閆 穎，王惠津，王洪珍，陳立懷，石 玲，宋殿榮，趙瑞華，魏紹斌，陳 瑩，鐘成梁，張立偉，李 穎，畢富璽

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，天津 300193；2.通化萬通藥業(yè)股份有限公司，通化 134000 3.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，長春 130021；4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，沈陽 110000；5.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，天津 300150；6.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科，北京 100053 7.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，成都610072；8遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，沈陽 110032）

更舒顆粒治療絕經(jīng)綜合征肝腎陰虛證Ⅲ期臨床研究

閆 穎1，王惠津1，王洪珍2，陳立懷3，石 玲4，宋殿榮5，趙瑞華6，魏紹斌7，陳 瑩8，鐘成梁1，張立偉2，李 穎2，畢富璽1

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，天津 300193；2.通化萬通藥業(yè)股份有限公司，通化 134000 3.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，長春 130021；4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，沈陽 110000；5.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科，天津 300150；6.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科，北京 100053 7.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，成都610072；8遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，沈陽 110032）

[目的]以更年安片為陽性對照藥物，證實更舒顆粒治療絕經(jīng)綜合征肝腎陰虛證有效性和安全性。[方法]試驗采用分層隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心的臨床研究方法，將符合絕經(jīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)480例患者分為2組，試驗組360例，剔除0例，脫落10例；對照組120例，剔除1例，脫落9例。試驗口服更舒顆粒及更年安片模擬藥，對照組口服更年安片及更舒顆粒模擬藥，療程均為14 d。[結(jié)果]疾病療效的FAS分析結(jié)果，更舒顆粒試驗組總顯效率為58.1%、更年安片對照組為38.7%，差異有顯著性意義；中醫(yī)證候療效的FAS分析結(jié)果，試驗組臨床痊愈率14.2%，總顯效率52.5%，總有效率95.8%；陽性對照組臨床痊愈率1.7%，總顯效率24.4%，總有效率84.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。非劣效檢驗結(jié)果顯示：試驗組療效非劣于對照組。[結(jié)論]更舒顆粒治療女性絕經(jīng)綜合征安全有效。

更舒顆粒；絕經(jīng)綜合征；臨床試驗

絕經(jīng)綜合征（MS）是指性激素水平波動或減少而出現(xiàn)一系列軀體及精神心理癥狀，又稱為更年期綜合征（Climacteric Syndrome）或圍絕經(jīng)期綜合征（Perimenopause Syndrome）[1]。婦女絕經(jīng)年齡相對穩(wěn)定，在45～55歲之間，平均50歲左右[2-3]。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀等，多在絕經(jīng)過渡期出現(xiàn)，以絕經(jīng)前1～2年最為嚴(yán)重，少數(shù)患者可持續(xù)到絕經(jīng)后5～10年[4]。在西方國家，潮熱、多汗為MS最典型癥狀，發(fā)生率高達(dá)80%，多較嚴(yán)重[5]，而亞洲國家以失眠、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、疲倦等更為常見，潮熱較輕[6-7]。本病相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“絕經(jīng)前后諸證”或“經(jīng)斷前后諸證”，以“腎虛”或“腎陰陽失衡”為主要病機[8]。

更舒顆粒是由通化萬通藥業(yè)股份有限公司研制第6類中藥新藥，由熟地黃、龜甲膠、黃柏、知母、白芍5味藥物組成，具有調(diào)肝益腎，滋陰降火的功效，主治絕經(jīng)綜合征（絕經(jīng)前后諸證）中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱汗出、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、急躁易怒、陰部干澀或皮膚瘙癢等。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本Ⅲ期臨床試驗入選門診病例480例，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院7家中心共同承擔(dān)。

1.2 試驗設(shè)計 本試驗采用多中心、整體分層區(qū)組、雙盲、陽性藥平行對照、非劣/優(yōu)效性檢驗的方法。隨機方法：整體分層區(qū)組隨機化方法，按中心進(jìn)行分層，采用SAS9.1統(tǒng)計軟件，給定種子數(shù)，產(chǎn)生480例受試者所接受處理的隨機安排，即列出流水號為001～480所對應(yīng)的治療分配；雙盲設(shè)計：用淀粉、糖粉、糊精及色素做成與更舒顆粒及更年安片外觀、顏色一致的劑型。采用與試驗用藥統(tǒng)一的外包裝，根據(jù)隨機化分配的治療方案，由與臨床試驗無關(guān)的人員對藥物進(jìn)行編碼，使每位患者的藥物在臨床試驗過程中以唯一編號的形式出現(xiàn)。研究者、申辦者、藥物管理人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員只識別藥物的編號，具體的治療分配信息在揭盲前始終處于盲態(tài)。根據(jù)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，試驗組改良 Kupperman總分下降（18.47±7.64）分，安慰劑組下降（9.13±7.02）分，取非劣效界值 δ=2.5(約為試驗組與安慰劑組差值95%CI下限的1/3）[9,10]。按單側(cè)檢驗 α=0.025，β=0.2（功效＝80%），公共標(biāo)準(zhǔn)差 s=7.5，例數(shù)估算結(jié)果，試驗組282例，對照組94例?？紤]脫落因素，決定本試驗樣本量為試驗組360例，對照組120例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 絕經(jīng)綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照樂杰主編《婦產(chǎn)科學(xué)》[11]、《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]制定。

