魯端

●述評(píng)

慢性靜息心率增快與臨床

魯端

魯端，1941年生。1964年畢業(yè)于浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系，先后在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科工作，1993年升任主任醫(yī)師﹑教授。曾先后歷任邵逸夫醫(yī)院院長(zhǎng)﹑中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)常務(wù)委員﹑國家藥品監(jiān)督管理局評(píng)審專家﹑中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)心電學(xué)技術(shù)分會(huì)常務(wù)委員﹑浙江省臨床醫(yī)師繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育中心主任﹑浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)主任委員﹑浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)主任委員﹑《心電與循環(huán)》（原《心電學(xué)雜志》）主編﹑《臨床心電學(xué)雜志》常務(wù)編委﹑浙江省心電圖學(xué)專業(yè)崗位培訓(xùn)中心主任等職。至今已發(fā)表學(xué)術(shù)文章140余篇,出版學(xué)術(shù)專著20余本。其中主編專著2本（《實(shí)用臨床心律失常診斷和治療指南》、《臨床心律失常學(xué)》）；副主編2本（《中國心電信息學(xué)圖解集成》、《常見病識(shí)別手冊(cè)》）；參編全國高等醫(yī)藥院校7年制和8年制規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》各1本等。

慢性靜息心率增快（chronic higher resting heart rate，CHRHR）系指成年人在安靜休息時(shí)竇性心率＞80次/min的慢性狀態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn)，其與某些心內(nèi)外疾患的發(fā)生和（或）不良預(yù)后相關(guān)，因而受到關(guān)注[1-3]。

1 CHRHR的常見病因與誘因

1.1 心血管疾患慢性心肌炎、心肌病、慢性肺源性心臟病、縮窄性心包炎、慢性心力衰竭、不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速、β受體過敏綜合征、心臟神經(jīng)官能癥等。

1.2 非心源性疾患慢性貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、慢性阻塞性肺病、嗜鉻細(xì)胞瘤、更年期綜合征、躁狂癥、長(zhǎng)期吸煙者等。

1.3 藥物不良反應(yīng)長(zhǎng)期大劑量服用下列藥物者可致CHRHR，如麻黃堿、沙丁胺醇、班布特羅、氨茶堿、阿托品、山莨菪堿、硝苯地平（10 mg/片）、甲狀腺素、苯海索等。

值得注意的是CHRHR亦可發(fā)生于無心內(nèi)外疾患的一般健康人群[1，4]。

2 CHRHR的發(fā)生機(jī)制

CHRHR的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明，目前認(rèn)為與下列因素相關(guān)：

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失衡表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性持續(xù)過度增高和（或）迷走神經(jīng)活性持續(xù)過度降低，引起竇房結(jié)自律性增高和竇性心率增快等作用。2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)持續(xù)過度激活使血液中血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺濃度增高，引起竇性心率增快。

2.3 基因突變根據(jù)對(duì)歐洲、非洲和美籍非洲人的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)連接白蛋白-43等基因與上述人群的靜息心率增快的遺傳易感性增高相關(guān)[5]。

3 CHRHR的危害[1，4，6-10]

3.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的危害CHRHR可引起心肌耗氧量增加、血壓升高、血管內(nèi)皮功能受損、促使動(dòng)脈粥樣斑塊的形成與破裂、心臟負(fù)荷增加、心肌細(xì)胞自律性增高和心室顫動(dòng)閾值降低等。

3.2 對(duì)心血管外系統(tǒng)的危害CHRHR可引起胰島素抵抗、血糖增高、血脂異常（總膽固醇和甘油三酯增高、高密度脂蛋白降低等）、全身炎癥反應(yīng)、體質(zhì)指數(shù)增加、紅細(xì)胞壓積升高和骨質(zhì)代謝異常等。

以上兩類作用又相輔相成，增加對(duì)機(jī)體的危害。

4 CHRHR與相關(guān)疾病及預(yù)后

4.1 CHRHR與一般人群的預(yù)后伴有CHRHR的一般人群全因死亡率、心血管病死亡率和冠心病死亡率增高，心力衰竭、糖尿病和肥胖癥的發(fā)病率增高，預(yù)后較差。

哥本哈根研究對(duì)2 798例無心血管病和糖尿病的男性（平均年齡63歲）前瞻性隨訪了16年，結(jié)果顯示靜息心率81～90次/min組和＞90次/min組與≤50（47.2±2.86）次/min組比較，有2～3倍的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，校正后風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為2.04（95%CI 1.43～2.92）和3.06（95%CI1.97～4.75），且心率每增加10次/min全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加16%（10%～22%）[2]。老年心血管健康研究亦顯示相似的結(jié)果[3]。

Framingham研究對(duì)5 070例（35～84歲）無心血管病的一般人群進(jìn)行了30年的前瞻性隨訪，結(jié)果顯示全因死亡率和心血管病死亡率隨著靜息心率增快明顯增高，其中靜息心率＜65次/min組與≥80次/min組比較，2年每千人死亡率男性從1.1%增至≥4.7%，女性從0.2%增至≥1.5%[4]。

