梁怡 齊剛 李穎菊

441000湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院內(nèi)分泌科(湖北省襄陽市)

不同免疫抑制劑治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效分析

梁怡 齊剛 李穎菊

441000湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽醫(yī)院內(nèi)分泌科(湖北省襄陽市)

目的：對比不同免疫抑制治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效及安全性。方法：將86例甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)患者隨機(jī)分為3組：A組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(26例)，B組應(yīng)用甲氨蝶呤(31例)，C組應(yīng)用來氟米特(29例)，療程12周。治療前后觀察患者積分值的變化，比較各組間的臨床療效及不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果：12周末，各組治療后的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值與治療前相比下降差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。下降幅度從大到小依次為來氟米特、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素；不良反應(yīng)發(fā)生率：糖皮質(zhì)激素組34.6%，甲氨蝶呤組12.9%，來氟米特組10.3%。結(jié)論：免疫抑制劑來氟米特用于治療TAO的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤，且不良反應(yīng)小，另一種免疫抑制劑甲氨蝶呤治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效與糖皮質(zhì)激素相仿，且不良反應(yīng)更少，患者的耐受性良好。

甲狀腺相關(guān)眼??；免疫抑制劑；來氟米特；甲氨蝶呤

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種與甲狀腺疾病相關(guān)的自身免疫性疾病，也稱Graves眼病(GO)。除了Graves病伴甲亢患者會出現(xiàn)TAO外，甲狀腺功能正常的Graves病或亞臨床甲亢患者也會出現(xiàn)TAO，甚至少數(shù)橋本甲狀腺炎伴甲減的患者也有TAO的表現(xiàn)[1]。TAO眼部改變主要是眼瞼回縮、突眼等，這些臨床癥狀給患者造成很大的痛苦，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量，加重患者的負(fù)擔(dān)[2]。臨床上多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來緩解病情且療效較為肯定，但其不良反應(yīng)及撤退反彈現(xiàn)象較普遍，因此有必要選擇一種有效、不良反應(yīng)較小且復(fù)發(fā)率低的治療TAO的方法。本文總結(jié)了我院86例TAO患者，分別采用糖皮質(zhì)激素、來氟米特、甲氨蝶呤的方法，旨在探索治療甲狀腺相關(guān)眼病的有效方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2010年2月-2013年5月收治TAO患者86例，所有患者均采用NOSPECS分級，同時(shí)進(jìn)行CAS活動性評分。86例TAO患者，其中男29例，女57例；年齡9～54歲，平均(42.5±12.1)歲；病程6～108個月，平均(21.4±4.6)個月；合并甲狀腺功能亢進(jìn)者55例，甲狀腺功能正常者21例，甲狀腺功能減低者10例。所有患者TAO分級為≥2級，CAS評分＞4分。所有患者均行眼眶CT或MRI排除眶內(nèi)占位病變，無糖皮質(zhì)激素禁忌證。

NOSPECS分級標(biāo)準(zhǔn)[3]：①0級：無癥狀和體征；②1級：有體征，限于上瞼攣縮，凝視，眼瞼滯后，突眼度≤22 mm，無癥狀；③2級：軟組織受累，有癥狀(如畏光、流淚、異物感、球后不適)；④3級：突眼度＞22 mm；⑤4級：眼外肌受累(常有復(fù)視)；⑥5級：角膜受累；⑦6級：視力喪失(視神經(jīng)受累)。

CAS活動性評分標(biāo)準(zhǔn)[4]：①眼球或球后疼痛或壓迫感；②眼球左右上下運(yùn)動感疼痛；③眼瞼充血；④眼結(jié)膜彌漫性充血；⑤球結(jié)膜水腫；⑥眼阜水腫；⑦眼瞼水腫；⑨眼突出度在1～3個月內(nèi)增加≥2 mm；⑨在1～3個月內(nèi)視力表敏感度下降1行；⑩1～3個月內(nèi)眼球運(yùn)動在任何方向下降在≤5°。以上10項(xiàng)表現(xiàn)各為1分，＞4分為活動期TAO，積分越多，活動度越高。

