張凱 歐陽桂林 肖漣波

【摘 要】 缺氧誘導(dǎo)因子-1是組織細胞適應(yīng)缺氧的主要轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于缺氧條件下的哺乳動物和人體內(nèi)，可與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，參與缺氧誘導(dǎo)的一系列基因表達調(diào)控。缺氧誘導(dǎo)因子-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜血管生成、滑膜細胞的遷移、骨破壞及其他方面發(fā)揮重要作用。文章對缺氧誘導(dǎo)因子-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用進行綜述，以利于探尋治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療提供更加有效的途徑。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；缺氧誘導(dǎo)因子-1；血管生成；骨破壞；作用機制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.016

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。其病理特征主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞，全世界發(fā)病率約為1%。迄今RA的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，但大量研究表明，缺氧是RA的一個重要特征[1]。缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是哺乳動物和人在缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。相關(guān)研究表明，HIF-1在RA中表達上調(diào)，在RA的病理過程中發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)對HIF-1在RA發(fā)病機制中的作用作一探討。

1 HIF-1的來源、結(jié)構(gòu)

HIF-1最先由Semenza等于1992年在缺氧誘導(dǎo)的細胞核抽提物中發(fā)現(xiàn)，能與人紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的3′增強子序列結(jié)合，促進其轉(zhuǎn)錄。HIF-1是一種異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，由α和β亞基組成，二者都屬于基本的螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，具有Per-AHR/ARNT-Sim（PAS）結(jié)構(gòu)域。PAS結(jié)構(gòu)域為約50個氨基酸重復(fù)序列，由His-X-X-Asp基序構(gòu)成。HIF-1α為HIF-1所特有，受缺氧信號的調(diào)控，是HIF-1的活性亞基。HIF-1α的N末端有bHLH和PAS區(qū)，可介導(dǎo)異源二聚體的形成及與DNA的結(jié)合，中間有一個富含Pro、Ser、Thr的氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation domain，ODD），C末端有2個反式激活結(jié)構(gòu)域（transactivation domain，TAD），即C-TAD和N-TAD，二者可與共活化劑（如P300）相互作用參與轉(zhuǎn)錄激活。此外，HIF-1α N末端和C末端各有一核定位信號（nuclear localization sequence，NLS），即N-NLS和C-NLS，其中C-NLS在缺氧時對HIF-1α進入細胞核具有重要作用。C-TAD和N-TAD之間有一抑制結(jié)構(gòu)域，可降低TAD的活性，在常氧條件下其作用更明顯。β亞基又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運子（aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter，ARNT），是HIF-1的結(jié)構(gòu)性亞基，在細胞核內(nèi)穩(wěn)定表達。目前，在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)HIF-α有HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α共3個亞單位和1個β亞單位，即HIF家族共有HIF-1αβ，HIF-2αβ和HIF-3αβ 3個成員。HIF-1α和HIF-2α在結(jié)構(gòu)上類似，但二者在不同類型的細胞中具有不同的生物學(xué)作用，而且HIF-1α表達較HIF-2α廣泛[1-2]。HIF-3α是HIF-1誘導(dǎo)基因表達的主要負調(diào)控因子。HIF-1α亞基的表達和活性決定了HIF-1的生物活性；然而，HIF-1α的穩(wěn)定性受氧濃度的影響，常氧狀態(tài)下HIF-1α可被迅速降解，在低氧狀態(tài)下才能穩(wěn)定存在并聚集[3]。

2 HIF-1的調(diào)節(jié)

HIF-1α是調(diào)節(jié)機體內(nèi)細胞對缺氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子，在氧的動態(tài)平衡中扮演著重要的角色。HIF-1α的表達與調(diào)節(jié)有氧依賴調(diào)節(jié)和非氧依賴調(diào)節(jié)兩種方式。

