任紅旗 綜述 龔德華 審校

?

·血液凈化·

尿毒癥肌少癥的發(fā)病機制和治療

任紅旗 綜述 龔德華 審校

肌少癥是以骨骼肌質量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征。年齡與肌少癥密切相關，然而，慢性腎臟病尤其終末期腎病可加速肌肉消耗，增加肌少癥發(fā)生率。導致尿毒癥肌少癥因素較多，如激素、免疫和肌細胞的改變，代謝性酸中毒，蛋白質攝入減少及運動減少等。尿毒癥合并肌少癥發(fā)生率高，且死亡率高，因而，需要早期預防、早期診斷和治療。

尿毒癥 肌少癥 發(fā)病機制

肌少癥亦稱骨骼肌減少癥或增齡性骨骼肌減少，是以骨骼肌質量、力量及功能降低為主要特征的退行性綜合征[1]。肌少癥不僅僅見于尿毒癥患者，但在尿毒癥患者中發(fā)生率更高，極大增加了患者死亡率且導致醫(yī)療費用劇增[2]。合并肌少癥對尿毒癥患者預后影響更大，因而必須早期預防、早期診斷和治療。本文綜述尿毒癥患者并發(fā)肌少癥的原因及可能的發(fā)病機制，以提高對此癥的認識，制訂合適的預防和治療措施。

定義、臨床表現(xiàn)及診斷

隨著腎功能惡化，尿毒癥患者出現(xiàn)肌肉力量降低、選擇性肌肉結構改變和明顯的肌肉萎縮，稱之為尿毒癥肌少癥。臨床主要表現(xiàn)肌力減退，患者活動能力降低，易出現(xiàn)疲勞、乏力，行走、坐立、登高和舉重物等日常動作完成困難，甚至導致難以站立、極易摔倒、平衡障礙等[3-5]。

尿毒癥肌少癥的診斷目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測方法及診斷標準，主要參考歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)制訂的診斷標準。診斷該癥包括肌量減少、肌力減少和肌肉功能減退3個要素[6,7]。肌少癥可分為3期，即肌少癥前期(僅有肌量減少)、肌少癥期(肌量減少、肌力減低伴或不伴肌肉功能減低)及重度肌少癥期(肌量減少、肌力和肌肉功能減低)[7]。

肌肉質量可以通過多種方法測得。生物電阻抗(BIA)測定的肌肉質量，常以骨骼肌質量指數(shù)(SMI)表示，正常男性SMI≥10.76 kg/m2,女性SMI≥6.76 kg/m2；中度肌少癥患者：男性SMI 8.51～10.75 kg/m2，女性SMI 5.76～6.75 kg/m2；重度肌少癥患者：男性SMI≤8.50 kg/m2，女性SMI≤5.75 kg/m2。肌力常用握力(HGS)評價，肌少癥患者男性HGS<30 kg，女性HGS<20 kg。

發(fā)生率

目前有關尿毒癥肌少癥發(fā)生率報道較少。Kim等[8]采用EWGSOP診斷標準，研究95例50歲以上(平均年齡63.9±10.0歲)的維持性血液透析患者肌少癥發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，男性為37.0%，女性29.3%。Lamarca等[6]研究了102例60歲以上的老年血液透析患者，采用雙能X線骨密度儀(DXA)、BIA、三角肌皺褶(SKF)及中臂肌周徑(MAMC)及HGS等方法測量其瘦體重指數(shù)，結果發(fā)現(xiàn)尿毒癥肌少癥的發(fā)生率為3.9%～63.3%。其中，BIA和SKF測定結果與DXA法測定的結果較為接近，發(fā)生率37.3%～63%；而MAMC及HGS方法與DXA法測定的結果相差較遠。

病因及發(fā)病機制

肌少癥病因及發(fā)病機制可能與多因素有關，包括致炎因子增加、蛋白攝入減少、運動減少、性激素及生長激素減少、胰島素和維生素D(VitD)水平降低，以及星狀細胞減少等；而尿毒癥肌少癥病因及發(fā)病機制除以上因素外，還與代謝性酸中毒、蛋白質-能量消耗、血管緊張素Ⅱ以及肌抑素過度表達等因素有關(圖1)[9]。

