鄧皇英 綜述 牛建英 審校

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尿毒癥毒素與心臟損傷的再認(rèn)識(shí)

鄧皇英 綜述 牛建英 審校

心血管疾病(CVD)是慢性腎臟病(CKD)，尤其是終末期腎病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因之一。近年來(lái),研究證實(shí)CKD患者及血液透析(HD)患者發(fā)生CVD及全因死亡率與蛋白結(jié)合毒素的蓄積密切相關(guān)。蛋白結(jié)合毒素是一類(lèi)很難通過(guò)單純HD清除的物質(zhì),大部分分子質(zhì)量大于500 Da,與蛋白結(jié)合后導(dǎo)致蛋白自身分子結(jié)構(gòu)、電荷甚至功能發(fā)生變化，抑或可能導(dǎo)致其他組織、器官損傷。目前研究相對(duì)較多的是同型半胱氨酸、硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚等物質(zhì)對(duì)腎臟及心血管的毒性，其可能的致病機(jī)制包括刺激內(nèi)皮細(xì)胞或白細(xì)胞產(chǎn)生自由基，影響內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心臟的纖維化等。

尿毒癥 毒素 心血管疾病 發(fā)病機(jī)制

尿毒癥毒素是指隨著腎功能的減退、腎臟對(duì)溶質(zhì)的清除率下降時(shí)在血液和組織中不斷蓄積并具有毒性的物質(zhì)。歐洲尿毒癥毒素工作組(the European Uremic Toxin Work Group,EUTOX)根據(jù)其生化特性及清除方式將其分為三大類(lèi)(表1)[1]：(1)小分子物質(zhì)：分子質(zhì)量通常小于500 Da，為水溶性、且不與蛋白結(jié)合的物質(zhì)，如尿素、肌酐、尿酸、胍類(lèi)等，此類(lèi)物質(zhì)容易被血液透析清除；(2)中分子物質(zhì)：分子質(zhì)量通常大于500 Da，如甲狀旁腺素、β2微球蛋白、瘦素等；(3)蛋白結(jié)合性毒素：大部分分子質(zhì)量大于500 Da，如硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對(duì)甲酚(PCS)、晚期糖基化產(chǎn)物(AGEs)、同型半胱氨酸(Hcy)等，此類(lèi)物質(zhì)與蛋白結(jié)合后很難通過(guò)單純血液透析清除[2]。心血管疾病(CVD)是慢性腎臟病(CKD)，尤其是終末期腎病(ESRD)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥及死亡原因之一。近年來(lái)的研究證實(shí)CKD患者發(fā)生CVD及全因死亡率與蛋白結(jié)合毒素的蓄積密切相關(guān)。本文主要就近期尿毒癥毒素對(duì)心血管的毒性及其機(jī)制研究加以闡述。

表1 尿毒癥毒素的分類(lèi)(根據(jù)生化特性)

上述表格還有尿毒癥毒素未一并列出

對(duì)蛋白結(jié)合毒素毒性的再認(rèn)識(shí)

當(dāng)毒素與蛋白質(zhì)結(jié)合后，即能導(dǎo)致蛋白質(zhì)自身分子結(jié)構(gòu)、電荷甚至功能的變化(譬如免疫球蛋白在結(jié)合毒素后，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降)，也有可能導(dǎo)致其他組織、器官的損傷(如心血管等)[3]，并可通過(guò)抑制藥物(如地高辛、華法林、呋噻米、水楊酸制劑等)與白蛋白的結(jié)合，從而增加藥物毒性[4]。研究這些難解離蛋白結(jié)合毒素的毒性、作用機(jī)制及其清除方法，對(duì)于改善CKD患者和維持性透析患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期療效，具有非常重要的科學(xué)意義和臨床使用價(jià)值。

研究表明蛋白結(jié)合毒素可能通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用,其中包括氧化應(yīng)激作用、誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用、抑制血小板活化因子的合成、降低肝臟的解毒功能，同時(shí)它們對(duì)平滑肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞也有不同程度的毒性作用[5,6]。AGEs是研究相對(duì)較多的一種蛋白結(jié)合毒素,它可激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、增強(qiáng)氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化作用[7],它具有阻斷一氧化氮(NO)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞和腎系膜細(xì)胞的抗增殖效應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，在CKD及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[8,9]。高Hcy血癥是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿毒癥患者普遍存在高Hcy血癥,這與較高的心血管和全因死亡率密切相關(guān)[10]。晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)具有促炎癥活性，增加動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的作用[11]。非對(duì)稱(chēng)性精氨酸(ADMA)能夠抑制NO合成,損傷血管，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，在血液透析患者中，它與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度密切相關(guān)，是血管損傷的一個(gè)指標(biāo)[12]。此外,IS和PCS也是目前研究的熱點(diǎn)[2,13]，IS水平與內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞增殖、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[6]。PCS也與CKD患者的不良預(yù)后相關(guān)，在透析人群中，對(duì)甲酚(p-cresol,PC)與感染、尿毒癥癥狀、CVD及全因死亡率相關(guān)[14]。

