàn)題目及摘要、閱讀全文步驟逐步排除。最終納入文獻(xiàn)19篇，英文文獻(xiàn) 4 篇［6-9］，中文文獻(xiàn) 15 篇［10-24］。共 1 904 例患者。根據(jù)CRF定義中“與癌癥或癌癥治療相關(guān)”，文獻(xiàn)可分為研究“癌癥本身所致CRF”與研究“癌癥治療所致CRF”兩類。2類文獻(xiàn)都是研究對象都是CRF。不同之處在于:“癌癥治療所致CRF”的對照措施為“放化療”或“放化療+常規(guī)治療”?！鞍┌Y本身所致CRF”對照組措施為常規(guī)治療或單純安慰劑對照。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1(癌癥本身所致CRF)及表2(癌癥治療所致CRF)。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的19篇文獻(xiàn)中，所有文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗，其中有1篇學(xué)位論文［12］。1篇文章［13］采用入院時間分組，1篇文章［22］采用住院號分組，3篇文章［15-16，24］未描述明確的隨機(jī)方案。僅有 2 篇［12，16］報道失訪/退出，但未采取ITT分析。國外的文獻(xiàn)均有對隨訪的描述。其中Debra L.Barton所進(jìn)行的西洋參治療CRF試驗質(zhì)量較高，據(jù)文獻(xiàn)中了解:該實(shí)驗分為3個階段，本次收錄的文獻(xiàn)1篇［6］為前瞻性試驗，另1篇［9］為第2期試驗。3期試驗尚未見刊且無法獲取資料。另有1篇［8］也屬高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量評估采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，此工具主要從以下6個領(lǐng)域進(jìn)行評估。選擇偏倚(selectrion bias)，實(shí)施偏倚(performance bias)，測量偏倚(detection bias)，失訪偏倚(attrition bias)，發(fā)表偏倚(reporting bias)，其他偏倚(other bias)。具體見圖1。

表1 納入研究的基本情況(癌癥本身所致癌性疲勞)

2.3 中藥補(bǔ)氣藥治療癌性疲勞隨機(jī)對照臨床研究文獻(xiàn)Meta分析

2.3.1 有效率 Meta 分析 納入文獻(xiàn)14 篇［6，8-10，12-19，21-24］，共1 319例患者。根據(jù)CRF定義中“與癌癥或癌癥治療相關(guān)”，針對2種原因所致的CRF，將納入的文獻(xiàn)按對照組采用的對照措施是否包括化療分為“中藥補(bǔ)氣藥治療緩解癌癥本身所致CRF”，“中藥補(bǔ)氣藥治療癌癥治療結(jié)果所致CRF”2個亞組。

“中藥補(bǔ)氣藥治療緩解癌癥本身所致CRF組”納入文獻(xiàn)4篇，經(jīng)分析得出256例患者異質(zhì)性檢驗結(jié)果:P=0.36，I2=7%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示［RR=1.93，95%CI(1.44，2.60)］，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，中藥治療組優(yōu)于對照組。

“中藥補(bǔ)氣藥治療癌癥治療結(jié)果所致CRF組”納入文獻(xiàn)10篇，1 063例患者。經(jīng)分析得出異質(zhì)性檢驗結(jié)果:P=0.65，I2=0%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示［RR=1.68，95%CI(1.50，1.89)］，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，中藥治療組優(yōu)于對照組。

2組合并結(jié)果顯示治療前后中藥治療組無論是在緩解癌癥本身所致CRF還是癌癥治療結(jié)果所致CRF的有效率具有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.72，95%CI(1.55，1.92)］(P＜ 0.05)。觀察組優(yōu)于對照組。見圖2。

表2 納入研究的基本情況(癌癥治療所致癌性疲勞)

圖1 納入文獻(xiàn)的運(yùn)用”Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具”進(jìn)行的方法質(zhì)量評價