圖1 尿毒癥肌少癥的病因及發(fā)病機制PTH：甲狀旁腺激素；IGF-1：胰島素樣生長因子1；TNF-α:腫瘤壞死因子α;IL:白細胞介素；IFN-γ:γ干擾素

炎癥與蛋白質-能量消耗(PEW) 微炎癥狀態(tài)在尿毒癥患者特別是血液透析患者中較為常見，有研究表明在CKD早期階段循環(huán)中炎癥標志物[C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]水平即開始升高[10]。微炎癥狀態(tài)與尿毒癥很多并發(fā)癥密切相關，包括PEW及肌肉萎縮。有數(shù)據(jù)表明，透析患者肌肉質量與循環(huán)IL-6和CRP水平呈負相關。這些炎癥介質可通過多種機制導致肌肉萎縮，如TNF-α可通過誘導核因子κB(NF-κB)通路使肌肉迅速萎縮，注射TNF-α可使胰島素刺激的蛋白合成能力下降及通過活化NF-κB抑制肌細胞分化能力，導致肌肉萎縮。其他一些因子包括血管緊張素Ⅱ、IL-6、IL-1β和干擾素γ亦證實可通過NF-κB通路使肌肉蛋白的降解加快，并且通過基因和藥物中和這些因子,使肌肉消耗明顯減輕[11,12]。

微炎癥狀態(tài)與PEW密不可分，PEW在慢性腎臟病(CKD)患者中的發(fā)生率18%～75%[13]，表現(xiàn)為循環(huán)中蛋白質減少、體重和肌肉質量下降等。

尿毒癥患者肌肉蛋白平衡的調節(jié)機制十分復雜，其中ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)蛋白溶解被認為是增加CKD患者骨骼肌降解的主要原因。炎癥和代謝性酸中毒在活化UPS中發(fā)揮重要作用。炎癥活化UPS后導致可溶性的14 kDa的肌動蛋白片段斷裂，是CKD患者蛋白溶解增加的重要標志[14]。尿毒癥常見代謝性酸中毒，能誘導UPS上調和增加骨骼肌的氨基酸氧化。Boivin等[15]發(fā)現(xiàn)增加透析患者骨骼肌中天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性，會引起14 kDa的肌動蛋白片段和泛素C端肌動蛋白片段產(chǎn)生增加，導致肌細胞凋亡增加。

食欲減退 尿毒癥患者常有食欲減退，甚而出現(xiàn)厭食癥。攝食減少必然導致營養(yǎng)不良，影響肌肉蛋白代謝。導致食欲減退的因素眾多，包括調節(jié)食欲的激素失調(如瘦素-食欲抑制因子，生長素釋放肽-食欲刺激因子等)、識別氣味能力下降、味覺改變、尿毒癥相關的胃腸綜合征、抑郁、血液動力學不穩(wěn)以及腹膜透析導致的胃腸道脹滿感[9]。

代謝性酸中毒 代謝性酸中毒在CKD患者中非常普遍，尤其是CKD 4期患者；它可通過增加蛋白降解和降低蛋白合成促進肌肉蛋白消耗和PEW，導致蛋白更新速率變慢、Ⅱ型肌纖維萎縮，進而引起肌肉萎縮。代謝性酸中毒還通過上調UPS通路導致肌肉蛋白降解和骨骼肌氨基酸側鏈過度氧化。

臨床數(shù)據(jù)表明，糾正酸中毒可有助于改善患者肌肉減少及營養(yǎng)不良。Stein等[16]隨機選取200例代謝性酸中毒的腹膜透析患者，用含35 mmol/L或40 mmol/L乳酸鹽的腹膜透析液治療，1年后，所有患者血清中的碳酸氫鹽含量升高、體重增加，中臂肌肉周徑增加。Pickering等[17]發(fā)現(xiàn)，CAPD患者血清中碳酸氫鹽水平輕度升高可通過UPS途徑降低蛋白分解，此外，血漿氨基酸側鏈增加也會減少蛋白的分解。

