戴繁林 熊敏 張鵬 黃曉華 田大為 趙輝 王丹

·臨床研究論著·

全膝關節(jié)置換術中氨甲環(huán)酸局部不同給藥方式控制術后出血的效果評價

戴繁林 熊敏 張鵬 黃曉華 田大為 趙輝 王丹

目的 前瞻性研究初次全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty，TKA)中，氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)注射液局部不同給藥方式對術后出血的控制情況。方法 2012年4月至2014年11月間行單側初次TKA的患者共計80例，年齡55.0～78.0歲，以抽取密閉信封的方式隨機等分為兩組，術中采取不同的局部給藥方式：試驗組(40例，行TXA關節(jié)周圍注射)和對照組(40例，行傳統(tǒng)關節(jié)腔灌洗處理)。觀察兩組TKA術后術腔引流量的差異性，對比兩組術后24 h血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和紅細胞壓積(hematocrit，HCT)指標的差異性。結果 兩組術前Hb及HCT差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，兩組術后術腔引流量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后24 h Hb及HCT復查結果差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 TKA術中TXA關節(jié)周圍注射的止血效果優(yōu)于關節(jié)腔灌洗的局部給藥方式。

關節(jié)成形術，置換，膝；氨甲環(huán)酸；局部注射治療；失血，手術

全膝關節(jié)置換術(total knee arthroplasty，TKA)是終末期膝關節(jié)疾病的有效治療方式，已經(jīng)得到臨床認可[1，2]，但術后出血難以避免，出血較多會影響到患者術后康復，甚至需要輸血治療，因此有效減少術后出血非常重要。目前針對氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)局部用藥的方式多為關節(jié)腔內灌洗，本研究通過TXA關節(jié)周圍注射的給藥方式，與關節(jié)腔灌洗的止血效果進行前瞻性對照，觀察比較兩種給藥方式止血效果的差異性。

資料與方法

一、研究對象

入選標準：年齡無限制，無精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無消化道潰瘍病史，無中風、心絞痛及心肌梗死病史，無出凝血障礙，女性非經(jīng)期，無貧血，無造血系統(tǒng)疾病，無酒精和毒品依賴，術膝術前的伸、屈膝肌群肌力均≥4級。術前將治療方案及目的詳細告知患者和家屬，經(jīng)簽字后實施，并通過醫(yī)院倫理委員會審核。

表1 兩組患者術前一般資料比較(40例)

選取2012年4月至2014年11月間行初次單側TKA的患者共計80例，年齡為55.0～78.0歲。術前術膝診斷均為膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(osteoarthritis, OA)?；颊呷朐汉?，以抽取密閉信封的方式隨機分為兩組：試驗組(40例，行TXA關節(jié)周圍注射)和對照組(40例，行傳統(tǒng)關節(jié)腔灌洗處理)。兩組患者間年齡、性別、身體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)及紅細胞壓積(hematocrit，HCT)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。

二、手術方法

患者家屬簽署手術知情同意書。手術前1天，早、晚各口服塞來昔布200 mg。同一組醫(yī)生手術，均采用氣管插管全身麻醉。

1. 手術過程 止血帶加壓后，取膝前正中縱行切口，經(jīng)股內側肌中間入路，至模板截骨結束。安裝假體之前，均行關節(jié)后方復合松解[3]，清理增生的炎性滑膜組織，不行髕骨置換，均修整髕骨表面，電刀燒灼髕周滑膜。兩組均使用LINK GEMINI MKⅡ型號假體，術中檢查髕骨軌跡均良好，術中膝關節(jié)活動度>120°。關閉切口前松解止血帶，徹底止血，放置術腔引流管，逐層關閉切口。

2. TXA藥物干預時機 ①試驗組：將TXA 0.5 g溶于20 ml生理鹽水，截骨完成后安裝假體之前，行TXA關節(jié)周圍注射，注射范圍為關節(jié)囊(后關節(jié)囊注射時避免誤傷腘窩神經(jīng)及血管)、已松解的軟組織周圍、殘留的髕下脂肪墊、骨膜及髕周關節(jié)囊，注射方式為5號注射器針頭多點注射。②對照組：將TXA 2.0 g溶于50 ml生理鹽水，在關閉切口后行關節(jié)腔內注射，術后夾閉引流管1 h。兩組術中均未輸血。

