徐 娜，焦 洋，曾學(xué)軍，張奉春

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1普通內(nèi)科2風(fēng)濕免疫科，北京100730

多發(fā)性肌炎合并惡性腫瘤10例臨床特點(diǎn)

徐 娜1，焦 洋1，曾學(xué)軍1，張奉春2

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1普通內(nèi)科2風(fēng)濕免疫科，北京100730

目的總結(jié)多發(fā)性肌炎 (polymyositis，PM)合并惡性腫瘤患者的臨床特點(diǎn)。方法回顧性分析1989年10月至2013年6月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的PM合并惡性腫瘤患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)。結(jié)果PM合并惡性腫瘤患者共10例，占同期PM住院患者的2.4%(10/424)。其中男3例，女7例，中位年齡57歲。所有患者均有四肢近端肌無力;抬頭困難、飲水嗆咳、聲音嘶啞各1例。出現(xiàn)肺間質(zhì)病變5例、呼吸肌受累2例、心臟受累6例。腫瘤類型以淋巴瘤和肺癌常見 (各3例)，其他包括食管癌、胃癌、腎癌、宮頸癌 (各1例)。7例患者在PM診斷前后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤首發(fā)表現(xiàn)包括淋巴結(jié)腫大、咳嗽氣短、吞咽困難、肉眼血尿、絕經(jīng)后陰道流血，3例無癥狀患者篩查發(fā)現(xiàn)便潛血陽性或肺占位。9例接受足量激素治療，5例PM在1個月內(nèi)完全緩解;4例僅部分緩解，其中3例在腫瘤治療后完全緩解。結(jié)論由于合并惡性腫瘤可影響PM的治療反應(yīng)和預(yù)后，臨床應(yīng)高度警惕。對于PM合并腫瘤患者，應(yīng)及早進(jìn)行腫瘤治療以更好地改善癥狀和控制病情。

多發(fā)性肌炎;惡性腫瘤

Med J PUMCH，2015，6(1):24－28

多發(fā)性肌炎 (polymyositis，PM)和皮肌炎 (dermatomyositis，DM)是炎癥性肌病的主要類型。DM與惡性腫瘤的相關(guān)性在1916年被首次報道［1］，目前已被越來越多的研究證實，文獻(xiàn)報道DM合并腫瘤的發(fā)生率為9% ～42%［2-10］。雖然PM也與腫瘤相關(guān)，但其腫瘤發(fā)生率顯著低于 DM，文獻(xiàn)報道為 5% ～24%［2-9］。多項基于人群的回顧性隊列研究顯示，DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險是普通人群的3.8～7.7倍，而PM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險僅是普通人群的1.7～2.2倍［2-4，11-12］。目前國內(nèi)外研究更多關(guān)注DM合并惡性腫瘤的臨床特點(diǎn)，而有關(guān)PM合并腫瘤的病例研究較少。為此，本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院最近20余年P(guān)M合并惡性腫瘤患者的臨床資料，以期提高對PM合并惡性腫瘤臨床特點(diǎn)的認(rèn)識。

資料和方法

臨床資料

回顧性分析1989年10月至2013年6月在北京協(xié)和醫(yī)院住院且診斷為PM合并腫瘤患者的臨床資料。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

PM的診斷采用 Bohan和 Peter［13］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn);腫瘤的診斷依據(jù)組織活檢病理結(jié)果。根據(jù)腫瘤相對于PM發(fā)生的時間分為 (1)先行發(fā)生:腫瘤診斷在確診PM前6個月以上;(2)同時發(fā)生:二者診斷時間相隔不超過6個月;(3)后續(xù)發(fā)生:腫瘤診斷在PM確診后6個月以上。

觀察指標(biāo)

觀察并記錄患者一般情況，包括性別、年齡、病程;PM與腫瘤的時間相關(guān)性;PM的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、臟器受累情況;合并腫瘤類型及腫瘤首發(fā)表現(xiàn);治療情況及出院時轉(zhuǎn)歸。

結(jié)果

一般情況

符合篩選條件的PM合并惡性腫瘤患者共10例，占同期PM住院患者的2.4%(10/424)，其中男3例，女7例，男女比例1∶2.3。年齡分布20～77歲，中位年齡57歲。