血管緊張素Ⅱ 腎素-血管緊張素系統(tǒng)在尿毒癥患者常處于活化狀態(tài)，而其可對分解代謝產(chǎn)生影響，包括下調磷酸化pAkt、活化骨骼肌中caspase-3途徑，引起肌動蛋白裂解、增加肌細胞的凋亡。Brink等[18]給大鼠輸注血管緊張素Ⅱ引起了肌肉蛋白降解增加、循環(huán)和骨骼肌中胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平降低，導致體重明顯下降。轉化生長因子β(TGF-β)信號增強是骨骼肌肌肉萎縮的機制之一。當給予氯沙坦(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)時，會抑制TGF-β信號通路活性，促進馬凡氏綜合癥小鼠模型的肌肉重塑，以及促進假肥大型肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型的肌肉重塑。另一項老年小鼠模型研究也表明，氯沙坦有助于損傷后的骨骼肌重塑，并能阻止制動期間的廢用性萎縮[19]。

維生素D(VitD) Vit D水平和肌肉力量、身體活動能力呈正相關，與跌倒風險呈負相關，在免疫調節(jié)、炎癥、胰島素抵抗、高血壓、血栓和一些細胞包括骨骼肌細胞增殖與分化過程中發(fā)揮重要作用。

腎功能正常VitD缺乏的CKD患者，肌肉收縮的舒張期延長，而這與血清鈣、甲狀旁腺激素或血磷水平無關。肌肉活檢顯示，VitD嚴重缺乏的患者Ⅱ型纖維萎縮、纖維間隙增大，脂肪、纖維組織以及糖原顆粒沉積[9]。補充VitD能夠提高肌肉功能、減少跌倒風險，改變和修飾肌纖維的成分和形態(tài)。

衛(wèi)星細胞異常 衛(wèi)星細胞是骨骼肌特異性干細胞，定位于基底層和肌纖維膜之間，有穩(wěn)定的生肌潛能和自我更新特征。肌肉損傷后，衛(wèi)星細胞被活化并表達肌分化因子(MyoD)和肌細胞生成素轉錄因子，引起肌細胞增殖和形成，而后分化成新的肌纖維來修復受損的肌纖維。Wang等[20]報道了CKD小鼠受損的肌細胞中WyoD蛋白和肌細胞生成素表達下降，導致肌細胞再生能力受損。這些異?？赏ㄟ^抗阻練習來糾正。近年來，F(xiàn)ahal[9]研究發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星細胞功能受損引起IGF-1受體(IGF-1R)信號傳導減少，導致衛(wèi)星細胞增殖和分化能力下降，這可能是導致CKD患者肌肉萎縮的新機制。

性別和性激素 實驗和臨床研究均表明性別和肌少癥的臨床表現(xiàn)及癥狀的嚴重度密切相關，這主要與性激素相關。對于男性而言，睪酮是合成代謝的類固醇，能增加肌肉質量和力量，睪酮缺乏可導致起肌肉質量減少。而男性CKD患者睪酮缺乏較為常見，與催乳素清除減少以及尿毒癥抑了促黃體生成素的信號在睪丸間質細胞中的傳導有關。對女性而言，雌性激素如雌二醇與力量強度改變和力量產(chǎn)生有關，而女性CKD患者在早期即常有雌二醇缺乏和月經(jīng)稀少。

但不同性別CKD患者體內的性激素紊亂對其影響有較大差別。男性尿毒癥患者可能比女性更易于發(fā)生炎癥所誘導的厭食癥，導致骨骼肌異常，引起握力明顯減弱等癥狀。動物實驗也顯示，雄性大鼠炎癥誘導的厭食癥癥狀更為嚴重；而雌性大鼠，當注射孕酮后厭食癥癥狀明顯減輕。另一項研究發(fā)現(xiàn)女性患者肌肉萎縮比男性更早，但如果使用激素替代治療后，肌力能夠保持良好[9]。