1）年齡在40～55歲婦女，除月經(jīng)失調(diào)外，烘熱汗出是典型的特異性癥狀，可伴有煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、血壓波動、腰腿酸痛等。2）內(nèi)分泌測定：促卵泡激素（FSH）、促黃體生成激素（LH）增高，雌二醇（E2）降低。FSH>10 IU/L，提示卵巢儲備功能下降，處于絕經(jīng)過渡期；FSH>40 IU/L，提示卵巢功能衰竭。

1.3.2 中醫(yī)肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]制定。

主癥：1）烘熱汗出。2）腰膝酸軟或足跟痛。3）頭暈。4）耳鳴。次癥：1）心悸。2）少寐多夢。3）急躁易怒。4）口干。5）陰部干澀。6）皮膚瘙癢。舌：1）質(zhì)紅，邊尖尤甚。2）少苔。脈：弦、細(xì)、數(shù)。必備主癥1），具備主癥 1）2）3）中任一項，參考次癥和舌、脈者，可辨證為肝腎陰虛證。

1.4 癥狀量化分級標(biāo)準(zhǔn) 見表1。

表1 改良Kuppermann評分，參照曹澤毅主編《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[3]Tab.1 Modified Kuppermann score,according to Obstetricsand Gynecology edited by CAO Ze-yi[3]

表2 中醫(yī)證候分級量化表Tab.2 Quantitative tableof TCM syndrome classification

1.5 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合女性絕經(jīng)綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡40～55歲。3）月經(jīng)紊亂6個月以上，或有停經(jīng)3個月以上病史，且FSH>10U/L。4）中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證。5）Kuppermann評分大于15分。6）自愿簽署知情同意書。7）試驗治療前3個月內(nèi)未用治療更年期綜合征的激素替代療法，2個月內(nèi)未應(yīng)用其他治療更年期綜合征的藥物者。

1.6 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1）子宮肌瘤最大直徑大于3 cm，或子宮內(nèi)膜息肉患者。2）重度以上乳腺增生，乳腺纖維瘤或乳腺惡性腫瘤患者。3）雙側(cè)卵巢切除，卵巢腫瘤和卵巢功能早衰者。4）甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者。5）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。6）神經(jīng)衰弱或精神病患者。7）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。8）懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況。

1.7 給藥方案 試驗組：口服更舒顆粒及更年安片模擬藥，顆粒每次1袋，1日3次。片劑每次6片，1日3次。均口服。

對照組：口服更年安片及更舒顆粒模擬藥，顆粒每次1袋，1日3次。片劑每次6片，1日3次。均口服。8周為1個療程。

1.8 有效性評價指標(biāo) 1）改良Kuppermann評分。2）疾病療效。3）中醫(yī)證候療效。以改良Kuppermann評分治療前后差值為主要療效評價指標(biāo)。

1.9 安全性觀察指標(biāo) 1）可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，包括陰道異常出血。2）一般體檢項目，如體溫、脈搏、呼吸、血壓等。3）婦科盆腔檢查（未婚婦女行肛診檢查）。4）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、心電圖、肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、腎功能血尿素氮（BUN）和尿肌酐（Cr）、乳腺彩超、婦科腹部彩色B超。

以不良反應(yīng)發(fā)生率作為主要安全性評價指標(biāo)。治療前正常治療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點。

1.10 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.10.1 疾病療效評定 改善更年期綜合征癥狀群的情況，采用國內(nèi)改良的Kupperman評分法。1）痊愈：臨床癥狀基本消失（n≤0.17）。2）顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)（0.17＜n≤0.33）。3）有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)（0.33＜n≤0.67）。4）無效：臨床癥狀及理化指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)或惡化（0.67＜n≤1）。

注：療效指數(shù)n＝療后癥狀總積分/療前癥狀總積分。

1.10.2 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床控制：證候計分值減少率≥90%。2）顯效：證候計分值減少率≥70%，＜90%。3）有效：證候計分值減少率≥30%，＜70%。4）無效：證候計分值減少率＜30%。

注：證候積分值減少率＝[（療前總積分和－療后總積分和）/療前總積分和]×100%。

1.11 統(tǒng)計分析 所有統(tǒng)計計算均用SASv9.1.3統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05將認(rèn)為檢驗的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。