PM合并惡性腫瘤患者的臨床特點(diǎn)

臨床表現(xiàn):所有患者均符合Bohan和Peter［13］提出的PM診斷標(biāo)準(zhǔn)。從患者出現(xiàn)癥狀至確診PM的平均時間為4.7個月 (0.5～12個月)。所有患者均有近端肌無力、血肌酸激酶 (creatine kinase，CK)升高、肌電圖提示肌源性損害表現(xiàn);7例患者進(jìn)行了肌活檢，病理均提示肌炎改變。PM首發(fā)癥狀包括肌無力9例和飲水嗆咳1例。10例患者中，合并肌痛5例，抬頭困難、飲水嗆咳、聲音嘶啞各1例。4例患者出現(xiàn)活動后氣短，其中1例合并心悸、夜間不能平臥。其他癥狀包括發(fā)熱4例和關(guān)節(jié)痛2例。

免疫指標(biāo):3例患者抗核抗體陽性，所有患者抗可溶性核抗原抗體、抗Jo-1抗體均陰性，補(bǔ)體正常。

臟器評估:10例患者均完成動脈血?dú)狻⑿夭扛叻直鍯T、心肌酶、心電圖、超聲心動圖檢查。其中呼吸系統(tǒng)受累6例，包括肺間質(zhì)病變5例、呼吸肌受累2例。心臟受累6例，包括血肌鈣蛋白升高 (無癥狀) 3例、左心功能不全2例、心律失常4例，其中心律失常表現(xiàn)為房性早搏、房性心動過速、陣發(fā)性房顫、室性早搏、I度房室傳導(dǎo)阻滯。

惡性腫瘤發(fā)生時間及臨床特點(diǎn)

所有患者均經(jīng)活檢病理證實為惡性腫瘤。腫瘤類型以非霍奇金淋巴瘤和肺癌最常見，各3例，其他類型包括食管癌、胃癌、腎癌、宮頸癌各1例。從患者出現(xiàn)癥狀至確診惡性腫瘤的平均時間為1.5個月 (0.5～6個月)。7例惡性腫瘤在PM診斷前后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)。惡性腫瘤在PM后續(xù)發(fā)生6例，間隔時間10個月至10年;同時發(fā)生4例，間隔時間1周至2個月。臨床表現(xiàn)方面，7例患者存在臨床癥狀，首發(fā)表現(xiàn)包括淋巴結(jié)腫大3例，咳嗽氣短、吞咽困難、肉眼血尿、絕經(jīng)后陰道流血各1例;另外3例未出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，而是通過腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)異常，包括肺占位2例、便潛血陽性1例，進(jìn)而檢查確診。

治療及轉(zhuǎn)歸

1例患者放棄治療，9例接受足量激素治療，其中7例聯(lián)合免疫抑制劑 (環(huán)磷酰胺4例、氨甲蝶呤3例)。8例患者接受腫瘤治療，包括化療4例，手術(shù)聯(lián)合化療2例，根治性手術(shù)2例。

1例放棄激素和腫瘤治療的患者病情無改善出院。9例接受足量激素治療的患者中，4例在1個月內(nèi)PM癥狀部分緩解，但治療后近端肌力仍Ⅲ～Ⅳ－級，CK未降至正常，其中3例隨后接受腫瘤治療的患者PM迅速緩解，而另1例放棄腫瘤治療者無改善;另外5例在足量激素治療1個月內(nèi)PM完全緩解，經(jīng)腫瘤治療后未再復(fù)發(fā) (表1)。

表1 10例PM合并惡性腫瘤患者臨床基本情況、治療方案與預(yù)后

討論

PM是以橫紋肌為主要病變的非化膿性炎癥性肌病，以骨骼肌炎性細(xì)胞浸潤和肌纖維壞死為主要病理特點(diǎn)。雖然PM與腫瘤相關(guān)，但發(fā)生腫瘤的相對風(fēng)險顯著低于DM。本院數(shù)據(jù)顯示PM患者腫瘤發(fā)生率僅為2.4%。關(guān)于DM與PM腫瘤發(fā)生率差異的原因，有學(xué)者認(rèn)為:由于腫瘤細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)新的具有免疫原性的大分子物質(zhì)，人體在識別異己過程中針對這些大分子物質(zhì)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，與皮膚、肌纖維、血管等發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，這與DM的發(fā)病機(jī)制更類似，推測這可能是DM合并腫瘤的發(fā)生率高于PM的原因。