方法：將86例TAO患者隨機(jī)分為3組：A組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素潑尼松片[26例，1 mg/(kg·d)×4周，0.5 mg(kg·d)×4周，0.25 g/(kg·d)×4周]，B組應(yīng)用甲氨蝶呤片(31例，7.5 mg/周×12周)，C組應(yīng)用來氟米特片(29例，20 mg/d×12周)，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退者應(yīng)用抑制甲狀腺素合成藥物或左甲狀腺素鈉片替代治療。治療前后觀察患者積分值的變化，比較各組間的臨床療效及不良反應(yīng)的發(fā)生率。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，眼部疾病減輕程度≥2級或患者的CAS活動性評分下降≥2分；②有效：臨床癥狀有一定程度的改善，眼部疾病的減輕程度≥1級或CAS活動性評分下降≥1分；③無效：病變分級和CAS活動性評分無改善；④惡化：病情分級升高≥1級或CAS活動性評分升高≥1分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于數(shù)據(jù)中的計(jì)量資料，我們以(±s)表示，當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)間的組間比較時(shí)，我們使用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

各組治療前后積分值的比較：各組治療后的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值均有不同程度的下降，與治療前相比積分值變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，所有患者均未出現(xiàn)眼部癥狀的惡化。12周末，各組的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值的下降幅度從大到小依次為來氟米特、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素，來氟米特組與糖皮質(zhì)激素組、甲氨蝶呤組的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值的下降幅度之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而糖皮質(zhì)激素組與甲氨蝶呤組的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值的下降幅度之間的差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

各組治療甲狀腺相關(guān)性眼病臨床療效間的比較：12周末，各組均未發(fā)生眼病惡化。各組好轉(zhuǎn)率比較，來氟米特組高于糖皮質(zhì)激素組和甲氨蝶呤組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，甲氨蝶呤組稍高于糖皮質(zhì)激素組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，各組的甲狀腺相關(guān)性眼病積分值下降幅度的順序與各組的好轉(zhuǎn)率高低順序變化一致，見表2。

各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：各組均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生。其中糖皮質(zhì)激素組1例(3.8%)出現(xiàn)血糖輕度升高(12周后)，控制飲食即可，暫無需降糖藥，2例(7.7%)輕度月經(jīng)異常，2例(7.7%)出現(xiàn)胃部不適，1例(3.8%)出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶異常，3例(11.5%)用藥過程中體重明顯增加；甲氨蝶呤組3例(9.7%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少，經(jīng)升白細(xì)胞治療后恢復(fù)，1例(3.2%)出現(xiàn)皮疹；來氟米特組僅3例(10.3%)出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶異常。

表1 3組治療前后甲狀腺相關(guān)眼病積分值的變化(±s，分)

表1 3組治療前后甲狀腺相關(guān)眼病積分值的變化(±s，分)

注：＃與治療前相比P＜0.05，＊來氟米特組與糖皮質(zhì)激素組及甲氨蝶呤組積分值變化相比，P＜0.05。

組別 治療前積分 治療后積分 積分值變化糖皮質(zhì)激素組 5.98±1.06 3.45±1.11＃ 2.54±1.05甲氨蝶呤組 6.12±1.13 3.47±1.01＃ 2.51±1.12來氟米特組 5.67±1.02 2.41±1.23＃ 3.09±0.96＊

表2 3組治療甲狀腺相關(guān)眼病的臨床療效比較(例)

討論

TAO是我們在臨床工作中較為常見的一種疾病，它與甲狀腺疾病具有緊密的聯(lián)系，屬于器官特異性自身免疫病，在該種疾病中，患者最主要的臨床表現(xiàn)在眼眶內(nèi)的軟組織病變[5]。目前認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與了TAO的發(fā)生發(fā)展。TAO的組織學(xué)表現(xiàn)具有一定的特異性，主要表現(xiàn)在眼外肌間質(zhì)等部位存在大量淋巴細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致一系列免疫反應(yīng)的發(fā)生，引起患者的臨床癥狀和體征。在目前的臨床工作中，對該病使用的最主要的治療方法是糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、放療及手術(shù)等，雖然采用這些治療能達(dá)到一定的治療效果，但是同時(shí)也具有較大的藥物不良反應(yīng)或?qū)颊弋a(chǎn)生較大的損傷。近年來，人們對甲狀腺相關(guān)眼病開展了越來越多的研究，對其發(fā)病及發(fā)展也有了更多的探討和發(fā)現(xiàn)，這也帶動了其治療方式的不斷進(jìn)步。