生長激素 CKD患者存在生長激素抵抗，也是引起骨骼肌蛋白分解代謝和消耗增加的潛在因素。研究顯示，給予藥理劑量的重組人生長激素(rhGH)，能誘導凈同化作用，改善尿毒癥動物模型和進展期CKD患者的食物利用率[21]。血液透析患者短、中期給予藥理劑量的rhGH，能增加3～4 kg的瘦體重。rhGH能改善全身的蛋白質穩(wěn)態(tài)，明顯減少慢性血液透析患者必須氨基酸和肌肉的損耗[22]。惡病質的血液透析患者給予rhGH 總量50 μg ，6周后這些患者肌肉蛋白平衡明顯改善、瘦體重增加、生活質量改善、且無明顯不良反應[9]。

胰島素抵抗 胰島素抵抗與CKD患者尿毒癥肌病的發(fā)展有關，主要因為胰島素抵抗不僅僅抑制胰島素釋放，還能減少糖原利用、增加肝糖原產(chǎn)生、減少肝臟和(或)骨骼肌糖原的攝取、細胞內葡萄糖代謝受損等。此外，胰島素抵抗還可以通過UPS通路導致肌肉蛋白降解增加[23]。近來，研究表明肌肉中胰島素/IGF-I信號受損導致P-AKT減少和肌肉消耗之間的關系尚不清楚，在血管緊張素Ⅱ釋放增多、炎癥和代謝性酸中毒等因素作用下，導致肌肉消耗的兩條通路被可能被激活：首先，caspase-3活化裂解肌肉蛋白復雜結構；其次，低水平P-Akt減少叉頭轉錄因子磷酸化，使其易位到細胞核內，而后刺激Atrogin-1/肌肉萎縮F-box蛋白(MAFbx)的表達和肌肉環(huán)指蛋白1(MuRF1)的表達。肌少癥是一種進展性疾病，胰島素抵抗在疾病過程中早期即起作用，并且具有累積效應。

肌抑素和卵泡抑素 肌抑素和卵泡抑素是TGF-β的家族成員。肌抑素在尿毒癥惡病質患者體內過表達，對骨骼肌質量和生長具有負調節(jié)作用，通過激活Smad、絲裂原活化的蛋白激酶通路及抑制AKT信號等機制導致肌肉萎縮。

卵泡抑素是一種調節(jié)糖蛋白，之前被認為是FSH-抑制蛋白，現(xiàn)在認為可能是一種肌抑素拮抗劑。已有實驗證明卵泡抑素過表達能使肌肉質量明顯增加，但其作用機制仍不清楚。Gilson等[24]目前研究表明衛(wèi)星細胞明顯增殖有助于卵泡抑素引起的肌肉生長、增加蛋白合成。Miyamoto等[25]近來報道除了消瘦及合并感染的CKD患者外，其他CKD患者中卵泡抑素水平不受影響，其機制可能與卵泡抑素活化后減弱尿毒癥患者肌抑素和苯丙酸諾龍的作用。

預防及治療

尿毒癥肌少癥發(fā)生機制復雜且不斷進展。老年患者較易發(fā)生腎衰竭，這會加速這些群體的生理性肌肉萎縮。尿毒癥肌少癥不僅使患者生活方式改變、生活質量降低，而且還能增加患者心血管并發(fā)癥、從而增加發(fā)生率和死亡率。