我國學(xué)者對(duì)9 856名中年健康人群（35～59歲）進(jìn)行了平均隨訪16.2年的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示靜息心率90～99次/min組和≥100次/min組與60～89次/min組比較，校正后全因死亡相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分別為1.33（1.06～1.68）和1.48（1.03～2.14），差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）[10]。

挪威學(xué)者對(duì)379 843名無心血管病和糖尿病的中年人群（40～45歲）進(jìn)行了平均隨訪12.6年的前瞻性研究，結(jié)果顯示與靜息心率＜65次/min組比較，≥65次/min組靜息心率每增加10次/min的校正后全因死亡、心血管病死亡和缺血性心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR）均明顯增高，男性分別為1.14（1.11～1.17）、1.10（1.05～1.15）和1.12（1.06～1.18）；女性分別為1.09（1.06～1.12）、1.00（0.93～1.07）和1.10（0.98～1.23）。其中靜息心率≥80次/min者更為顯著[11]。

4.2 CHRHR與高血壓流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHRHR是發(fā)生高血壓的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]，伴有CHRHR的高血壓患者易發(fā)生心臟性猝死、心肌梗死、腦卒中、心力衰竭、腎功能損害和全因死亡率增高。

INVEST研究對(duì)22 192例高血壓伴穩(wěn)定性冠心病患者平均隨訪2.7年，發(fā)現(xiàn)靜息心率從70～80次/min開始隨著心率增快不良事件（全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中）的發(fā)生率進(jìn)行性增高，當(dāng)靜息心率＞100次/min時(shí)額外的不良事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%，預(yù)測(cè)HR從1.4增至3.75，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）[9]。

VALUE研究對(duì)15 193例高血壓患者前瞻性隨訪5年，結(jié)果顯示與最低靜息心率組（40～57次/ min）比較，心率每增加10次/min，校正后主要終點(diǎn)（心力衰竭、心臟性猝死、心肌梗死、腦卒中、全因死亡）的HR為1.16（1.12～1.20），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）[13]。其中最高靜息心率組（79.0～139.0次/min）校正后主要終點(diǎn)的HR為1.73（1.46～2.04），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

I-SEARCH研究對(duì)26個(gè)國家18900例高血壓患者進(jìn)行腎功能受損的指標(biāo)微蛋白尿進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示靜息心率80～100次/min組與平均心率60次/min組比較，發(fā)生微蛋白尿的優(yōu)勢(shì)比（OR）為1.47（95%CI 1.29～1.68），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）[14]。

4.3 CHRHR與冠心病研究報(bào)道冠心病伴CHRHR者全因和心源性死亡率、急性心肌梗死發(fā)病率、死亡率、猝死率和腦卒中發(fā)病率均明顯增高，慢性心肌缺血綜合征患者的病情易于惡化等。

一項(xiàng)對(duì)10 000名以色列公務(wù)員隨訪5年的研究報(bào)道顯示，CHRHR者急性心肌梗死的發(fā)病率明顯增高，靜息心率＜61次/min組急性心肌梗死的發(fā)病率＜40%，而＞90次/min組和＞100次/min組的發(fā)病率分別＞60%和＞70%[12]。

Cucherat[15]薈萃分析了25項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的30 904例心肌梗死后患者，隨訪約1～3年，結(jié)果顯示應(yīng)用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑使靜息心率降低幅度約5～18次/min,可降低心源性死亡（P＜0.001）、全因死亡（P=0.008）、猝死（P=0.015）和再發(fā)非致命性心肌梗死（P=0.024），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靜息心率每降低10次/min可減少30%心源性死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

加拿大CASS研究對(duì)24 913例疑似或證實(shí)的冠心病患者隨訪了14.7年（中位數(shù)，M），結(jié)果顯示與靜息心率≤62次/min組比較，心率≥83次/min組校正后總死亡率的HR 1.32（1.19～1.47，P＜0.0001），心血管病死亡率的HR 1.31（1.15～1.48，P＜0.0001），因心血管病、心絞痛和心力衰竭再住院的HR 1.12～1.32（P＜0.01），以上差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。INVEST研究、NHEFS研究和BEAUTIFUL研究等亦顯示相似的結(jié)果。

4.4 CHRHR與心力衰竭研究報(bào)道CHRHR者發(fā)生心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭患者發(fā)生心功能惡化、全因死亡和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高。

EPIC研究對(duì)22 126名健康人群平均隨訪12.9年，結(jié)果顯示靜息心率＞80次/min和＞90次/min組與51～60次/min組比較，校正后發(fā)生心力衰竭的HR為1.39（1.08～1.79）和1.42（1.00～2.03），靜息心率每增加10次/min，校正后發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加11%[17]。

Rotterdam研究對(duì)4 768名（≥55歲）無心血管病的健康人進(jìn)行14.6年（M）的前瞻性隨訪，結(jié)果顯示其中656例發(fā)生心力衰竭，男性靜息心率每增加10次/min，校正后發(fā)生心力衰竭的HR為1.16（1.05～1.28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.005）[18]。

