閔寒毅，董方田

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京100730

脈絡膜黑色素瘤的眼內切除術

閔寒毅，董方田

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院眼科，北京100730

脈絡膜黑色素瘤;眼內切除術

眼內切除術作為脈絡膜黑色素瘤眾多治療手段中的新成員在飽受爭議中逐漸被采納、接受，并逐漸被大量研究證明是一種治療脈絡膜黑色素瘤不得不考慮甚至是首選的治療手段。本文對脈絡膜黑色素瘤眼內切除術的發(fā)展歷史和國內外研究現(xiàn)狀進行綜述。

應用背景和發(fā)展歷史

除眼球摘除術這一已被證實不能延長脈絡膜黑色素瘤患者5年生存率［1］的治療方法外，已有多種保留眼球的治療方法被應用于臨床，最常用的是放療，包括帶電粒子 (質子和氦離子)［2］和放射性敷貼如60鈷［3-4］、125碘［5-6］和106釕［7］，其后也出現(xiàn)了經瞳孔溫熱療法［8-9］、光動力療法［10-11］、超聲致過熱輔助敷貼治療［12］、103鈀近程放射療法［13］、伽馬刀放射外科手術［14］和微波溫熱聯(lián)合敷貼法［15］。這些方法都是對脈絡膜黑色素瘤病灶局部的一種姑息處理，而非根治性手術，各種方法針對不同類別的脈絡膜黑色素瘤療效相近。眼黑色素瘤協(xié)作研究 (Collaborative Ocular Melanoma Study，COMS)［1，16］發(fā)現(xiàn)大的高危腫瘤5年內的復發(fā)率達40%，中等大小的腫瘤達20%。大的脈絡膜黑色素瘤行眼球摘除術與放療后再行眼球摘除術5年累積生存率相當 (分別為57%和62%)，中等大小的脈絡膜黑色素瘤行眼球摘除術與125碘敷貼治療5年生存率差異無統(tǒng)計學意義 (分別為81%和82%)，而后者中12%需行眼球摘除術。

而作為腫瘤治療的一大手段，手術切除總是一種備選方案。針對脈絡膜黑色素瘤的外路局部切除早在1925年就被提出［17］，但因其安全性原因而開展較少。直到1973年Foulds才將外路經板層鞏膜入路作為部分脈絡膜黑色素瘤的首選治療方案［18］。盡管其手術方法可保留眼球，患者獲得一定的視力，但由于其要求低血壓麻醉，術后早期高凝狀態(tài)易出現(xiàn)肺栓塞導致死亡、腫瘤殘留和復發(fā)、視網膜脫離等情況而較少被采用。

隨著玻璃體視網膜手術技術的進步和對腫瘤認識(如局部切除對生存期的影響小)的提高，手術操作誘發(fā)或者促進腫瘤細胞轉移、擴散和腫瘤細胞在視網膜玻璃體局部種植的危險性并不如預想中那么高。Peyman等［19］最早在1986年報道經眼內切除治療脈絡膜黑色素瘤，文獻稱之為“眼內脈絡膜視網膜切除法 (Retinochoroidectomy ab interno)”，切除距離視盤1～2視盤直徑 (papillary diameter，PD)的脈絡膜黑色素瘤9例。其后又將該手術命名為“眼內壁切除術 (internal eye wall resection)”，于1988年發(fā)表了20例手術報道［20］。1998年Damato等［21］獨立采用經眼內切除行低能量、長延時光凝治療后的惡性黑色素瘤，取得良好效果，并將該方法命名為“眼內切除術 (endoresection)”。此后眼內切除術被廣泛接受為該類手術的統(tǒng)一名稱。

目前，已有多篇文章報道眼內切除術治療脈絡膜黑色素瘤可取得良好效果。眼內切除術已成為脈絡膜黑色素瘤治療不可能不考慮的手段并逐漸被大家認可和接受。

手術適應證和禁忌證

眼內切除術最早是針對視盤旁脈絡膜黑色素瘤(距離視盤1～2PD)行放射治療時不可避免損傷視神經導致視力喪失以及為切除經局部放療后殘余的腫瘤而提出［19-21］。目前，采用脈絡膜黑色素瘤眼內切除術的指征通常包括:(1)腫瘤基底寬不超過15 mm;(2)腫瘤無眼局部浸潤，未累及鞏膜及眼眶部;(3)腫瘤無全身轉移;(4)腫瘤不超過赤道部。1998年Damato等［21］報道一組52例患者，3例患者病灶超過赤道區(qū)，17例患者腫瘤累及視盤 (不超過1/3范圍)，均行眼內切除術。后者采用手術治療是基于接近視神經的脈絡膜黑色素瘤可能還沒有真正侵犯到視神經，且很少通過視神經或者腦脊液轉移。