定量數(shù)據(jù)以例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、中位數(shù)、最大值、95%置信區(qū)間（95%CI）做描述性統(tǒng)計分析。各處理組間的比較，采用兩獨立樣本t檢驗。定性數(shù)據(jù)以例數(shù)及其所占的百分比做描述性統(tǒng)計分析，計數(shù)資料各處理組組間的比較采用χ2檢驗，若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMHX2檢驗。主要療效評價指標(biāo)（改良Kuppermann評分治療前后差值）的組間比較，采用非劣效性檢驗，單側(cè)α=0.025，β=0.2，非劣效界值δ=2.5。當(dāng)非劣效性檢驗成立后，即證實試驗藥療效不劣于對照藥后，根據(jù)單側(cè)97.5%CI，判斷優(yōu)效性檢驗是否成立（優(yōu)效界值δ=0）。

2 結(jié)果

2.1 病例分布及基線的可比性 本次試驗7家參試單位共入選患者480例，其中試驗組360例，對照組120例。479例患者進(jìn)入FAS分析總體；460例患者進(jìn)入PPS分析總體；480例患者進(jìn)入SS分析總體。全部病例均簽署知情同意書。

整個研究進(jìn)程中，剔除1例（試驗組0例、對照組1例）、脫落19例（試驗組共10例、對照組共9例），其中失訪12例，時間窗7例，合并用藥1例，共20例受試者未能按照試驗方案完成研究，其中試驗組共10例（2.8%）、對照組共10例（8.3%）。兩組試驗完成情況的組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對照組試驗未完成率高于試驗組。

試驗組平均年齡（50.65±3.40）歲，對照組平均年齡（50.82±3.35）歲，兩組受試者人口學(xué)特征無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組受試者基線情況，具有可比性。

2.2 療效分析

2.2.1 改良Kuppermann量表總分變化情況 改良Kupperman量表總分（8周）與基線變化值（療后－療前)變化情況（FAS分析），更舒顆粒試驗組變化值為-18.06±7.03（n=360），陽性對照組變化值為-14.96±7.24（n=119），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。見表 3-4。

2.2.2 兩組疾病療效比較 疾病療效的總顯效率反映的是改良Kupperman總分較療前降低≥2/3的受試者比例，即癥狀消失和癥狀明顯好轉(zhuǎn)的受試者情況。疾病療效的FAS分析結(jié)果，更舒顆粒試驗組總顯效率（痊愈+顯效）為58.1%、更年安片對照組為38.7%，兩組總顯效率比較的CMHX2結(jié)果顯示，差異有顯著性意義，試驗組高于對照組。PPS分析與之結(jié)論一致。見表5-6。

2.2.3 兩組中醫(yī)證候比較 治療8周后中醫(yī)證候療效的FAS分析結(jié)果，試驗組臨床痊愈率14.2%，總顯效率（臨床痊愈+顯效）52.5%，總有效率（臨床痊愈+顯效+有效）95.8%；陽性對照組臨床痊愈率1.7%，總顯效率24.4%，總有效率84.0%?？偱R床痊愈率、總顯效率、總有效率的CMH X2檢驗結(jié)果顯示，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），試驗組高于陽性對照組，PPS分析結(jié)論與之一致。見表7-8。

2.3 安全性分析 本次試驗共有發(fā)現(xiàn)4例不良事件。其中，試驗組發(fā)生3例不良事件，均未判斷為不良反應(yīng)，不良事件發(fā)生率為0.8%；對照組發(fā)生1例不良事件，判斷為不良反應(yīng)，不良事件與不良反應(yīng)發(fā)生率均為0.8%。兩組不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本次試驗，各項理化檢查，包括血常規(guī)（紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞+分類、血小板）、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、肝腎功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）、雌激素（E2）、心電圖、婦科B超（子宮肌瘤）、乳腺B超等的正常轉(zhuǎn)異常率比較，差異均無顯著性意義。

表3 Kupperman總分(8周)與基線變化值(治療后-治療前)多中心分析Tab.3 Kupperman totalscore(8weeks)and baseline change(back to front treatment)from multicenter analysis

表4 Kupperman評分非劣性檢驗分析(8周，F(xiàn)AS)Tab.4 Non inferiority testanalysisof Kupperman(8周，F(xiàn)AS)

表5 多中心疾病療效分析(8周，F(xiàn)AS)Tab.5 Analysisof curative effectof disease from multi center(8周，F(xiàn)AS)

表6 多中心疾病療效分析(8周，PPS)Tab.6 Analysisof curative effectof disease from multi center(8周，PPS)

表7 多中心中醫(yī)證候療效分析(8周，F(xiàn)AS)Tab.7 Analysisof TCM syndrome effect from multicenter(8周，F(xiàn)AS)