2.3.2 治療前后BFI量表評分 納入文獻(xiàn)6 篇［12，14，16-19］，共699例患者。5篇文獻(xiàn)中的研究均采用了“BFI量表等級變化”描述疲勞癥狀:0為無乏力，1～3輕度乏力，4～6中度乏力，≥7為重度乏力;無乏力或乏力等級下降一個等級視為有效(緩解)，上升一個等級或乏力無改變視為無效(加重)，等級無變化視為穩(wěn)定(無緩解)。納入的6篇文獻(xiàn)均以“BFI量表等級變化”描述疲乏情況變化。國外亦有2篇文獻(xiàn)采用BFI量表評價疲乏程度變化，但一篇文獻(xiàn)［6］中采用的是BFI量表-曲線下面積均值(BFI-AUC)評價，一篇文獻(xiàn)［8］是采用BFI-T量表，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式評價，2篇文獻(xiàn)均無法獲得原始數(shù)據(jù)，故未納入Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果分析結(jié)果顯示P＞0.05，I2＜50%。研究結(jié)果無明顯差異，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示結(jié)果顯示治療前后在BFI量表評分等級變化方面具有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.92，95%CI(1.61，2.29)］。觀察組優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.3 治療前后中醫(yī)癥狀評分 納入文獻(xiàn) 3篇［12，19，21］，共178 例患者。3 個研究均采用了“中醫(yī)臨床證候參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則療效標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行中醫(yī)癥狀等級評分［25］。治療后臨床證候積分值比治療前積分值下降70%為顯著改善;積分值下降30%為部分改善;積分無變化者為無改善。異質(zhì)性檢驗結(jié)果分析結(jié)果顯示P＞0.05，I2＜50%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療前后在中醫(yī)癥狀等級評分變化方面具有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.59，95%CI(1.27，1.99)］(P＜0.05)。觀察組優(yōu)于對照組，見圖4。

3 討論

運(yùn)用中醫(yī)中藥治療“疲勞”在我國由來已久，醫(yī)家認(rèn)為虛勞是以機(jī)體氣血陰陽不足、臟腑功能衰退為主要病機(jī)的多種慢性虛弱性證候的總稱［26］。我國醫(yī)務(wù)工作者發(fā)現(xiàn)CRF定義所描述的癥狀非常接近古代醫(yī)家所描述的“虛勞”，于是秉承古人“虛者補(bǔ)之”的治法，開展了以補(bǔ)氣藥治療癌性疲勞的相關(guān)研究并積累了豐富的經(jīng)驗。

圖2 中藥治療癌性疲勞有效率的Meta分析

圖3 中藥治療癌性疲勞前后BFI評分比較的Meta分析

圖4 中藥治療癌性疲勞前后中醫(yī)癥狀評分比較的Meta分析

本研究運(yùn)用Meta分析的方法，對1994－2014年20年間中藥治療CRF的隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)行總結(jié)及分析。結(jié)果顯示，中藥在改善癌性疲勞患者疲乏狀態(tài)及生活質(zhì)量、中醫(yī)癥狀方面的作用具有統(tǒng)計學(xué)意義。

然而在完成本Meta分析的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)所報道的國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床研究尚無多中心臨床實(shí)驗，多為小樣本試驗。且部分試驗對隨機(jī)化及分配隱藏的描述不全面，試驗報告中少有對盲法、隨訪、退出與失訪等情況進(jìn)行描述。與國外的研究相比，國內(nèi)關(guān)于中醫(yī)藥的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗普遍存在安慰劑不規(guī)范或描述安慰劑不規(guī)范的問題［27］，本次收集的國內(nèi)文章中，特別是補(bǔ)氣藥治療癌癥所致CRF的研究中，對照組中對化療方案描述較為詳細(xì)，但對于非化療藥物描述不詳，大部分文獻(xiàn)以“常規(guī)對癥支持方法治療”一筆帶過。而補(bǔ)氣藥治療癌癥本身所致CRF的研究中，國內(nèi)文獻(xiàn)僅有一篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述了對照組的安慰劑膠囊具體情況，中藥與對照干預(yù)之間效應(yīng)的顯著差異不能排除與方法學(xué)質(zhì)量不夠嚴(yán)格有關(guān);［hl20］［A21］補(bǔ)氣藥治療癌癥所致CRF的研究中，不同腫瘤采取了不同化療方案，但所有文獻(xiàn)對于CRF治療的結(jié)果并未按化療方案進(jìn)行分組，僅籠統(tǒng)綜合治療結(jié)果，試驗設(shè)計不夠嚴(yán)謹(jǐn);另外，國內(nèi)尚無針對CRF的統(tǒng)一中醫(yī)癥狀評分，本次研究的大部分的文獻(xiàn)并未對中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分或中醫(yī)證型分型，不能全面的體現(xiàn)祖國醫(yī)學(xué)的特色。

綜上所述，本次研究結(jié)果顯示中藥補(bǔ)氣藥在改善癌性疲勞患者疲乏狀態(tài)及中醫(yī)癥狀方面具有統(tǒng)計學(xué)意義。但納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，尚需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。建議國內(nèi)中醫(yī)藥臨床研究進(jìn)一步規(guī)范化，并加強(qiáng)中醫(yī)特色的體現(xiàn)。

不同研究中試驗組的中醫(yī)干預(yù)措施不盡相同，對照措施的化療方案未具體說明，可能也不完全相同，籠統(tǒng)的概括為中藥和對照組，容易造成結(jié)果的偏性。

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