2.1 氧依賴的調(diào)節(jié) 一些關(guān)鍵酶參與對HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)控，其中最主要的是天冬酰胺羥化酶和脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD），它們均為氧依賴性羥化酶，隨氧濃度的變化對HIF-1α表達起調(diào)節(jié)作用[4]。在正常氧分壓下，ODD區(qū)兩個脯氨酸殘基Pro402和Pro564被PHD羥基化后，可促進腫瘤抑制基因蛋白（von Hippel Lindau suppressor gene protein，pVHL）通過β區(qū)域與羥基化的HIF-1α結(jié)合，介導(dǎo)HIF-1α經(jīng)蛋白酶體途徑降解；因此，HIF-1在常氧狀態(tài)的壽命極短，在數(shù)分鐘內(nèi)被降解。而在缺氧狀態(tài)下，PHD缺乏必要的共基質(zhì)，其活性受到抑制，pVHL與HIF-1α亞基解離，使蛋白質(zhì)的降解途徑中斷，引起HIF-1α在胞質(zhì)中積聚，在C末端C-NLS的指導(dǎo)下進入細胞核與HIF-1β亞基構(gòu)成活化的異源二聚體，促進缺氧反應(yīng)元件（hypoxia response element，HRE）與之結(jié)合，啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。另外一個氧傳感器是HIF-1抑制因子（factor inhibiting HIF，F(xiàn)IH-1），即天冬氨酸羥化酶，可將TAD上特定天冬酰胺（Asn803）羥基化負調(diào)節(jié)HIF-1的反式激活。HIF-1α的TAD的轉(zhuǎn)錄活性也是缺氧誘導(dǎo)的，并且需要輔助因子p300/CBP才具有轉(zhuǎn)錄活性。缺氧時Asn803未羥化的C-TAD可形成α螺旋，與p300/CBP的一富含半胱氨酸/組氨酸區(qū)（CH1）緊密結(jié)合激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。常氧條件下Asn803發(fā)生羥基化，使α螺旋不穩(wěn)定，破壞TAD與CH1的有效結(jié)合，從而抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性[6]。PHD和FIH-1都是α-酮戊二酸依賴的羥化酶，其在羥化過程中，由氧分子提供氧，α-酮戊二酸脫羧形成琥珀酸，并產(chǎn)生二氧化碳。在缺氧環(huán)境中氧依賴的PHD和FIH-1羥化活性作用被抑制，阻斷了HIF-1α的降解和C-TAD與p300/CBP的結(jié)合，使HIF-1α蛋白含量和轉(zhuǎn)錄活性升高，在輔激活物的作用下，HIF-1α結(jié)合到HRE，并形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物刺激特定基因的表達[2]。

2.2 非氧依賴的調(diào)節(jié) 除了氧依賴的調(diào)節(jié)，在常氧條件下，HIF-1α可受到炎癥細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[7]、IL-6[8]的調(diào)節(jié)。細胞因子、生長因子和激素通過與特定的膜受體結(jié)合作用于靶細胞觸發(fā)細胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)HIF-1α表達[9]。一些金屬離子如鎳和鎘對HIF-1α的調(diào)節(jié)也具有重要作用。亞鐵離子是PHD的輔酶，由于其與PHD結(jié)合不牢固，可被鎳和鎘等金屬離子取代，從而抑制了PHD對HIF-1α的羥化作用，阻斷了HIF-1α的降解途徑，使其在常氧條件下仍可保持穩(wěn)定[10]。此外，機械應(yīng)力可參與對HIF-1α的調(diào)節(jié)，Wei等[11]研究表明，在人的牙髓細胞中，機械應(yīng)力可促進HIF-1α和血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達。

3 HIF-1在RA中的作用

RA滑膜炎癥組織是一個慢性缺氧環(huán)境。研究表明，與骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）及正常人群相比，RA患者滑液的氧分壓明顯降低，甚至達到0 mm Hg[5]。缺氧可誘導(dǎo)HIF-1的表達，進而促進一些促血管生成因子、炎癥細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）產(chǎn)生，在RA病理過程中發(fā)揮重要作用。

3.1 在血管生成中的作用 血管生成在RA的進展中具有重要作用。RA典型的病理特征是成纖維樣滑膜細胞（fibroblast-like synovial cells，F(xiàn)LS）的異常增殖。FLS的異常增殖導(dǎo)致滑膜組織缺氧，進而導(dǎo)致增生的細胞與血管之間的距離增大，對氧和代謝需求也不斷增加，最終誘導(dǎo)血管生成。然而新生血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，并不能改善組織的缺氧狀態(tài)，這種持續(xù)的缺氧狀態(tài)是介導(dǎo)RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞的重要因素。研究表明，RA滑膜產(chǎn)生許多重要的促血管生成物質(zhì)，包括生長因子[如VEGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生的生長因子（plateletderived growth factor，PDGF）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）]，細胞因子（IL-1、TNF-α、IL-6、IL-13、IL-17和IL-18），趨化因子（IL-8、CXC、CC和CX3C），細胞外基質(zhì)降解分子（MMPs、層粘連蛋白和纖連蛋白）[5]。此外，還包括一些細胞黏附分子如整合素、選擇素、鈣黏蛋白、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）[9]。