表8 多中心中醫(yī)證候療效分析(8周，PPS)Tab.8 Analysisof TCM syndromeeffect from multicente(8周，PPS)

3 討論

治療絕經(jīng)綜合征的藥物，均以改善癥狀為目的。既可以評價其對整個癥狀群的綜合治療作用，也可以重點觀察對特定血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀的緩解作用。在某些情況下，還可以考慮將預(yù)防遠(yuǎn)期癥狀（骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病等）作為研究目標(biāo)之一[15-17]。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥，因其多組分、多靶點的藥理特點，一般將對MS整體癥狀具有綜合改善作用，作為主要研究目標(biāo)。同時，觀察其對相關(guān)中醫(yī)證候的療效。有效性評價，多采用改良Kuppermann評分等量表工具，以量表及其維度評分或其衍生的、具有臨床價值的復(fù)合指標(biāo)/全局指標(biāo)[12]。

更舒顆粒Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，該藥對于更年期綜合征癥狀群及其肝腎陰虛證候、單項癥狀，均具有明顯的治療改善作用，優(yōu)于安慰劑。本次Ⅲ期臨床研究期望在非劣效設(shè)計的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證實其是否優(yōu)于陽性對照藥更年安片。結(jié)果表明，當(dāng)非劣效界值δ=-2.5時，非劣效性檢驗成立，即更舒顆粒試驗組在治療8周后的改良Kupperman量表總分下降值不劣于更年安片陽性對照組。以優(yōu)效界值δ=0的優(yōu)效性檢驗成立，即更舒顆粒試驗組在治療8周后優(yōu)于陽性對照藥更年安片。研究期間未見其較常用對照藥更高的臨床用藥風(fēng)險。因此認(rèn)為，相對于臨床常用的對照藥，更舒顆粒具有一定的治療優(yōu)勢。

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Phase IIIclinicalstudy on the treatmentofmenopause syndromeby Gengshu particles discrim inated as deficiency of liver-yin and kidney-yin

YANYing1,WANGHui-jin1,WANGHong-zhen2,CHEN Li-huai3,SHILing4,SONGDian-rong5,ZHAORui-hua6,WEIShao-bin7,CHENYing8,ZHONGCheng-liang1,ZHANG Li-wei2,LIYing2,BIFu-xi1
（1.DepartmentofGynecology,The FirstAffiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300193,China;2.Wantong Pharmacy Group Corporation,Tonghua134000,China;3.DepartmentofGynecology,The Affiliated HospitalofChangchun University of TraditionalChineseMedicine,Changchun 130021,China;4.DepartmentofGynecology,The Second Affiliated Hospitalof Liaoning University of TraditionalChineseMedicine,Shenyang110000,China;5.DepartmentofGynecology,The Second Affiliated Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine,Tianjin 300150,China;6.DepartmentofGynecology,Guanganmen HospitalofChinese Academy of TraditionalChineseMedicine,Beijing100053,China;7.DepartmentofGynecology,The Affiliated HospitalofChengdu University of TraditionalChineseMedicine,Chengdu 610072,China;8DepartmentofGynecology,Affiliated Hospitalof Liaoning University of TraditionalChineseMedicine,Shenyang 110032,China）

[Objective]Regardinggengnianan tabletsas positive controldrug，to confirm the effectofgengshu particles forofmenopausal syndrome of liver and kidney yin deficiency.[Methods]The test used themethod of stratified random,double-blind,positive drug parallel controlled,multi center,we adopt 480 patients ofmenopausal syndrome and divided into 2 groups,360 for the test group,in which 0 caseswere excluded,10were lost to follow up;120 were in the controlgroup,in which 1 were excluded,9 were lost to follow up.The patients of test group oral Gengshu particles analog with simulation of Gengnianan tablets,The patients of control group oral Gengnianan tablets alongwith simulation ofGengshu particles.The course of treatmentwas 14 days.[Results]FASanalysis results of the curative effectof disease,the testgroup totaleffectivewas 58.1%,and 38.7%for the controlgroup,therewas significantdifference.FASanalysis resultsof the efficacy of traditionalChinesemedicine （TCM）syndrome.The clinical cure rate of the testgroup was14.2%,and ofall the totaleffective ratewas 52.5%,totaleffective ratewas95.8%.The positive controlgroup,the cure ratewas 1.7%.The total effective ratewas24.4%,and ofall the totalefficiency of84%.The differenceswere statistically significant(P=0.000).Non inferiority test results show that:the efficacy of the testgroup is non inferior to the control group.[Conclusion]Gengshu particles aremore safe and effective in the treatmentofmenopause syndrome.

Gengshu particle;menopause syndrome;clinical trial

R711.75

A

1672-1519（2015）09-0537-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.09.07

閆 穎（1975-），女，中醫(yī)婦科學(xué)博士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合婦科工作。

2015-04-23）

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