張兆洲　戴恩來(lái)

【摘 要】 為明確槲皮素在防治慢性腎臟病方面的作用，從其藥理作用及藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)腎臟纖維化的影響以及在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，認(rèn)為槲皮素在多種慢性腎病的防治中有著廣泛的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】 槲皮素；慢性腎臟病；腎臟纖維化；糖尿病腎??；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R285.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）11-0017-03

槲皮素（quercetin，QU）是一種化學(xué)命稱為3，3ˊ，4ˊ，5，7-五羥基黃酮的黃酮類化合物，在植物界分布廣泛，多種食物及中草藥均含此成分，因其具有多種生物活性和較高藥用價(jià)值而成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

1 QU的藥理作用及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

相關(guān)研究表明[1]，當(dāng)QU在大于40μg/ml時(shí)有致突變或致癌的可能性，而另有研究證實(shí)[2-3]，QU沒(méi)有致癌性，人對(duì)QU具有良好的耐受性。QU具有抗纖維化、抗氧化、抗過(guò)敏、抗血栓、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、清除自由基、抗病毒、抗腫瘤及止瀉等多方面的藥理作用。QU多以苷類形式存在，由于所連接的糖的類型和位置不同形成多種黃酮苷，苷類因其苷鍵不穩(wěn)定而易水解脫糖。QU苷類口服后大多在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下分解為QU和糖類，此外在結(jié)腸含量最豐富的β-葡萄糖酶也可分解槲皮素苷類。QU可經(jīng)易化擴(kuò)散被腸上皮細(xì)胞吸收[4]，吸收后主要分布于腸道，其次是肺和血漿，其血漿蛋白結(jié)合率較高，代謝后多以原形或結(jié)合成葡萄糖醛糖酸苷的形式排出體外[5]。

2 QU對(duì)腎臟纖維化影響的研究

腎臟組織中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過(guò)度沉積是腎臟纖維化的主要表現(xiàn)，是原發(fā)性腎病引起的腎功能缺失，糖尿病腎病，梗阻性腎病和慢性腎小球腎炎等發(fā)展到終末腎衰的共同進(jìn)程。腎臟纖維化根據(jù)解剖部位劃分常包括：腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎脈管系統(tǒng)改變（腎小球和小管周毛細(xì)血管缺失），其中腎小管間質(zhì)纖維化被認(rèn)為是腎功能不可逆缺失和終末腎衰竭進(jìn)程中最穩(wěn)定的指示因子[6]。

2.1 QU對(duì)腎小球系膜細(xì)胞影響的研究 系膜細(xì)胞（MC）是腎小球中主要固有細(xì)胞之一。在生理情況下，MC的數(shù)量、形態(tài)和位置均保持相對(duì)穩(wěn)定，其合成基質(zhì)的能力也較小。但在異常時(shí)，MC過(guò)度增生與凋亡減少導(dǎo)致IV型膠原（CoLIV）、纖維連接蛋白（FN）等增多。多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)分泌導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)量生成和多種炎性細(xì)胞的聚積是多種腎臟疾病的主要形態(tài)表現(xiàn)和核心病理環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致腎小球硬化的主要原因。申兵冰等[7-9]研究發(fā)現(xiàn)QU可顯著抑制系膜細(xì)胞增殖，使系膜細(xì)胞阻滯于G0-G1期，且高濃度QU能劑量依賴性地減少系膜細(xì)胞在AngⅡ誘導(dǎo)下的細(xì)胞外基質(zhì)的分泌， 有誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡的作用，其作用機(jī)制與下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的表達(dá)有關(guān)；QU尚能劑量依賴性地下調(diào)LPS誘導(dǎo)下的系膜細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，具有抗炎作用，可用于阻斷慢性腎小球疾病的炎癥進(jìn)展。有研究報(bào)告[10]，槲皮素、大黃、川芎等中草藥或有效成分能夠抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖。

2.2 QU對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞影響的研究 相關(guān)研究表明，腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指因多種因素導(dǎo)致大量未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集而引發(fā)的一系列病理生理反應(yīng)。非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA），不僅是尿毒癥毒素，而且還是慢性腎臟病、心血管疾病，以及全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。有研究表明QU可以抑制毒胡蘿卜素引起的腸上皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[13]。郭維康等[14]用QU預(yù)處理腎小球內(nèi)皮細(xì)胞后再用ADMA刺激細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK、ATF4及CHOP的產(chǎn)生較ADMA組減少，說(shuō)明QU可以抑制ADMA引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程。

2.3 QU對(duì)腎小管間質(zhì)纖維化的研究 腎小管間質(zhì)內(nèi)ECM的大量積聚、成纖維細(xì)胞大量增生、小管萎縮及間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是腎間質(zhì)纖維化的主要特征，是各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑。胡秦[15]采用體外抗腎間質(zhì)纖維化模型對(duì)中藥復(fù)方、中藥單味藥和單體化合物進(jìn)行了系統(tǒng)的活性篩選，發(fā)現(xiàn)QU等中藥單體化合物具有體外抗腎間質(zhì)纖維化作用，并從細(xì)胞和分子水平證明了中藥可能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖，抑制膠原蛋白的分泌，抑制細(xì)胞分化和抑制TGF-β信號(hào)通路等途徑發(fā)揮抗纖維化作用。張曉暄[16]報(bào)道，QU可以減輕單側(cè)輸尿管梗阻模型（UUO）大鼠腎間質(zhì)纖維化病理改變，降低UUO大鼠梗阻側(cè)腎臟組織勻漿羥脯氨酸（Hyp）含量以及減低UUO大鼠腎臟組織中TGFβ-1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，從而減輕UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化，其作用機(jī)制與抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞有關(guān)。齊荔紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)QU能濃度依賴性地抑制血清、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）或TGFβ-1刺激的NIH3T3細(xì)胞增殖和膠原合成，具有體外抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的作用。