PM的典型表現(xiàn)為對稱性近端肌無力，可累及頸部肌肉、咽喉部肌群，出現(xiàn)抬頭費(fèi)力、聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難等表現(xiàn)。內(nèi)臟損害以肺部受累最常見，可出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，發(fā)生率約19.9% ～39.9%［14-15］，呼吸肌受累時可引起通氣不足和二氧化碳潴留，不過這在PM中并不多見 (約5%);也可累及心臟，表現(xiàn)為心功能不全、心律失常等［16-17］。在本組病例中，肺間質(zhì)病變、呼吸肌受累、心臟病變的發(fā)生率分別為50%、20%和60%，高于文獻(xiàn)報道［14-16］，由此推測伴發(fā)腫瘤的PM可能較特發(fā)性PM更易累及呼吸系統(tǒng)和心臟，這提示臨床醫(yī)生在診治伴發(fā)腫瘤的PM患者時，應(yīng)盡快完善心肺評估，以更全面地了解病情。由于本研究并非病例對照研究且病例數(shù)較少，結(jié)果還有待于進(jìn)一步研究探討。

一項納入618例DM和914例PM的研究顯示，DM/PM合并腫瘤以腺癌常見，其中DM患者常見合并腫瘤類型包括卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等，而PM合并腫瘤以非霍奇金淋巴瘤、肺癌和膀胱癌常見［18］。Chen等［12］對419例PM的人群調(diào)查研究顯示，共71例合并腫瘤，其中淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險顯著高于普通人群。本研究結(jié)果顯示，非霍奇金淋巴瘤和肺癌是最常見的腫瘤類型 (分別占30%)，與文獻(xiàn)報道一致;其他腫瘤類型還包括宮頸癌、食管癌、胃癌、腎癌，可見PM合并的腫瘤類型也較為廣泛。惡性腫瘤多在PM之后出現(xiàn)，也可同時或先于PM出現(xiàn)，多數(shù)腫瘤與PM的診斷時間間隔在1～2年之內(nèi)［3，19］，本研究也得出類似結(jié)果，70%患者的惡性腫瘤在PM診斷前后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)，提示在診斷PM近期內(nèi)尤其需要警惕腫瘤可能，應(yīng)密切隨訪。

由于惡性腫瘤在很大程度上影響治療反應(yīng)和疾病預(yù)后，因此對于PM患者尤其是年齡45歲以上的患者，應(yīng)積極篩查腫瘤，對于腫瘤篩查陰性的患者，應(yīng)定期隨診，如果在隨訪過程中出現(xiàn)肌炎不能解釋的癥狀或體征，仍然需要警惕腫瘤可能。本研究中，70%患者因出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、咳嗽氣短、肉眼血尿、絕經(jīng)后陰道流血等癥狀，通過針對性檢查迅速確診腫瘤，但仍有30%患者無臨床提示，需要通過實驗室或影像學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)。由此可見，PM患者的腫瘤篩查不僅依賴詳細(xì)的病史詢問和查體，還包括必要的輔助檢查手段。實驗室檢查應(yīng)包括腫瘤指標(biāo)篩查、血常規(guī)、血生化、糞便潛血等項目，影像學(xué)評估應(yīng)包含胸腹盆CT，必要時需要行胃鏡或結(jié)腸鏡檢查［19-21］。女性患者還應(yīng)注意乳腺和婦科方面篩查。