相關(guān)研究表明，HIF-1α在RA滑膜襯里下層和巨噬細胞中過度表達，滑膜組織中HIF-1α陽性細胞數(shù)目和血管數(shù)量相關(guān)性表明HIF-1和血管生成密切相關(guān)[12]。在缺氧微環(huán)境中，HIF-1可結(jié)合到上述血管生成調(diào)節(jié)因子的啟動子上，上調(diào)其RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達。VEGF是重要的內(nèi)皮細胞有絲分裂原，同時也是血管生成初期關(guān)鍵性的生長因子，在RA發(fā)病中起重要作用。Park等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白1（high-mobility group box protein 1，HMGB1）可與其受體TLR4結(jié)合上調(diào)HIF-1α促進VEGF的表達，誘導(dǎo)血管生成。CD147也可誘導(dǎo)RA滑膜細胞中HIF-1α和VEGF的表達增多，從而促進血管生成導(dǎo)致持續(xù)的滑膜炎[14]。Westra等[15]研究表明，在巨噬細胞中，HIF-1α及其下游效應(yīng)分子受ERK、PI3K和CaMII信號通路的調(diào)節(jié)，使用CaMII抑制劑SMP-114抑制HIF-1α表達及VEGF的產(chǎn)生，從而抑制血管生成。Gao等[16]研究表明，在RA中Notch-1/HIF-1相互作用在缺氧誘導(dǎo)的血管生成中發(fā)揮重要作用。此外，由HIF-1直接調(diào)控產(chǎn)生的MMPs在細胞外基質(zhì)重塑中具有重要作用，與血管發(fā)生的各種過程也有關(guān)[17]。

3.2 在細胞遷移中的作用 RA關(guān)節(jié)腔都處于缺氧狀態(tài)，缺氧誘導(dǎo)的FLS的遷移和侵襲在RA的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。已有研究表明，缺氧可上調(diào)RA-FLS遷移[5]。在缺氧條件下，PI3K/Akt/HIF-1α信號通路可介導(dǎo)RA-FLS發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使FLS遷移和侵襲能力增加[18]。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α還可上調(diào)CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4），CXCR4與其配體基質(zhì)細胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）結(jié)合促進RA-FLS活化、遷移和增殖[19]。Hot等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A與TNF-α聯(lián)合可通過NF-κB通路活化HIF-1α，進而通過CXCR4依賴的機制介導(dǎo)FLS的遷移和侵襲。此外，在缺氧環(huán)境中，IL-17A還可通過活化NF-κB/HIF-1α途徑上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達促進RA-FLS的遷移和侵襲[21]。

3.3 在骨破壞中的作用 RA滑膜增生和血管翳形成后，軟骨破壞和骨侵蝕分別發(fā)生在滑膜和關(guān)節(jié)軟骨之間的界面及炎癥性滑膜和相鄰軟骨下骨之間的界面，MMPs和蛋白聚糖酶可顯著促進這一過程。將表達HIF-1α或HIF-1α小干擾RNA的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染至RA-FLS發(fā)現(xiàn)，HIF-1α顯著增強了MMP-1、MMP-3和IL-8的表達[5]。在缺氧環(huán)境中，IL-1β刺激FLS可引起MMP-1和MMP-13不同程度的表達升高，而這一作用有賴于HIF-1α的表達[22]。因此，HIF-1在軟骨破壞和骨侵蝕中具有重要作用，是治療RA的潛在靶標。

3.4 其他作用 RA關(guān)節(jié)腔是一個缺氧的環(huán)境，而增生的滑膜組織需要更多的氧和營養(yǎng)供應(yīng)；因此，糖代謝從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧酵解，HIF-1可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運體和糖酵解酶產(chǎn)生增多，如6-磷酸-1-激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1/GLUT3[23-24]。HIF-1α可活化丙酮酸脫氫酶激酶1進而阻斷線粒體氧化。HIF-1也可誘導(dǎo)促凋亡蛋白BNIP3的基因表達，促進線粒體自噬和減少氧化代謝[25]。上述變化有助于降低氧耗和增加能量供應(yīng)，有利于RA缺氧環(huán)境中細胞存活和增殖。PTEN是一個抑癌基因，RA-FLS表達明顯減少，PTEN減少可上調(diào)HIF-1依賴的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白表達，從而使細胞增殖和存活。此外，HIF-1可通過增強Mcl-1表達保護滑膜巨噬細胞免遭凋亡[26]。由此可見，HIF-1在RA滑膜炎的發(fā)病中可通過多個途徑抑制細胞凋亡，促進細胞增殖與存活。