LIFE研究對(duì)9 024例無心力衰竭的高血壓患者平均隨訪（4.72±1.1）年，結(jié)果顯示在降壓治療的同時(shí)，靜息心率≥84次/min組與＜84次/min組比較，校正后新發(fā)生心力衰竭的HR為2.59（1.88～3.57）,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。靜息心率每增加10次/min，校正后新發(fā)生心力衰竭的HR為1.45（1.34～1.57），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）[19]。PROSPER等研究亦顯示相似的結(jié)果。

4.5 CHRHR與腦卒中研究報(bào)道CHRHR者發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增高，腦卒中患者全因死亡率、心血管病死亡率、再發(fā)腦卒中和腦卒中后殘疾發(fā)生率均明顯增高。

PRoFESS研究對(duì)20 165例缺血性腦卒中后患者隨訪2.4年（M），結(jié)果顯示靜息心率＞82次/min組與≤64次/min組比較，校正后全因死亡的HR為1.74（1.48～2.06），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）；心血管性死亡的HR為1.78（1.44～2.22），P＜0.0001；非心血管性死亡的HR為1.66（1.29～2.13），P＝0.0016；殘疾程度更為嚴(yán)重（P＜0.001），以上差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。

PERFORM研究對(duì)18 980例心肌梗死患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示靜息心率≥70次/min組與＜70次/min組比較，發(fā)生致命性或非致命性缺血性腦卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）增高（P＝0.04），靜息心率每增加5次/min，即增高致命性或非致命性缺血性腦卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）[21。VALUE等研究亦顯示相似的結(jié)果。

4.6 CHRHR與糖尿病研究報(bào)道CHRHR者易患糖尿病，患糖尿病后，靜息心率增快者全因死亡、心血管病死亡和心血管事件的發(fā)生率明顯增高；發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的概率明顯增高。

我國學(xué)者報(bào)道，對(duì)經(jīng)體檢篩選的29 910例非高血壓和非糖尿病人群進(jìn)行前瞻性平均隨訪3.95年的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示新發(fā)糖尿病1 665例，發(fā)病率每1 000例中14.08例/年。其中靜息心率≥75次/min組與＜63次/min組比較，校正后新發(fā)糖尿病的HR 1.22（1.06～1.41），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[22]。

日本學(xué)者一項(xiàng)對(duì)經(jīng)體檢篩選的614例（＞20歲）一般人群進(jìn)行了20年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果顯示靜息心率＞80次/min者校正后患糖尿病的概率是＜60次/min者的4.39倍；患肥胖癥的概率是后者的1.34倍[23]。

ADVANCE研究報(bào)道對(duì)11 138例2型糖尿病患者隨訪了4.4年（M），結(jié)果顯示靜息心率每增加10次/min，校正后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%（8%～21%），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），主要心血管事件（心血管病死亡，非致命性心肌梗死，非致命性腦卒中）風(fēng)險(xiǎn)增加8%（2%～14%），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）；校正后發(fā)生嚴(yán)重微血管病變（新發(fā)生或惡化的糖尿病視網(wǎng)膜病和糖尿病腎病）的HR 1.13（1.07～1.20），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。靜息心率80（77～83）次/min組和91（84～140）次/min組與57（33～63）次/min組比較，校正后發(fā)生嚴(yán)重微血管病變的HR分別為1.39（1.09～1.76）和1.63（1.29～2.06），差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008或＜0.001）[24-25]。

4.7 CHRHR與其他疾病CCHC等研究報(bào)道CHRHR與慢性阻塞性肺病的心血管死亡率和全因死亡率、肥胖癥的發(fā)生、吸煙者的心血管死亡率和全因死亡率、老年婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折等相關(guān)[26]。

5 CHRHR的處理策略和啟示[1，8，12，15]

5.1 驅(qū)除和治療CHRHR的相關(guān)病因和誘因，提倡健康的生活方式和平常心理狀態(tài)。

5.2 對(duì)靜息心率明顯＞80次/min者，應(yīng)在治療相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上，酌情選用β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑（維拉帕米、地爾硫、替爾帕米等）、If通道阻滯劑（伊伐布雷定等）。

5.3 推薦治療的首期靜息心率目標(biāo)為＜80次/min；若病情許可和患者易耐受時(shí)，逐漸降低至60次/min左右；中等量活動(dòng)后心率增快的幅度宜＜靜息心率+20次/min。

近年來，CHRHR與臨床的相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注，也提出以下值得思考的問題：（1）正常成人的竇性心率范圍定在60～100次/min是否合適？（2）不適當(dāng)竇性心動(dòng)過速的界點(diǎn)是否＞100次/min？（3）較多的研究已證實(shí)CHRHR是僅次于吸煙的第二位心血管病危險(xiǎn)因素，并與若干心內(nèi)外性疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，但鑒于竇性心率具有晝夜節(jié)律性，是否應(yīng)該制訂更嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)？筆者以此拋磚引玉，建議進(jìn)一步研究和思考。

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2014-03-21）

（本文編輯：楊麗）

310016浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科