來氟米特是我們在臨床工作中較常使用的一種藥物，它的主要作用是抑制免疫功能，通過一定的作用機(jī)制抑制嘧啶的合成，從而影響到RNA和DNA的合成，使活化的淋巴細(xì)胞休眠于GI/S交界處或S期。對于沒有發(fā)生病變的正常的組織細(xì)胞，再生過程中需要的嘧啶能夠從旁路途徑中獲得，從而維持正常細(xì)胞的生理功能。在本研究中，采用來氟米特治療后，在29例患者中，21例患者病情明顯改善，結(jié)果顯示，來氟米特治療的效果是明顯好于糖皮質(zhì)激素，來氟米特的不良反應(yīng)主要有腹瀉、可逆性肝臟酶升高等。所以，在選擇來氟米特進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)首先評估患者的具體軀體情況，對于一些軀體情況差，合并有其他嚴(yán)重軀體疾病的患者，應(yīng)該慎重選擇。本研究中應(yīng)用來氟米特患者中有10.3%出現(xiàn)肝功能異常，尚未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素潑尼松能減輕免疫反應(yīng)，改善眼部癥狀，但長期大劑量口服可引起全身不良反應(yīng)，且停藥后癥狀易反彈及出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，具有用藥量較大、維持時(shí)間較長、不良反應(yīng)較大的缺點(diǎn)[6]。另一種免疫抑制劑甲氨蝶呤治療TAO的有效率與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)，且其不良反應(yīng)少，易糾正，可能是治療TAO的一種不錯的選擇。

綜上所述，免疫抑制劑來氟米特用于治療TAO的療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤，可能作為以后治療TAO的新方法，但長期應(yīng)用來氟米特對于TAO的療效、安全性及其對TAO患者臨床癥狀能否獲得長期緩解上有待于更大規(guī)模的臨床研究加以證實(shí)。

[1]Lazarus JH.Epidemiology of Graves'orbitopathy(GO)and relationship with thyroid disease[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Meta, 2012,26:273-279.

[2]Bahn RS.Graves ophthalmopathy[J].N Engl J Med,2010,362:726-738.

[3]Van Dyk HJ.Orbital Graves'disease.A modification of the"NO SPECS"classification[J]. OPhthalmopathy,1981,88:479-483.

[4]孫治華.Graves眼病的診治新進(jìn)展[J].國 外 醫(yī) 學(xué) 內(nèi) 科 學(xué) 分 冊,2005,32(1): 21-25.

[5]劉小梅,甘寧,李俊紅,等.云克聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療Graves眼病護(hù)理[J].護(hù)理實(shí)踐與研究,2008,5(5):56-57.

[6]Marius NS,James AG,Rebecca SB.The evaluation and treatment of Graves ophthalmopathy[J].Med Clin N Am,2012,96:311-328.

Analysis of therapeutic effects of different immunosuppressive treatment for thyroid associated ophthalmopathy

Liang Yi,Qi gang,Li Yingju
Endocrine Department,the Affiliated Xiangyang Hospital of Hubei Medical College(Xiangyang City,Hubei Province)441000

Objective:To compare the therapeutic effects and safety of different immunosuppressive treatment for thyroid associated ophthalmopathy.Methods:86 cases of patients with thyroid associated ophthalmopathy were randomly divided into 3 groups:A group was treated with glucocorticoid(26 cases);B group was treated with methotrexate(31 cases);C group was treated with leflunomide(29 cases).The treatment course was 12 weeks.Before and after treatment,we observed the change of integral value,and compared the clinical efficacy and incidence of adverse reaction of the three groups.Results:At the end of the 12 week, compared with that before treatment,the integral value of integral thyroid associated ophthalmopathy of the three groups were decreased,and the difference was statistically significant(P＜0.05).The decline from large to small in turn was leflunomide, methotrexate and corticosteroids.The incidence of adverse reaction:glucocorticoid group was 34.6%,methotrexate group was 12.9%,leflunomide group was 10.3%.Conclusion:The curative effect of leflunomide in the treatment of TAO as a immune inhibitors was superior to glucocorticoids and methotrexate;the adverse reaction was small;the efficacy of methotrexate in the treatment of thyroid associated ophthalmopathy as a immune inhibitors was similar with glucocorticoid;the adverse reaction was less;patient tolerance was good.

Thyroid associated ophthalmopathy;Immune inhibitors;Leflunomide;Methotrexate

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.7.21