（森松集團（中國），上海201323）

衛(wèi)生級容器類設計制造應遵循的規(guī)范
——對ASME-BPE（2014）SD3-4的介紹與解讀

曹燕秋潘翠周立法

（森松集團（中國），上海201323）

依據(jù)ASME-BPE（2014）SD3-4節(jié)對容器的論述，結(jié)合我國容器類制藥設備的設計制造狀況節(jié)譯了其中部分內(nèi)容，專門介紹和解讀了在容器類制藥設備設計制造中常遇到的相關(guān)具體問題，對應遵循的幾項規(guī)范準則進行了描述。

容器類制藥設備；管口；軸；罐體內(nèi)部組件

0 引言

容器類的制藥設備，如純水儲罐、WFI儲罐、反應罐、結(jié)晶罐、生物反應器罐等在設計制造時，如何使設備本身符合GMP要求是藥機界經(jīng)常議論的話題。雖然有些設備有行業(yè)標準，但標準制訂起點低水平不高，各個加工制造企業(yè)各行其是。那么如何使該類型制藥設備符合GMP要求，為藥品質(zhì)量起到保障作用呢？由ASME（美國機械工程師協(xié)會）發(fā)布的生物工藝設備（BPE）規(guī)范，為設計、加工、制造、安裝該類設備提供了良好的標準。為此，筆者在結(jié)合工作經(jīng)驗的同時，依據(jù)ASME-BPE（2014）SD3-4節(jié)的內(nèi)容對其應遵循的幾項準則作一選擇性的介紹與解讀。

1 衛(wèi)生級容器類設備的概述

（1）本文定義了在設計、制造以及安裝生物制藥容器、罐體、生物反應器、發(fā)酵罐和塔器時需達到的要求。本文所述設備無論是否帶壓，都統(tǒng)稱為容器。

（2）設計及制造容器及其內(nèi)部構(gòu)件時，應確保表面沒有裂縫、凹坑以及其他表面缺陷。如果有更嚴格的公差要求，應作為此項目特殊制造要求的一部分。

（3）所有換熱面需要設計成可以自排盡。

（4）要求檔板、加強板、復板以及凡接觸物料的表面不允許有指示孔，而在外部的指示孔則應能被清潔干凈。

（5）對于需要處理80℃以上溫度的容器，如有SIP、熱注射用水、美國藥典熱水、CIP熱處理等要求，需要按全真空條件進行設計。

（6）有在線清洗功能的容器的上封頭及下封頭應可以自動排盡。通常選擇如ASME規(guī)范中帶折邊的碟型封頭（F&D）、橢圓型封頭、半球型封頭等，如果采用的是平封頭和錐型封頭，為使其正常排放，應確保其坡度不小于10mm/m。

（7）所有內(nèi)表面應有坡度或傾斜，以方便排放。

（8）應提前商定排放測試方案，在設備的制造過程中，需測試所有容器的排放功能。

2 對衛(wèi)生級容器類設備開孔的要求

圖1為衛(wèi)生級容器的管口設計示例，圖2為衛(wèi)生級容器的封頭邊與底部連接示例，圖3為衛(wèi)生級容器側(cè)面儀器開孔圖，圖4為衛(wèi)生級容器可接受的伸入管口圖，圖5為衛(wèi)生級容器正切管口的設計示例，圖6為衛(wèi)生級容器可接受的視鏡設計示例，圖7為衛(wèi)生級容器典型的管口細節(jié)設計圖。其中需要滿足以下要求：

（1）設計時盡量減少管口的L/D比例，以確保所有管口可以被噴淋設備清洗干凈。

（2）安裝在罐底的攪拌軸、墊板等部分不能干擾容器的排放。

（3）為方便排放，所有儀器探頭和任何從側(cè)壁伸入附件的安置需有坡度，除非使用的儀器要求水平安裝。

（4）容器內(nèi)所有附件均應與現(xiàn)容器內(nèi)表面進行同樣的表面處理。

（5）排放閥需優(yōu)化排放能力，并將L/D值降低至最小。

（6）設計噴淋裝置的位置和數(shù)量時，應考慮盡量減少內(nèi)部的清洗死角，如攪拌軸、內(nèi)伸管和擋板等。

（7）噴淋和內(nèi)伸管應按照本文第1節(jié)的（1）、（4）、（5）、（7）、（8）要求進行設計，且噴淋和內(nèi)伸管需配合低位排放，以確保排放能力。