2.4 QU對(duì)腎小管上皮細(xì)胞影響的實(shí)驗(yàn)研究 細(xì)胞免疫是腎小球疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。研究表明腎小管上皮細(xì)胞（TEC）可作為抗原呈遞細(xì)胞（APC）參與細(xì)胞免疫，B7家族作為抗原提呈過(guò)程中最重要的協(xié)同刺激分子，具有使TEC發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。全大勇[18]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以刺激腎小管上皮小表達(dá)協(xié)同刺激分子B7相關(guān)蛋白-1（B7RP-1），而B(niǎo)7RP-1在腎小管上皮細(xì)胞的表達(dá)可能對(duì)腎小管間質(zhì)起保護(hù)作用，QU對(duì)腎功能的保護(hù)作用可能與其影響腎小管上皮細(xì)胞的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞免疫相關(guān)。程弓等[19]研究表明，QU對(duì)TGF-β刺激的正常大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化有明顯抑制作用。姜宗培等[20]報(bào)道，QU能夠通過(guò)抑制纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、腎小管上皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和膠原I型（Col-I）的表達(dá)而部分逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞ECM的積聚，有利于延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3 QU在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究

徐向進(jìn)等[21-24]研究發(fā)現(xiàn)，QU能夠糾正糖尿病早期腎臟高濾過(guò)、高灌注的機(jī)制與其抑制糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶C活力和腎臟皮質(zhì)TGF-β1基因的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。此外，QU能明顯降低糖尿病大鼠尿白蛋白排泄，抑制腎小球肥大，延緩腎小球基底膜增厚及觸突融合，能明顯改善糖尿病大鼠腎臟超微結(jié)構(gòu)的病理改變，對(duì)糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用。在探討QU治療糖尿病腎病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)：①Q(mào)U通過(guò)抑制糖尿病大鼠腎臟組織非酶糖化及氧化，對(duì)糖尿病腎病有控制作用；②QU防治糖尿病腎病的作用可能與抑制TGF-β1蛋白及基因過(guò)度表達(dá)有關(guān)。陳晶波[25]研究發(fā)現(xiàn)，QU能夠減輕2型糖尿病大鼠腎臟病理改變，延緩糖尿病腎病進(jìn)展與其能改善糖脂代謝、減輕氧化應(yīng)激、降低24小時(shí)尿蛋白以及減少腎臟泛素、NF-κB p65表達(dá)，從而抑制炎癥因子的活化有關(guān)。另有研究表明，腎組織TGF-β的升高可能與腎組織糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積聚[26]、蛋白激酶C激活[27]、血管緊張素[28]、腎小球內(nèi)高壓[29]等有關(guān)。傅靜奕等[30]報(bào)道，QU使尿蛋白減少的機(jī)制與降低AGEs含量有關(guān)，而不是通過(guò)降低腎組織TGF-β實(shí)現(xiàn)的。梅小斌等[31]研究發(fā)現(xiàn)QU可能通過(guò)降低腎小球p27水平和腎小球ECM蛋白水平，減少尿白蛋白的排泄，從而改善糖尿病腎病腎功能。

4 QU在其他腎臟病中的相關(guān)研究

吳紅赤等[32]發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶-2（COX-2）的合成參與了QU對(duì)鎘致急性腎損傷的保護(hù)作用，提示QU對(duì)鎘致急性腎損傷的治療作用可能與其抑制鎘誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Morales等[33]發(fā)現(xiàn)，QU通過(guò)與金屬離子的絡(luò)合，提高金屬硫蛋白水平，減少自由基產(chǎn)生，從而抑制鎘誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和微炎癥反應(yīng)，可能是其治療鎘致急性腎損傷的機(jī)制之一。吳立平等[34]報(bào)道QU對(duì)CsA引起的腎小管病理性損傷有較好的保護(hù)作用，對(duì)CsA損傷模型大鼠的尿蛋白、血BUN、血Cr含量的升高均有顯著降低作用，還可明顯增加腎組織中還原型谷胱甘肽含量及過(guò)氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的活性。譚州科等[35]研究發(fā)現(xiàn)，QU對(duì)慢性環(huán)孢素腎病有一定的保護(hù)作用可能與降低尿蛋白排泄、下調(diào)腎組織TGF-β1、OPN、α-SMA、COL-IV的表達(dá)，延緩腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程有關(guān)。劉明學(xué)[36]報(bào)道，QU能有效預(yù)防2，3，7，8-四氯二苯并二噁英（TCDD）所致的先天性腎積水，作用機(jī)制與其降低胎鼠輸尿管粘膜上皮Prx1蛋白表達(dá)有關(guān)。李列平等[37]發(fā)現(xiàn)QU對(duì)防治慢性腎功能衰竭（CRF）有顯著效果并能有效提高CRF時(shí)血漿及腎組織中促紅細(xì)胞生成素（EPO）含量及減輕腎間質(zhì)纖維化。

5 小結(jié)

綜上所述，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究和多角度多層次的機(jī)制探討發(fā)現(xiàn)，槲皮素在多種慢性腎臟病和糖尿病腎病的防治中有著廣泛的應(yīng)用前景。但因其作用機(jī)制的復(fù)雜性和交叉性導(dǎo)致大部分的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論具有不確定性。筆者認(rèn)為，從細(xì)胞信號(hào)通路作為切入點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行研究，可能是整合不同角度和層次研究成果、加深對(duì)其作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的突破點(diǎn)。

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