關(guān)于PM的治療，糖皮質(zhì)激素是首選藥物，免疫抑制劑選擇包括氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等，病情嚴(yán)重者需要大劑量甲潑尼龍沖擊或聯(lián)合靜脈人免疫球蛋白［22-26］。關(guān)于伴發(fā)腫瘤的PM患者治療，目前相關(guān)研究較少，尚無明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以形成成熟的治療指南。目前認(rèn)為伴發(fā)腫瘤的PM患者可能對免疫抑制劑治療反應(yīng)差，在有些情況下腫瘤治療是唯一有效的手段。在本研究中，44.4%的患者對激素和免疫抑制劑治療僅部分有效，接受腫瘤治療后PM癥狀才迅速緩解，而放棄腫瘤治療者PM無改善。由此可見，盡早進(jìn)行腫瘤治療能夠更好地改善PM癥狀和控制病情。然而在病情危重的情況下，例如PM呼吸肌受累或肺間質(zhì)病變導(dǎo)致呼吸衰竭等情況時，可能由于治療風(fēng)險大而難以進(jìn)行手術(shù)等腫瘤治療，此時如何應(yīng)用激素和免疫抑制劑緩解PM癥狀、在PM癥狀改善后如何進(jìn)行激素減量以降低手術(shù)風(fēng)險，尚無確切治療方案。本研究顯示，所有接受激素和免疫抑制劑治療的患者肌力和呼吸情況可有所改善，這提示激素和免疫抑制劑有助于緩解癥狀，以期為腫瘤治療創(chuàng)造時機(jī)，一旦存在腫瘤治療機(jī)會，應(yīng)盡早開始治療。

綜上，伴發(fā)腫瘤的PM雖不多見，但由于合并惡性腫瘤會影響PM的治療反應(yīng)和疾病預(yù)后，臨床應(yīng)予以高度警惕。PM合并腫瘤類型以非霍奇金淋巴瘤和肺癌多見，也可出現(xiàn)消化道腫瘤、宮頸癌、腎癌等類型，因此需要對PM患者進(jìn)行全面的腫瘤篩查。對于伴發(fā)腫瘤的PM，在激素和免疫抑制劑治療的同時，盡早進(jìn)行腫瘤治療能夠幫助更好地控制病情、減少PM復(fù)發(fā)。

［1］Stertz G．Polymyositis［J］．Berl Klin Wochenschr，1916，53:489．

［2］Buchbinder R，F(xiàn)orbes A，Hall S，et al．Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy．A populationbased cohort study［J］．Ann Intern Med，2001，134:1087-1095．

［4］Chow WH，Gridley G，Mellemkjaer L，et al．Cancer risk following polymyositis and dermatomyositis:a nationwide cohort study in Denmark［J］．Cancer Causes Control，1995，6: 9-13．

［5］Limaye V，Luke C，Tucker G，et al．The incidence and associations of malignancy in a large cohort of patients with biopsy-determined idiopathic inflammatory myositis［J］．Rheumatol Int，2013，33:965-971．

［6］Ungprasert P，Leeaphorn N，Hosiriluck N，et，al．Clinical features of inflammatory myopathies and their association with malignancy:a systematic review in asian population［J］．ISRN Rheumatol，2013，2013:509354．

［7］Zantos D，Zhang Y，F(xiàn)elson D．The overall and temporal association of cancer with polymyositis and dermatomyositis［J］．J Rheumatol，1994，21:1855-1859．

［8］Kannan MA，Sundaram C，Uppin M，et al．Incidence of malignancies in biopsy-proven inflammatory myophathy［J］．Neurol India，2013，6:152-155．

［9］Buchbinder R，F(xiàn)orbes A，Hall S，et al．Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy．A population-based cohort study［J］．Ann Intern Med，2001，134:1087-1095．

［10］Antiochos BB，Brown LA，Li Z，et al．Malignancy is associated with dermatomyositis but not polymyositis in Northern New England，USA［J］．JRheumatol，2009，36: 2704-2710．

［11］Stockton D，Doherty VR，Brewster DH．Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis，and follow-up implications:a Scottish population-based cohort study［J］．Br J Cancer，2001，85:41-45．

［12］Chen YJ，Wu CY，Huang YL，et al．Cancer risks of dermatomyositis and polymyositis:a nationwide cohort study in Taiwan［J］．Arthritis Res Ther，2010，12:R70．

［13］Bohan A，Peter JB．Polymyositis and dermatomyositis［J］．N Engl J Med，1975，292:344-347．

［14］Selva-O'Callaghan A，Labrador-Horrillo M，Muoz-Gall X，et al．Polymyositis/dermatomyositis-associated lung disease: analysis of a series of 81 patients［J］．Lupus，2005，14: 534-542．