眼內切除術的手術禁忌證包括:腫瘤眼外或遠處轉移，腫瘤超過赤道部甚至累及范圍超過睫狀體2/3，腫瘤直徑大于16 mm，全身情況不能耐受手術者，彌漫性黑色素瘤等。

手術方法

先行玻璃體全切除，包括行玻璃體人工后脫離和周邊基底部玻璃體切除。盡量切除玻璃體，避免手術過程中牽拉玻璃體而導致視網膜撕裂。在眼內電凝輔助下行腫瘤區(qū)域視網膜切開。視網膜切口應順視網膜神經纖維走向，在周邊部可根據腫瘤大小作近120°的弧形視網膜切開，翻轉視網膜，盡量暴露腫瘤。文獻報道可以通過最初的視網膜小切開口行視網膜下液體注射以分離視網膜和脈絡膜，對有視網膜受累或粘連情況者直接切除視網膜。筆者采用視網膜小切開口下注射粘彈劑，可有效分離視網膜和脈絡膜腫瘤，同時在一定時間內維持視網膜和脈絡膜之間的間隙，利于手術順利切除腫瘤，且不傷及視網膜。用20G的玻璃體切割頭逐步切除腫瘤。切除腫瘤范圍深達白色鞏膜組織，甚至可用玻璃體切割頭拋光鞏膜表層的色素組織;周圍達肉眼范圍內可疑的腫瘤，并外延至正常脈絡膜組織1～2 mm。眼內激光光凝脈絡膜切除緣、視網膜-脈絡膜復合體和“地毯式”大光斑，大能量光凝鞏膜床。氣液交換，待視網膜完全平復后，檢查鞏膜切口附近是否有視網膜撕裂。光凝切口和周邊視網膜撕裂口緣，外路冷凍切口附近葡萄膜視網膜組織。眼內注入硅油至眼壓正常，3個月后取出硅油［19-23］。

Belyy等［24-25］介紹一種電化學融解 (electrochemical lysis，ECL)的方法輔助眼內腫瘤切除術。該方法是在眼外腫瘤基底部對應區(qū)鞏膜表面緊密放置一個陽極 (鏟形柄輔助)，眼內放置陰極，通電后，陰極附近腫瘤發(fā)生電化學融解，移動陰極，同時改變陽極的位置，逐漸使腫瘤融解。融解后的碎片用23G玻璃體切割頭切除或者吸盡。接近基底部時，陰極與鞏膜內表面平行，避免接觸。其余處理同上所述。

術中并發(fā)癥

不同文獻報告的并發(fā)癥及其發(fā)生率不一致。其中術中并發(fā)癥主要包括誤傷及黃斑、晶體，視網膜無法平復，視網膜下或者脈絡膜下硅油，鞏膜穿孔，周邊部視網膜撕裂。部分患者術中出血量可能較大?？梢圆捎蒙吖嘧⑵扛叨取㈦娔寡?、氣液交換或者重水輔助止血。不建議采用低血壓麻醉 (收縮壓40～50 mmHg保持60 min)。

療效分析

自單純采用經眼內切除術治療脈絡膜黑色素瘤至今已近30年，英國、美國、西班牙、伊朗和南非曾先后發(fā)表20例以上的病例研究共8篇［26-33］，最近有2篇比較放療和手術切除的對照研究［31，33］。單純從手術切除角度來看，90%左右的脈絡膜黑色素瘤在隨診期內可以保留眼球，同時可以保留一定的視力。所有醫(yī)生比較關注的局部復發(fā)和遠處轉移發(fā)生率大大低于預期，多數小于10% (表1)。10年的實際復發(fā)率為3.7%(標準誤0.02)。沒有患者發(fā)生鞏膜表層和眼內的種植。2012年Furdov等［34］報道1例脈絡膜黑色素瘤先行放療后再行經眼內不完全局部切除術，由于玻璃體出血反復沖洗，發(fā)生鞏膜外和眼眶腫瘤生長及遠處轉移，經病理證實為混合性脈絡膜黑色素瘤。盡管絕大多數文獻報告經眼內切除腫瘤不發(fā)生局部種植，但是還要按照惡性腫瘤切除的方法，盡量一次性切除干凈，玻璃體腔內多次氣液交換，切口附近進行冷凍治療，最大限度地防止腫瘤擴散。對有嚴重并發(fā)癥，局部復發(fā)治療效果差，需要反復手術的患者，最好行眼球摘除術，避免不必要的局部種植復發(fā)。

Rice等［33］報道局部復發(fā)率和遠處轉移發(fā)生率均為18.2%，但是該對照研究顯示手術與放療比較差異無統(tǒng)計學意義。Garcia-Arumi等［30］報道38例患者中僅5.3%復發(fā)，92.1%保留眼球，5年黑色素瘤特異性生存率為90.9%。Karkhaneh等［29］觀察20例巨大脈絡膜黑色素瘤經眼內切除，15%眼內局部復發(fā)，75%眼球保留，5%死于遠處轉移。其眼球保留率低于其他研究究的原因是有2例患者嚴重出血，1例患者失明眼劇烈疼痛，故摘除眼球，而不是因為局部復發(fā)。Kertes等［27］報道32例患者，僅有1例局部復發(fā)，此例同時伴有遠處轉移。局部復發(fā)的發(fā)生率低于COMS采用125碘放療的局部復發(fā)率 (10%)。局部復發(fā)的患者可以采用眼球摘除、光動力療法、經瞳孔溫熱療法、放療以及質子束來治療。