CKD患者的心血管并發(fā)癥

國(guó)外研究表明CKD患者心血管事件的死亡率大約是健康人群的10～20倍[13]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查也顯示CVD約占透析患者全因死亡率的44.2%～51.0%[15]。很多研究證實(shí)ESRD是CVD死亡的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[16]，是CVD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。而在CKD患者中，相比CKD的病因，心血管死亡率、ESRD與病情的嚴(yán)重程度更為相關(guān)[17]。相比進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)，CKD患者更可能發(fā)生心血管事件[18]。

CKD患者最常見(jiàn)的心血管死亡病因是心源性猝死、心力衰竭、缺血性心臟病[19]。中華腎臟病學(xué)會(huì)透析移植登記報(bào)告顯示，1999年度我國(guó)透析患者約51%死于心腦血管疾病，其中心力衰竭占32%。心血管異常最常用的檢測(cè)指標(biāo)是左心室肥大的程度[20],它被認(rèn)為是心血管死亡和ESRD的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外,CKD患者尤其是血液透析的患者，也有很高的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率[21]。

近年來(lái)的研究指出尿毒癥心血管病變的發(fā)病機(jī)制比想象的更復(fù)雜。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素(如年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等)并不能完全解釋尿毒癥心血管病變的發(fā)生[22]。CKD患者心血管事件的發(fā)生除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外,很大程度還受到CKD相關(guān)的危險(xiǎn)因素(如高血壓、貧血、氧化應(yīng)激),及CKD特異的危險(xiǎn)因素(如鈣磷代謝紊亂、尿毒癥毒素)的影響。目前研究表明蛋白結(jié)合毒素與CKD患者心血管事件密切相關(guān),其中AOPPs、AGEs、Hcy、IS及PCS、ADMA等在尿毒癥CVD中起重要作用[13,22]，與CKD患者心血管事件密切相關(guān)。

尿毒癥毒素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及其可能機(jī)制

尿毒癥毒素?fù)p傷血管的途徑詳見(jiàn)表2。

表2 尿毒癥毒素的心血管毒性

TNF-α：腫瘤壞死因子α;NF-κB:核因子κB:IL-6:白細(xì)胞介素6；ROS：活性氧；NO：一氧化氮

同型半胱氨酸(Hcy) Hcy水平升高與ESRD患者的心血管事件及死亡率相關(guān)[23]。高Hcy血癥主要是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志。它通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及損傷[24],可增加血管炎癥因子及促凝因子的表達(dá)[25],調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。在血管平滑肌細(xì)胞與人類(lèi)白血病單核細(xì)胞的細(xì)胞系(THP-l)共同培養(yǎng)的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Hcy可促進(jìn)鈣沉積及成骨細(xì)胞分化，這可能是它促進(jìn)CKD患者的血管鈣化及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的機(jī)制[26]。

硫酸吲哚酚(IS) IS是陰離子尿毒癥毒素，相對(duì)分子質(zhì)量為213.21，是腸道細(xì)菌對(duì)膳食蛋白質(zhì)的酵解產(chǎn)物。腸道細(xì)菌(如大腸桿菌等)分解色氨酸產(chǎn)生吲哚，后者經(jīng)門(mén)靜脈吸收入肝，在肝內(nèi)經(jīng)羥化生成3-羥基吲哚，再經(jīng)硫酸化作用產(chǎn)生IS。循環(huán)中90%以上的IS與白蛋白非共價(jià)結(jié)合[6,27]。健康人群循環(huán)中IS水平接近零，而尿毒癥患者的IS濃度在40～494 μmol/L[28]。對(duì)5/6腎切除小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),2周后小鼠血清中IS水平較正常對(duì)照小鼠升高6.6倍[29]。更為重要的是IS在CKD 2～3期就出現(xiàn)升高[30]，而大約67%的CKD患者處于2～3期，因此研究IS的毒性很有意義，并且研究如何在CKD患者行腎臟替代治療前清除這一毒素有重要的臨床意義。

IS是一種具有心血管及腎臟毒性的物質(zhì)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)IS可致內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞增殖、動(dòng)脈粥樣硬化形成[6]。它通過(guò)破壞NO和活性氧之間的平衡，導(dǎo)致腎臟血管收縮、水電解質(zhì)紊亂、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、損傷腎小管功能; 通過(guò)增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)促進(jìn)腎臟纖維化; 還具有促進(jìn)近端腎小管纖溶酶原激活抑制物及核因子κB表達(dá)的作用。研究證實(shí)，IS可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá)而促進(jìn)人體主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化，提示IS可以通過(guò)促進(jìn)血管鈣化、骨化直接損傷血管。體外實(shí)驗(yàn)表明IS能夠刺激心肌肥厚及成纖維蛋白的合成，表明IS對(duì)心臟具有直接的損害作用[6]。此外,IS與CKD患者的內(nèi)膜中層厚度、冠狀動(dòng)脈疾病、血管損傷、腎功能進(jìn)展及全因死亡率均密切相關(guān)[6,22]。