［15］Chen IJ，Jan Wu YJ，Lin CW，et al．Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis［J］．Clin Rheumatol，2009，28:639-646．

［16］Lundberg IE．The heart in dermatomyositis and polymyositis［J］．Rheumatology，2006，45:iv18-iv21．

［17］Milisenda JC，Selva-O'Callaghan A，Grau JM．The diagnosis and classification of polymyositis［J］．J Autoimmun，2014，48-49:118-121．

［18］Hill CL，Zhang Y，Sigurgeirsson B，et al．Frequency of specific cancer types in dermatomyosis and polymyositis:a population-based study［J］．Lancet，2001，357:96．

［19］Zahr ZA，Baer AN．Malignancy in myositis［J］．Curr Rheumatol Rep，2011，13:208-215．

［20］Drake LA，Dinehart SM，F(xiàn)armer ER，et al．Guidelines of care for dermatomyositis．American Academy of Dermatology［J］．J Am Acad Dermatol，1996，34:824．

［21］Sparsa A，Ciozon E，Herrmann F，et al．Routine vs extensive malignancy search for adult dermatomyositis and polymyositis: a study of 40 patients［J］．Arch Dermatol，2002，138:885．

［22］Dalakas MC，Hohlfeld R．Polymyositis and dermatomyositis［J］．Lancet，2003，362:971-982．

［23］Aggarwal R，Oddis CV．Therapeutic advances in myositis［J］．Curr Opin Rheumatol，2012，24:635-641．

［24］Schiopu E，Phillips K，MacDonald PM，et al．Predictors of survival in a cohort of patients with polymyositis and dermatomyositis:effect of corticosteroids，methotrexate and azathioprine［J］．Arthritis Res Ther，2012，14:R22．

［25］Wang DX，Shu XM，Tian XL，et al．Intravenous immunoglobulin therapy in adult patients with polymyositis/dermatomyositis:a systematic literature review［J］．Clin Rheumatol，2012，31:801-806．

［26］Danieli MG，Gambini S，Pettinari L，et al．Impact of treatment on survival in polymyositis and dermatomyositis．A single-centre long-term follow-up study［J］．Autoimmun Rev，2014，13:1048-1054．

Clinical Characteristics of 10 Cases with Polymyositis and Malignancy

1Department of General Internal Medicine，2Department of Rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo summarize the clinical features of patients with polymyositis and malignancy．MethodsWe retrospectively reviewed the clinical records of patients with polymyositis and malignancy hospitalized at Peking Union Medical College Hospital from October 1989 to June 2013．ResultsMalignancy was identified in 2.4% (10/424)of patients with polymyositis in the hospital during the studied period．The median age of the 10 patients(3 males and 7 females)was 57 years．All patients had significant proximal muscle weakness．Difficulty in head-lifting，bucking，and hoarseness were each observed in one case．Interstitial lung disease，respiratory muscle involvement，and cardiac involvement were observed in 5，2，and 6 patients，respectively．The most common types of cancer were lymphoma and lung cancer(3 cases each)．Other types included esophageal，gastric，renal，and cervical cancers(1 case each)．Malignancies in 7 cases were discovered within 1 year before or after polymyositis diagnosis．The initial demonstrations of malignancies included lymphadenectasis，cough and dyspnea，dysphagia，gross hematuria，and postmenopausal vaginal bleeding．Three asymptomatic patients were identified through screening based on positive feces occult blood test or lung mass．Five out of the 9 patients receiving adequate dose of glucocorticoid recovered completely from polymyositis within 1 month，whereas the remaining 4 patients improved but did not fully recover．Of the 4 patients，3 patients achieved complete recovery after treatment for cancer．Conclusions Malignancy may interfere with the treatment response and prognosis of polymyositis，there-fore patients with polymyositis should have a complete screening for the underlying malignancy．Early cancer treatment should be prescribed to better mitigate symptoms and manage conditions in patients with polymyositis and cancer．

polymyositis;malignancy

JIAO Yang Tel:010-69158221，E-mail:peterpumch@163．com

R593.2

A

1674-9081(2015)01-0024-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.01.005

2014-02-28)

焦 洋 電話:010-69158221，E-mail:peterpumch@163．com