表1 納入20例以上患者的經眼內切除脈絡膜黑色素瘤研究

術后并發(fā)癥

脈絡膜黑色素瘤眼內切除術的術后并發(fā)癥包括視網膜脫離、白內障、一過性高眼壓、眼球萎縮、視網膜前膜、玻璃體出血、局部腫瘤復發(fā)和眼內炎。術后視網膜脫離是較為嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生率為9.4% ～30.7%［26-30，32］。引起視網膜脫離的原因主要有未充分形成視網膜粘連，包括視網膜切開口過大、玻璃體視網膜牽拉、術后激光不充分、入路口視網膜撕裂、變性區(qū)的視網膜裂孔、玻璃體增殖牽拉等。從理論和實踐上來講，視網膜脫離這一并發(fā)癥的發(fā)生率可隨手術的開展和技術的嫻熟而顯著下降。同時，有學者指出這些并發(fā)癥發(fā)生的原因和腫瘤的大小及厚度無關。

與其他治療方式的比較

目前僅可檢索到2篇比較脈絡膜黑色素瘤經眼內手術切除和放射治療的研究。Caminal等［31］采用巢式病例對照研究，選取81例脈絡膜黑色素瘤患者，54例采用125碘放療，27例行眼內切除術治療。結果顯示，放射治療組遠處轉移率高于手術切除組 (20.4%比3.7%，P=0.053)。隨診期間14例患者死亡，其中放射治療組11例，手術切除組僅3例。其他指標如5年Kaplan-Meier估計值、無復發(fā)生存率、視力好于20/200、眼球保留率 (85.7%比87.8%)兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

Rice等［33］采用回顧性隊列研究，分別使用放射治療和經眼內手術切除治療中等大小的脈絡膜黑色素瘤 (基底直徑小于16 mm，高度在2.5～10 mm之間)。行眼內切除術的患者腫瘤直徑較放療患者更大，離黃斑較遠。結果表明，經眼內切除組較放射治療組可獲得更好的視力 (比值比1.22，95%CI 1.02～1.28，P=0.034)，具有較低的眼球摘除率 (4.6% 比10.8%，P=0.70)、較高的局部復發(fā)率 (18.2%比14.9%，P=0.75)和遠處轉移或死亡率 (18.2%比14.2%，P=0.75)，但是眼球摘除率、局部復發(fā)率和遠處轉移率的比較在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義。

盡管這兩篇文獻不屬于前瞻性隨機對照研究，但是針對腫瘤的特定性，在一定程度上證明手術切除具有優(yōu)越性，是可以選擇的治療手段。

聯(lián)合治療

手術切除的聯(lián)合治療方法通常是先行放射治療或質子束治療后，再通過眼內途徑切除腫瘤。Bechrakis等［35］2004年報道32例巨大脈絡膜黑色素瘤 (腫瘤平均厚度9.1 mm，體積0.77 cm3)患者，先接受60 Gy質子放療，然后再采用3通道玻璃體切割術切除腫瘤。隨診13.9個月，放射性視網膜病變和視神經病變發(fā)生率分別為35%和28%，9%的患者行眼球摘除。沒有局部復發(fā)，但有2例死于腫瘤轉移。其研究者認為該方法可以作為放療和眼球摘除的替代途徑，而且可避免因放療引起的腫瘤壞死這一并發(fā)癥。Schilling等［36］2006年也有類似報道。盡管研究沒有設立對照，但聯(lián)合治療并沒有顯示出比單獨腫瘤切除更加明顯的優(yōu)越性。經眼內局部切除的腫瘤復發(fā)率已經較低，在手術切除之前再添加放療或質子束治療，顯得必要性不大。

除刻意計劃的二期手術外，二期經眼內手術切除還可以用于治療脈絡膜黑色素瘤放療后導致的腫瘤毒性黃斑病變綜合征［37］，腫瘤太大無法經瞳孔溫熱治療，或者腫瘤太小過于靠近后極無法行經鞏膜切除腫瘤者，也可以將這種分兩期治療的方法用于治療后腫瘤的復發(fā)［38］。

結語

經眼內切除術作為脈絡膜黑色素瘤眾多治療手段的一員，因其能保留自身眼球和不同程度的有用視力，在飽受爭議中逐漸被采納、接受，盡管目前尚缺乏嚴格前瞻性隨機對照研究來比較與其他治療手段(主要是放射治療和質子束治療)的療效、局部復發(fā)、遠處轉移等方面的差異，但目前的資料已能充分證明其局部復發(fā)率和遠處轉移率并不比其他方法高。因此，經眼內切除術可以作為脈絡膜黑色素瘤治療方法的第一選擇，或者作為其他治療手段的補充治療方法。

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