三、術后處理

所有患者術后24 h內術膝冰敷，每隔3 h冰敷1次，每次30 min，在膝周包括腘窩處均放置冰袋。術后通過經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛泵嗎啡自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵撤除后如仍有疼痛，根據(jù)其疼痛程度予口服塞來昔布，疼痛較重者口服鹽酸曲馬多，疼痛嚴重者肌肉注射嗎啡處理，根據(jù)用藥效果調整用藥的頻率和種類。術后常規(guī)使用下肢梯度彈力襪促進靜脈回流，皮下注射低分子量肝素鈣針劑抗凝，用量為5000 IU，1次/d。麻醉過后指導患者行股四頭肌、小腿三頭肌及脛前肌群收縮鍛煉，術腔24 h引流量小于30 ml時拔除引流管，換藥，指導患者伸、屈膝功能鍛煉，連續(xù)被動活動(continuous passive motion，CPM)機器被動輔助鍛煉，同時指導患者下地步行功能鍛煉。術后引流管均通暢。

四、評估方法及數(shù)據(jù)采集

記錄兩組術后術腔引流量，記錄兩組術前和術后24 h的Hb值和采用溫氏法測定HCT值。數(shù)據(jù)采集工作由作者和1名護士共同完成。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

兩組術后指標對比，術腔引流總量、術后24 h的Hb和HCT兩組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。術后2周兩組均無深靜脈血栓形成(表2)。

表2 兩組患者術后各項指標比較±s，40例)

討 論

TKA術后失血包括顯性失血和隱性失血，可能與截骨面滲血、軟組織剝離松解及止血帶的使用激活了局部的纖溶系統(tǒng)有關[4]。Sehat等[5]報道TKA術后總失血量可達1 474 ml，大量失血對術后的康復產(chǎn)生了負面影響，因此控制術后出血非常重要，但目前關于應對TKA出血的措施，臨床上尚未達成統(tǒng)一[6]。止血手段包括：止血帶的分時段使用[7]、術中TXA的靜脈用藥以及術后各種物理措施的使用，各止血手段均有一定的效果。Senthil等[8]研究表明，術后12 h內的引流量占總引流量的84%，說明即時止血的重要性。而Lazano等[9]通過大宗樣本研究確認，TXA減少TKA術后失血的同時不增加血栓形成的風險。本研究基于TXA藥物的安全性，探究一種更加即時、簡便、有效的給藥途徑以達到更好地控制出血的目的。

一、TXA不同給藥方式控制出血的機制分析

TXA能競爭性阻斷纖溶酶和纖溶酶原上的賴氨酸結合位點，阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，抑制纖溶酶所致的纖維蛋白分解[10]。血管損傷后，機體凝血過程啟動，通過一系列酶促生化反應，形成大量纖維蛋白多聚體，其聚攏后的網(wǎng)狀結構可有效聚集血細胞，形成凝血塊從而達到止血目的。該藥物半衰期約1.9 h，3.0 h后的排泄量約為55%，其血清抗纖溶活力作用時間可維持7.0～8.0 h，在組織內可維持17.0 h。而關節(jié)周圍注射的方式通過緩釋作用減緩了藥物的代謝過程，并在局部形成有效的血藥濃度，因此維持時間更長。本研究通過關節(jié)周圍注射的局部給藥方式獲得了良好的效果，其原因分析為通過廣泛軟組織點狀注射的方式，將TXA直接作用于受損的血管及其周圍的近端或遠端，并且血管周圍的軟組織對藥物溶液的把持形成了緩釋的作用，對纖維蛋白的保護時間足夠長，從而給機體充分的時間啟動并完成凝血過程，達到止血的目的。

當前對TXA的用藥方式多為靜脈用藥和關節(jié)腔內灌注。雖然有研究證明了TXA的安全性，并且不增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率[11，12]，但根據(jù)TXA藥物的作用機制，靜脈用藥導致血栓的風險仍然不容忽視，特別是在TKA術后需要抗凝的時期。Xie等[13]通過對2 532例大樣本量的單中心前瞻性隊列研究，認為靜脈使用TXA的患者，術后小腿靜脈栓塞率明顯高于不使用TXA者，而深靜脈血栓形成和肺栓塞發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義，這可能與術后抗凝相關。Wong等[14]和Maniar等[15]報道以關節(jié)腔內灌注的給藥方式獲得了良好的止血效果，同時通過分析認為血栓形成的風險非常小。而本研究關節(jié)腔灌注組止血效果不如關節(jié)周圍注射組，其原因可能為關節(jié)腔內對藥物溶液具有吸收作用的僅有滑膜組織，滑膜吸收溶液的方式相當于表面浸潤，因此短時間內局部難以形成有效的血藥濃度，不能與纖維蛋白競爭性結合而抑制纖溶酶所致的纖維蛋白分解；而骨膜、脂肪、肌腱及韌帶等組織對溶液的吸收作用非常有限，局部血藥濃度更低，僅僅與創(chuàng)面的血管破損部位接觸，不能與纖維蛋白有效結合，難以抑制纖溶酶對纖維蛋白的降解作用，其止血作用弱，故不能阻抑血流的物理沖擊狀態(tài)；雖然TXA還具有直接抑制纖溶酶活力的作用，但同樣是因為接觸范圍太小而不能起到有效作用，因此不能有效止血。術后引流量減少可能與大量鹽水的物理止血方式有關，使用50 ml生理鹽水作為溶劑進行關節(jié)腔內灌注，使關節(jié)腔內的壓力增高，減少了出血量。另外，對于行關節(jié)腔內注射TXA僅0.5 g溶于5 ml生理鹽水，從而獲得術腔引流量小于100 ml的良好療效，筆者認為該結果有待進一步研究。