（8）盡量減少筒體上的管口和接管數(shù)量。

（9）側(cè)壁安裝人孔需得到使用者/業(yè)主的許可。如需要安裝側(cè)壁人孔，則應斜放，以便于可以自排放。

（10）對于有CIP及SIP功能的容器，則應配有取樣閥，且此取樣閥應為衛(wèi)生級設計。

（11）取樣閥不可以安裝在下封頭的范圍內(nèi)。

（12）對于安裝在管口頸內(nèi)的內(nèi)伸管和噴淋器，要求內(nèi)伸管或噴淋器的外徑和管口的內(nèi)徑之間要有環(huán)形間隙，建議的環(huán)形間隙如表1所示。建議L/A值不大于2，如圖4所示。如果L/A值大于2，就需要指定一種清潔方式，確保能清洗干凈。為了保證CIP可以清洗到位，需要留有足夠的環(huán)形間隙。

（13）按工藝要求，可以正切安裝伸入管口到容器上，如圖5所示。

（14）不建議使用直徑小于25mm的管口，除非是業(yè)主/使用者和生產(chǎn)廠商都同意。

（15）視鏡的設計如圖6所示，且視鏡的L/D值需越小越好，如需要，也應使用可清洗的O型圈。

（16）人孔蓋應有弧度，不可采用平蓋，以便于自排盡和清洗。

（17）在接觸物料的側(cè)壁上不使用金屬材料密封面的法蘭結(jié)構(gòu)，以便盡量減少容器內(nèi)部側(cè)壁上的縫隙，如圖3所示。

（18）衛(wèi)生級容器內(nèi)所有側(cè)壁和上封頭上的管口都應能被清洗到，如圖7所示。額外的開口的突出部分盡量要短，以保證可以被清洗到。

3 衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件設計的注意事項

圖8為衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件安裝設計圖。其中需要注意的事項有：

（1）如內(nèi)部采用了膨脹節(jié)，則與工藝流體接觸的表面應該優(yōu)先設計為不帶導向的開式旋繞結(jié)構(gòu)。

（2）內(nèi)部支撐應為實心的，而不是鏤空的，否則會有疲勞風險以及物料殘留的風險。

（3）只有符合業(yè)主/使用者和制造商協(xié)議的情況下，才可在內(nèi)部管道上使用斜接接頭。如果使用了斜接接頭，則應按照相關(guān)的規(guī)范設計和制作。