硫酸對(duì)甲酚(PCS) PCS也是陰離子尿毒癥毒素，相對(duì)分子質(zhì)量為188.21。體內(nèi)的苯丙氨酸和酪氨酸經(jīng)腸道厭氧菌(如梭狀芽孢桿菌、真桿菌)的發(fā)酵作用形成對(duì)羥基苯乙酸，進(jìn)一步脫羧后形成PC，后者經(jīng)門(mén)靜脈入肝，經(jīng)硫酸化形成PCS和葡萄糖醛酸酐對(duì)甲酚(PCG)，此兩者為循環(huán)中PC的主要存在形式，95%以上PCS在循環(huán)中與白蛋白非共價(jià)結(jié)合[3]。完整的心肌細(xì)胞縫隙連接是心肌細(xì)胞電活動(dòng)及同步收縮的先決條件，體外實(shí)驗(yàn)用PC培養(yǎng)的新生小鼠心肌細(xì)胞，證實(shí)了PC可通過(guò)損害心肌細(xì)胞連接處的結(jié)構(gòu)和功能，而具有對(duì)心肌細(xì)胞的毒性[31]。但在人體，因PC主要以PCS形式存在，因此研究主要針對(duì)PCS的毒性。對(duì)血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn),患者血清PCS水平大約是健康人群的17倍[13]。PCS可直接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，高濃度的血清PCS水平與CKD患者CVD的發(fā)生率及全因死亡率顯著相關(guān)，PCS很可能是一個(gè)CKD患者并發(fā)CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[32]。Pletinck等[33]利用活體顯微鏡在體內(nèi)實(shí)時(shí)觀(guān)察小鼠腹膜血管的白細(xì)胞聚集，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PCS在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用中加速白細(xì)胞滾動(dòng)，并且與PCG共同引起白蛋白滲漏。

目前關(guān)于PCS對(duì)心血管毒性機(jī)制研究較多的包括：(1)刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生自由基，加速氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖與修復(fù);(2)影響內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞的相互作用，抑制白細(xì)胞的功能，引起白蛋白滲漏;(3)加速平滑肌細(xì)胞的增殖、凋亡;(4)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺激素的抵抗而促進(jìn)血管鈣化;(5)促進(jìn)心臟的纖維化過(guò)程;(6)上調(diào)細(xì)胞因子、炎癥因子的表達(dá)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

其他 研究表明神經(jīng)激素如血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素1與心臟和腎臟的纖維化相關(guān)[34]。尿毒癥患者體內(nèi)可檢出海蟾蜍毒素，它是由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)產(chǎn)生的強(qiáng)心類(lèi)類(lèi)固醇激素，在腎臟大部分切除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，它可以誘導(dǎo)心臟纖維化及心室肥大，促進(jìn)氧化應(yīng)激，損害心肌舒張功能[35]。致病機(jī)制與IS相似，但I(xiàn)S致心肌纖維化的機(jī)制是否與這些神經(jīng)激素的激活有關(guān)還不清楚。

小結(jié)：蛋白結(jié)合毒素與腎臟疾病的進(jìn)展及心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。主要的毒性作用包括通過(guò)氧化應(yīng)激等影響內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能，促進(jìn)血管粥樣硬化、刺激心臟、腎臟纖維化等。CKD患者尤其是維持性血液透析患者發(fā)生心血管事件的概率很大，且患者主要死亡原因是心血管并發(fā)癥，因此進(jìn)一步研究蛋白結(jié)合毒素的心血管毒性作用機(jī)制并探討安全有效的清除蛋白結(jié)合毒素的治療模式意義重大。

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(本文編輯 心 平)

New insight into the uremic toxins and cardiac injury

DENGHuangying,NIUJianying

DepartmentofNephrology,TheFifthPeople'sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai,200240,China

Cardiovascular disease (CVD), the most common complication for chronic kidney disease, especially in patients with end-stage renal disease, but also is the leading cause of death. Recently, the protein-bound uremic toxins have been demonstrated that closely interrelated with cardiovascular mortality in CKD and/or dialysis patients. The protein-bound uremic toxins, the uremic toxics combined with albumin, most of them have an molecular weight (MW)>500 Da，which are poorly removed by currently standard dialysis strategies, may lead to the great change of the protein molecular structure itself, or even the function and the electricity, as well as injures to other organs or systems. More and more studies have demonstrated that the protein-bound uremic toxins, especially homocysteine, indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate induce endothelial dysfunction and leukocyte activation, causing high oxidative stress. They also adversely affect the interaction between leukocytes and endothelium. Vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation, increased risk of atherosclerosis, and cardiac fibrosis may together explain the cardiovascular and renal toxicity of these protein-bound uremic toxins.

uremic toxins cardiovascular disease pathogenesis

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院腎內(nèi)科 (上海，200240)

2015-01-07