盡管終末期腎病患者發(fā)生肌少癥風險增加，然而，尿毒癥肌少癥可經(jīng)藥物治療及生活方式干預，特別是在早期進行干預加以逆轉(表2)[5，9]。

表2 尿毒癥肌少癥的預防及治療措施

IL-6：白細胞介素6；IGF-1：胰島素樣生長因子1

體力活動、阻力鍛煉是延緩肌少癥的主要干預措施，高強度阻力鍛煉較低中強度阻力鍛煉更能顯著提高肌量和肌力，可能對尿毒癥肌少癥具有一定的預防及治療作用。

營養(yǎng)支持能夠一定程度上提高尿毒癥患者的生活質量，特別是增加機體蛋白質和氨基酸的攝入，對肌少癥的預防甚至治療有一定的作用，然而營養(yǎng)支持并不能有效地提高尿毒癥肌少癥患者的肌肉量和改善其功能狀態(tài)。

性激素(包括睪酮和雌激素)是最重要的干預骨骼肌衰老的藥物之一，睪酮可促進肌肉合成，使肌肉力量明顯提高。生長激素也是促進肌肉合成的重要激素，使肌肉蛋白明顯改善、瘦體重增加、生活質量改善。VitD除了在調節(jié)鈣磷代謝中起重要作用外，還能促進骨骼肌細胞收縮、增殖、分化的蛋白質合成，對維護肌肉健康也起到重要的作用。此外，補充VitD可增加Ⅱ型骨骼肌纖維的比例，在防止摔倒中起著到重要的作用。

近年來，一些研究表明黑皮素4受體拮抗劑、肌抑素抑制劑、IL-6拮抗劑及合成的生長激素釋放肽等在防治肌少癥過程中也起著一定的作用，但其作用機制及療效有待進一步論證，尤其需要系列的臨床研究以進一步明確[5,26]。

小結：尿毒癥肌少癥不僅使患者生活方式改變、生活質量降低，還使患者心血管并發(fā)癥增加、死亡率增高，因此必須提高對此病的認識。導致尿毒癥肌少癥因素較多，主要與激素、免疫和肌細胞的改變，代謝性酸中毒，蛋白質攝入減少及運動減少等有關。由于尿毒癥合并肌少癥發(fā)生率高，因而，需要早期預防、早期診斷和治療。

1 A Sayer A,Stewart C,Patel H,et al.The developmental origins of sarcopenia: from epidemiological evidence to underlying mechanisms.J Dev Orig Health Dis,2010,1(3):150-157.

2 Janssen I,Shepard DS,Katzmarzyk PT,et al.The healthcare costs of sarcopenia in the United States.J Am Geriatr Soc,2004,52(1):80-85.

3 Domański M,Ciechanowski K.Sarcopenia:a major challenge in elderly patients with end-stage renal disease.J Aging Res,2012,2012:754739.

4 Greco A,Paroni G,Seripa D,et al.Frailty,disability and physical exercise in the aging process and in chronic kidney disease.Kidney Blood Press Res,2014,39(2-3):164-168.

5 Kim JC,Kalantar-Zadeh K,Kopple JD.Frailty and protein-energy wasting in elderly patients with end stage kidney disease.J Am Soc Nephrol,2013,24(3):337-351.

6 Lamarca F,Carrero JJ,Rodrigues JC,et al.Prevalence of sarcopenia in elderly maintenance hemodialysis patients:the impact of different diagnostic criteria.J Nutr Health Aging,2014,18(7):710-717.

7 Cruz-Jentoft AJ,Baeyens JP,Bauer JM,et al.Sarcopenia:European consensus on definition and diagnosis:Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People.Age Ageing,2010,39(4):412-423.

8 Kim JK,Choi SR,Choi MJ,et al.Prevalence of and factors associated with sarcopenia in elderly patients with end-stage renal disease.Clin Nutr,2014,33(1):64-68.

9 Fahal IH.Uraemic sarcopenia:aetiology and implications.Nephrol Dial Transplant,2014,29(9):1655-1665.

10 Mak RH,Ikizler AT,Kovesdy CP,et al.Wasting in chronic kidney disease.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2011,2(1):9-25.

11 Zhang L,Du J,Hu Z,et al.IL-6 and serum amyloid A synergy mediates angiotensin Ⅱ-induced muscle wasting.J Am Soc Nephrol,2009,20(3):604-612.