（4）一臺衛(wèi)生級容器只允許有一個排放孔，除非是業(yè)主/使用者和生產(chǎn)廠商一致同意，才可使用多個排放孔。

（5）盡量減少容器內(nèi)部的組件，以保證其自排盡的能力和清洗效果。如果使用內(nèi)部組件，需使用實心結(jié)構(gòu)支撐。

圖1 衛(wèi)生型容器的管口設計

圖2 衛(wèi)生級容器封頭邊與底部連接

圖3 衛(wèi)生級容器側(cè)面儀器開孔圖

圖4 衛(wèi)生級容器可接受的伸入管口圖

圖5 衛(wèi)生級容器正切管口的設計

圖6 衛(wèi)生級容器可接受的視鏡設計

圖7 衛(wèi)生級容器典型的管口細節(jié)設計圖

表1 衛(wèi)生級伸入管建議的環(huán)形間隙

4 衛(wèi)生級容器加工制造的注意事項

加工制造衛(wèi)生級容器時需要注意：

（1）盡量使用對焊，減少搭接焊，不可使用電焊。

（2）不建議使用法蘭，應盡量減少使用法蘭。焊接頸口法蘭的口徑應和對接管的內(nèi)徑一樣，防止邊沿突出和出現(xiàn)無法清潔的死角。

（3）如無法避免使用Class150slip-on法蘭，設計斜錐面焊接時，應考慮避免潛在CIP困難。

（4）在裝卸和運輸過程中，需要對容器及其部件和管道實施保護措施以防止損傷內(nèi)表面。

4.1 衛(wèi)生級容器的拋光處理要求

拋光處理衛(wèi)生級容器時要注意：

（1）表面拋光應按照ASME-BPESF部分的要求執(zhí)行、衡量評定，并需提供表面拋光的式樣給業(yè)主/使用者和制造商。

（2）與物料接觸的表面拋光的詳細說明應適合所有被浸濕或可能會被浸濕的表面，如蒸汽區(qū)域、管口頸、攪拌軸、套管、伸入管、擋板等。

（3）在拋光連接處、設備法蘭等時，應達到第一個密封點。

ASME-BPE對表面處理（拋光）的具體要求詳見《機電信息》中國制藥裝備專輯2014年第14期由高賢申、曹燕秋、周立法發(fā)表的《不銹鋼設備與系統(tǒng)表面鈍化處理的檢查和評定》一文。

4.2 衛(wèi)生級容器視鏡的安裝要求

安裝衛(wèi)生級容器的視鏡時要注意：

（1）如果視鏡的材料是玻璃，最好使用玻璃熔附金屬壓縮密封。熔附玻璃應用金屬框軋制呈環(huán)形。

（2）有保險絲的視鏡里有氣泡是可以接受的，其氣泡的大小和數(shù)量應盡量減到最小。但是，玻璃表面出現(xiàn)氣泡是絕對不可以的。

圖8 衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件安裝設計圖

（3）玻璃熔附金屬視鏡的密封點在表面上。視鏡表面應完整、無裂縫、無缺口。

（4）不得使用有裂縫的視鏡。

（5）金屬框架的表面拋光應達到ASMEBPESF章節(jié)中的要求。

（6）應依照ASMEBPEDT-11.1和ASMEBPE DT-11.1.1標注視鏡的玻璃種類、最大壓力以及溫度額定值。

（7）安裝視鏡需按照ASMEBPESG章節(jié)的要求執(zhí)行。

（8）適用的視鏡安裝形式如圖6所示。

5 衛(wèi)生級容器攪拌混合裝置設計安裝的注意事項

圖9為攪拌凸緣圖，圖10為軸的連接圖，圖11為軸連接密封方式圖，圖12為固定密封方式，圖13為軸的支撐設計，圖14為罐底磁攪拌的安裝方式。

5.1 概述

（1）所有接觸到物料的攪拌混合器及其部件的表面應可以被清潔到。

（2）接觸物料的表面應有自動排放功能，且不得影響容器的排放。

（3）機器軋制的過渡段（柄節(jié)、連接表面等）應平滑，表面保持15°～45°坡度。

（4）考慮到方便清潔，攪拌軸和攪拌管口之間的環(huán)形空隙應保證L/A值不大于2或至少1in（25mm）的間隙，如果間隙大了，會更有利于CIP噴淋清洗，如圖4（b）所示。

（5）設計攪拌混合器之前，應由業(yè)主/使用者提供清潔滅菌參數(shù)。攪拌混合器的制造商應保證其生產(chǎn)的設備清潔度能達到最終用戶的要求。

（6）有軸密封的上置攪拌是使用法蘭或衛(wèi)生級卡箍連接到容器上的一種典型設計，如圖9（a）、（b）、（c）所示。

（7）設計人員應確保：1）使用O型圈或潔凈墊片用于密封配合觸面之間的空隙時，應按照ASME BPESG章節(jié)里面所述的指導進行；2）在密封選擇合適的情況下，選擇的裝載方式需要能支持攪拌凸緣的設計載荷；3）法蘭和管口的建造應按照其他適用規(guī)范和標準的要求，如ASMEBPVC、SectionⅧ、Division1、ASMEB31.3。