HIF-1在RA炎癥發(fā)展中具有重要作用。HIF-1可誘導(dǎo)促炎性細胞因子表達增多，如TNF-α、IL-1和IL-6。此過程有賴于HIF-1和NF-κB信號途徑之間的相互作用[5]。最新研究表明，HIF-1α和IL-33在FLS中表達上調(diào)。HIF-1α可激活控制IL-33產(chǎn)生的信號通路，特別是p38和ERK途徑；而IL-33又可以誘導(dǎo)更多的HIF-1α表達，由此形成的HIF-1α/IL-33調(diào)節(jié)循環(huán)有利于RA炎癥的持續(xù)存在[27]。

另有研究表明，HIF-1α的過度表達可促進RA-FLS介導(dǎo)的炎性Th1和Th17細胞的增多，從而導(dǎo)致促炎細胞因子IFN-γ和IL-17的產(chǎn)生[28]。此外，HIF在RA中也影響鐵代謝和免疫調(diào)節(jié)[5]。因此，HIF的誘導(dǎo)效應(yīng)在RA發(fā)病和進展中具有重要功能。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，HIF-1在RA的進展中具有重要作用，是與RA病變發(fā)展相關(guān)的一個重要的分子開關(guān)；因此，抑制HIF-1可能成為治療RA的一種新手段。許多藥物如小分子抑制劑、寡核苷酸、小干擾RNA，可以在多個水平抑制HIF-1。但在人體內(nèi)有一些生理性缺氧組織如胸腺、淋巴結(jié)和軟骨，廣泛地抑制HIF會導(dǎo)致這些正常組織的損傷。因此，針對HIF-1的靶向治療必須定位在特定的組織或細胞。目前，針對RA的傳統(tǒng)療法或新的治療方法都不能產(chǎn)生滿意的效果；因而HIF-1作為一個潛在的治療靶標，在治療RA及其他更多的缺氧性疾病方面將開辟一個新的前景。

5 參考文獻

[1] Muz B，Khan MN，Kiriakidis S，et al.Hypoxia.The role of hypoxia and HIF-dependent signalling events in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2009，11（1）：201.

[2] 馬玲，金玉楠，于艷秋，等.缺氧誘導(dǎo)因子新進展[J].解剖科學(xué)進展，2009，15（2）：237-241.

[3] 肖貴華，鄭洪.缺氧誘導(dǎo)因子-1在卵巢癌中的研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，30（3）：383-386.

[4] Muz B，Larsen H，Madden L，et al.Prolyl hydroxylase domain enzyme 2 is the major player in regulating hypoxic responses in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2012，64（9）：2856-2867.

[5] Zhao X，Yue Y，Cheng W，et al.Hypoxia-inducible factor：a potential therapeutic target for rheumatoidarthritis[J].Curr Drug Targets，2013，14（6）：700-707.

[6] Dayan F，Monticelli M，Pouysségur J，et al.Gene regulation in response to graded hypoxia：the non-redundant roles of the oxygen sensors PHD and FIH in the HIF pathway[J].J Theor Biol，2009，259（2）：304-316.

[7] Larsen H，Muz B，Khong TL，et al.Differential effects of Th1 versus Th2 cytokines in combination with hypoxia on HIFs and angiogenesis in RA[J].Arthritis Res Ther，2012，14（4）：R180.

[8] Ramadori P，Ahmad G，Ramadori G.Cellular and molecular mechanisms regulating the hepatic erythropoietin expression during acute-phase response：a role forIL-6[J].Lab Invest，2010，90（9）：1306-1324.

[9] Westra J，Molema G，Kallenberg CG.Hypoxia-inducible factor-1 as regulator of angiogenesis in rheumatoid arthritis-therapeutic implications[J].Curr Med Chem，2010，17（3）：254-263.