12 Cheung WW,Paik KH,Mak RH.Inflammation and cachexia in chronic kidney disease.Pediatr Nephrol,2010,25(4):711-724.

13 von Haehling S,Anker SD.Prevalence,incidence and clinical impact of cachexia:facts and numbers-update 2014.J Cachexia Sarcopenia Muscle,2014,5(4):261-263.

14 Du J,Wang X,Miereles C,et al.Activation of caspase-3 is an initial step triggering accelerated muscle proteolysis in catabolic conditions.J Clin Invest,2004,113(1):115-123.

15 Boivin MA,Battah SI,Dominic EA,et al.Activation of caspase-3 in the skeletal muscle during haemodialysis.Eur J Clin Invest,2010,40(10):903-910.

16 Stein A,Moorhouse J,Iles-Smith H,et al.Role of an improvement in acid-base status and nutrition in CAPD patients.Kidney Int,1997,52(4):1089-1095.

17 Pickering WP,Price SR,Bircher G,et al.Nutrition in CAPD:serum bicarbonate and the ubiquitin-proteasome system in muscle.Kidney Int,2002,61(4):1286-1292.

18 Brink M,Price SR,Chrast J,et al.Angiotensin Ⅱ induces skeletal muscle wasting through enhanced protein degradation and down-regulates autocrine insulin-like growth factor I.Endocrinology,2001,142(4):1489-1496.

19 Burks TN,Andres-Mateos E,Marx R,et al.Losartan restores skeletal muscle remodeling and protects against disuse atrophy in sarcopenia.Sci Transl Med,2011,3(82):82ra37.

20 Wang XH,Du J,Klein JD,et al.Exercise ameliorates chronic kidney disease-induced defects in muscle protein metabolism and progenitor cell function.Kidney Int,2009,76(7):751-759.

21 Ziegler TR,Lazarus JM,Young LS,et al.Effects of recombinant human growth hormone in adults receiving maintenance hemodialysis.J Am Soc Nephrol,1991,2(6):1130-1135.

22 Pupim LB,Flakoll PJ,Yu C,et al.Recombinant human growth hormone improves muscle amino acid uptake and whole-body protein metabolism in chronic hemodialysis patients.Am J Clin Nutr,2005,82(6):1235-1243.

23 Siew ED,Pupim LB,Majchrzak KM,et al.Insulin resistance is associated with skeletal muscle protein breakdown in non-diabetic chronic hemodialysis patients.Kidney Int,2007,71(2):146-152.

24 Gilson H,Schakman O,Kalista S,et al.Follistatin induces muscle hypertrophy through satellite cell proliferation and inhibition of both myostatin and activin.Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,297(1):E157-164.

25 Miyamoto T,Carrero JJ,Qureshi AR,et al.Circulating follistatin in patients with chronic kidney disease:implications for muscle strength,bone mineral density,inflammation,and survival.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(5):1001-1008.

26 Kung T,Springer J,Doehner W,et al.Novel treatment approaches to cachexia and sarcopenia:highlights from the 5th Cachexia Conference.Expert Opin Investig Drugs,2010,19(4):579-585.

(本文編輯 心 平 凡 心)

The pathogenesis and treatment of uraemic sarcopenia

RENHongqi,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Sarcopenia is a syndrome characterized by progressive and generalized loss of skeletal muscle mass and strength. Ageing is associated with sarcopenia, and end-stage renal disease accelerates the normal physiological muscle wasting resulting in an increasing prevalence of sarcopenia, which is named uraemic sarcopenia. There are several mechanisms that may be involved in the onset and progression of uraemic sarcopenia, such as hormones, changes in immune and muscle cells, metabolic acidosis, reducing protein intake and so on. Uraemic sarcopenia presents a high probability for morbidity and mortality, and consequently a high priority for muscle wasting prevention and treatment in these patients.

uraemic sarcopenia pathogenesis

國家科技支撐計劃項目(2013BAI09B04)(2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學中心項目(BL2012007)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-03-07