（8）套筒扳手的螺釘帽不能用在可以接觸到物料的地方。

（9）攪拌混合器接觸物料的部分應減少空隙，所有空隙應用焊接或是適用的密封來填補。

（10）應避免使用罐內(nèi)的非焊接連接（連接軸、連接到軸上的槳葉等），以減少潛在的難以清潔的風險。

5.2 衛(wèi)生級容器內(nèi)部軸連接的設計安裝

（1）罐內(nèi)軸連接最好使用焊接法。

（2）如果需要在罐內(nèi)連接軸，需要預先得到業(yè)主或使用者的同意。

（3）罐內(nèi)軸應為潔凈設計，如圖10所示。

（4）罐內(nèi)軸的安裝位置應由工藝和機械方面的因素決定。

（5）螺紋軸連接時可以接受的標準如圖10（a）所示。

（6）對于螺紋連接的軸，軸應向單一方向旋轉(zhuǎn)，以確保軸的連接不會在旋轉(zhuǎn)時松開。

（7）設計人員在使用螺紋軸連接的方式時，需要確認連接方式可適用于所選擇的軸徑和設計載荷。

（8）特殊情況下，可使用衛(wèi)生級螺栓聯(lián)軸，如圖10（b）所示。

（9）任何形式的軸的螺紋是不可以暴露在外的。

（10）連接件的下側(cè)是固定硬件部分的首選位置。

（11）固定頭不應有凹凸痕，否則會影響罐體的清潔效果。

（12）O型圈比平接頭更適用于密封連接配套表面。圖11顯示了下列密封應用的幾種可接受形式：1）O型圈放置于連接處外徑以外的單一坡口內(nèi)，如圖11（a）所示。O型圈的壓縮量，應按照盡量減少聯(lián)軸器表面對流體的干擾進行設計，以利于CIP流體的流動。2）O型圈置于外徑以外的連接處內(nèi)的一個凹槽里，如圖11（b）所示。O型圈被限制在連接處周圍，以確保連接區(qū)域的潔凈。3）O型圈置于連接部分兩邊外徑以外的凹槽內(nèi)，如圖11（c）所示，且留有如上所述的余隙空間，以確保連接區(qū)域的潔凈。4）附有向內(nèi)平段的O型圈被置于連接面之間，如圖11（d）所示，且留有如上所述的余隙空間，以確保連接區(qū)域的潔凈。

（13）螺栓法蘭應被密封?？梢越邮艿木o固密封的樣例如圖12所示：1）O型圈密封如圖12（a）所示；2）O型圈密封交替如圖12（b）所示；3）有金屬芯的密封如圖12（c）所示。

圖9 攪拌凸緣圖

圖10 軸的連接圖

圖11 軸連接密封方式圖

圖12 固定密封方式

圖13 軸的支撐設計

圖14 罐底磁攪拌的安裝方式

5.3 有關(guān)設計衛(wèi)生級容器內(nèi)軸的注意點

設計衛(wèi)生級容器內(nèi)軸時需注意：

（1）沒有機械連接的一體式軸是首選。

（2）實心軸遠勝于鏤空軸。

（3）如使用鏤空軸，應使用密封（焊接）建造，檢查其完整性，并在安裝前應按照ASME-BPEMJ部分給出的標準驗收。

（4）不建議將鍵槽暴露在物料中。

6 結(jié)語

本文依據(jù)ASME-BPESD3-4“容器”章節(jié)的內(nèi)容，重點介紹了衛(wèi)生級容器類制藥設備的范圍，以及在容器上開設各類接口時應遵循的準則要求，尤其是在設計制造衛(wèi)生級容器內(nèi)部組件和安裝攪拌混合裝置時應重點關(guān)注的重要注意事項，其是容器設計制造時必不可少的需符合GMP要求的關(guān)鍵點。這些準則值得國內(nèi)從事制藥裝備設計制造的工程技術(shù)人員參考借鑒和遵循，以期我國的制藥裝備設計制造標準與國際標準接軌，為我國的制藥裝備走向國際市場打下良好的基礎。

[1]ASME.BPE[S].

[2]高賢申，曹燕秋，周立法.不銹鋼設備與系統(tǒng)表面鈍化處理的檢查與評定[J].機電信息，2014（14）.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京：中國醫(yī)藥出版社，2011.

[4]GB150—2011壓力容器[S].

[5]國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局.TSGR0004—2009固定式壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程[S].

2015-09-18

曹燕秋（1981—），女，上海人，工程師，研究方向：制藥設備的設計與制造質(zhì)量評定。

周立法（1941—），男，上海人，高級工程師，研究方向：制藥工程和設備的應用和技術(shù)。