[10] McNeill LA，Hewitson KS，Gleadle JM，et al.The use of dioxygen by HIF prolyl hydroxylase （PHD1）[J].Bioorg Med Chem Lett，2002，12（12）：1547-1550.

[11] Wei FL，Geng J，Wang CL，et al.Expression of HIF-1α and VEGF in human dental pulp cells under mechanical stretch[J].Shanghai Kou Qiang Yi Xue，2012，21（5）：501-505.

[12] Brouwer E，Gouw AS，Posthumus MD，et al.Hypoxia inducible factor-1-alpha（HIF-1α）is related to both angiogenesis and inflammation in rheumatoidarthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2009，27（6）：945-951.

[13] Park SY，Lee SW，Kim HY，et al.HMGB1 induces angiogenesis in rheumatoid arthritis via HIF-1α activation[J].Eur J Immunol，2014，44（12）：908.

[14] Wang CH，Yao H，Chen LN，et al.CD147 induces angiogenesis through a vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible transcription factor 1α-mediated pathway in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2012，64（6）：1818-1827.

[15] Westra J，Brouwer E，van Roosmalen IA，et al.Expression and regulation of HIF-1alpha in macrophages under inflammatory conditions；significant reduction of VEGF by CaMKII inhibitor[J].BMC Musculoskelet Disord，2010，11（3）：61.

[16] Gao W，Sweeney C，Connolly M，et al.Notch-1 mediates hypoxia-induced angiogenesis in rheumatoidarthritis[J].Arthritis Rheum，2012，64（7）：2104-2113.

[17] Szekanecz Z，Besenyei T，Szentpétery A，et al.Angiogenesis and vasculogenesis in rheumatoid arthritis[J].Curr Opin Rheumatol，2010，22（3）：299-306.

[18] Li GQ，Zhang Y，Liu D，et al.PI3 kinase/Akt/HIF-1α pathway is associated with hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in fibroblast-like synoviocytes of rheumatoid arthritis[J].Mol Cell Biochem，2013，372（1-2）：221-231.

[19] Li GQ，Liu D，Zhang Y，et al.Anti-invasive effects of celastrol in hypoxia-induced fibroblast-like synoviocyte through suppressing of HIF-1α/CXCR4 signaling pathway[J].Int Immunopharmacol，2013，17（4）：1028-1036.

[20] Hot A，Zrioual S，Lenief V，et al.IL-17 and tumour necrosis factor α combination induces a HIF-1α-dependent invasive phenotype in synoviocytes[J].Ann Rheum Dis，2012，71（8）：1393-1401.

[21] Li G，Zhang Y，Qian Y，et al.Interleukin-17A promotes rheumatoid arthritis synoviocytes migration and invasion under hypoxia by increasing MMP2 and MMP9 expression through NF-κB/HIF-1α pathway[J].Mol Immunol，2013，53（3）：227-236.

[22] Lee YA，Choi HM，Lee SH，et al.Hypoxia differentially affects IL-1β-stimulated MMP-1 and MMP-13 expression of fibroblast-like synoviocytes in an HIF-1α-dependent manner[J].Rheumatology （Oxford），2012，51（3）：443-450.

[23] Bartrons R，Caro J.Hypoxia，glucose metabolism and the Warburg's effect[J].J Bioenerg Biomembr，2007，39（3）：223-229.

[24] Marín-Hernández A，Gallardo-Pérez JC，Ralph SJ，et al.HIF-1alpha modulates energy metabolism in cancer cells by inducing over-expression of specific glycolytic isoforms[J].Mini Rev Med Chem，2009，9（9）：1084-1101.

[25] Zhang H，Bosch-Marce M，Shimoda LA，et al.Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia[J].J Biol Chem，2008，283（16）：10892-10903.

[26] 吳忠，李晶.缺氧誘導(dǎo)因子-1的功能及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥中的作用[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006，10（3）：175-178.

[27] Hu F，Shi L，Mu R，et al.Hypoxia-inducible factor-1α and interleukin 33 form a regulatory circuit to perpetuate the inflammation in rheumatoid arthritis[J].PLoS One，2013，8（8）：e72650.

[28] Hu F，Mu R，Zhu J，et al.Hypoxia and hypoxia-inducible factor-1α provoke toll-like receptor signalling-induced inflammation in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73（5）：928-936.

收稿日期：2015-01-24；修回日期：2015-03-10