兩組術后Hb和HCT比較，差異具有統(tǒng)計學意義，提示兩組術后的總失血量存在差異，故未單獨計算隱性失血量。如果以Hb<80 g/L作為輸血標準，本研究術后對照組統(tǒng)計有8例達輸血標準，而試驗組均為達到標準。本研究對比的是局部一次給藥的結果，而非靜脈用藥和多次用藥，TXA靜脈途徑給藥24 h后90%的藥物已通過腎臟代謝出體外，藥物作用基本消失，記錄結果為確保體現(xiàn)藥物的干預過程和給藥方式的即時性，故術后24 h以后再次復查Hb和HCT的結果未再進行統(tǒng)計。

根據(jù)上述分析，關節(jié)腔內灌注的效果不如靜脈給藥的效果可靠，但靜脈給藥有血栓形成的風險；而關節(jié)周圍注射在局部達到理想的血藥濃度和持續(xù)時間，為機體抗纖溶活性物質的趨化和術中損傷血管網(wǎng)的自我修復提供了機會，同時局部少量用藥，不增加深靜脈血栓形成的風險，因此有一定的臨床價值。

二、需進一步探討的問題

本研究初步評估了關節(jié)周圍注射給藥方式術后早期機體的失血狀態(tài)，但未進行24 h后深入研究。不同的學者對TXA能否減少術后隱性失血持有爭議[16-18]，而不同給藥方式下TXA對隱性失血的控制結果是不同的，這可能與手術時間、術中細節(jié)的操作、假體的選擇以及用藥的時機等多因素相關，故目前并無統(tǒng)一的操作方式。

本研究對照組之所以選擇TXA以2.0 g溶于50 ml生理鹽水溶液灌洗治療，是因為當前的研究并無統(tǒng)一標準，該劑量較為常用，其安全性和有效性均得到驗證。雖然通過關節(jié)周圍注射的方式，以較小的藥物劑量獲得較為滿意的效果，但在獲得最佳的用藥效果和可能誘發(fā)的副作用之間尚未找到確定的平衡點，因此TXA關節(jié)周圍注射的用藥量需要繼續(xù)探討，以獲得最優(yōu)的收益風險比。

當前，TKA術后抗凝已納入指南，使用TXA不增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的風險源于術后的機體肝素化，但目前越來越多的學者對術后抗凝提出質疑，如果日后TKA術后不強制性抗凝，屆時使用TXA需加倍警惕血栓的風險。

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Efficacy of different local applications of tranexamic acid to control blood loss in total knee arthroplasty.

DAIFanlin,XIONGMin,ZHANGPeng,HUANGXiaohua,TIANDawei,ZHAOHui,WANGDan.

DepartmentofOrthopaedicsSurgery,DongfengAffiliatedHospitalofHubeiMedicineCollege,Shiyan442000,China

Objective To prospectively observe the efficiency of blood loss control by different local administration of tranexamic acid in total knee arthroplasty (TKA). Methods Eighty patients treated with TKA of unilateral knee from Apr. 2012 to Nov. 2014 with the age ranging from 55.0 to 78.0 years old, were divided into 2 groups at random equally: the experimental group and control group. Intraoperatively 2 different local administrations of TXA were performed on the 2 groups to observe the therapeutic effect: experimental group (the periarticular injection), and control group (intra-articular lavage). The postoperative blood loss was compared between two groups, and the reduction of Hb and HCT was observed perioperatively. Results There was significant difference in the drainage volume between the two groups (P<0.05), and the difference in postoperative Hb and HCT was also significant (P<0.05). Conclusion Periarticular injection of TXA was more efficient to control blood loss than intra-articular lavage.

Arthroplasty, replacement, knee; Tranexamic acid; Local injection; Blood loss, surgical

10.3969/j.issn.1674-8573.2015.06.005

442000 湖北十堰，湖北醫(yī)藥學院附屬東風總醫(yī)院骨科

戴繁林，E-mail:daifanlin@163.com

2015-06-15