胡秋芳,楊小東,張 藝,吳立雪,黃燕花
肺微瘤型類癌 (pulmonary carcinoid tumourlet)是比較少見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,早期無特異性臨床表現(xiàn),經(jīng)常被誤診或漏診。肺隔離癥 (pulmonary sequestration,PS)也是臨床上比較罕見的先天性肺發(fā)育畸形,由胚胎期部分肺芽組織與支氣管樹分離導(dǎo)致。目前,有關(guān)肺微瘤型類癌合并PS的報(bào)道非常少,本研究對(duì)1例在隔離肺組織中發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌和曲霉菌,同時(shí)伴支氣管擴(kuò)張的患者進(jìn)行報(bào)道,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。
患者,男,44歲,于2012-10-13因“反復(fù)咳嗽、咳痰10個(gè)月”到四川大學(xué)華西醫(yī)院就診?;颊哂?0個(gè)月前,因“上呼吸道感染”出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀,到井研縣人民醫(yī)院就診,經(jīng)X線檢查診斷為左下肺炎,予以左氧氟沙星 (0.8 g/次,2次/d)抗感染治療,并給予祛痰、止咳等對(duì)癥治療,5 d后癥狀緩解。隨后癥狀反復(fù)發(fā)作,為求進(jìn)一步診治到本院就診。體格檢查:體溫35.9℃,脈搏75次/min,呼吸20次/min,血壓130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清,皮膚、鞏膜無黃染,全身淺表淋巴結(jié)無腫大。雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)均勻?qū)ΨQ,雙肺語音震顫對(duì)稱無異常,無胸膜摩擦感,雙肺叩診呈清音,左肺下葉呼吸音稍粗,余未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心界不大,心律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹軟,無壓痛及反跳痛,腹部包塊未觸及,肝脾肋下未觸及,腎臟未觸及。雙下肢無水腫。胸部CT示:左肺下葉基底段體積縮小,見多發(fā)性支氣管囊、柱狀擴(kuò)張伴感染;右肺上葉尖端及下葉后基底段小結(jié)節(jié)灶形成,炎性肉芽腫可能性大。門診以“左肺下葉囊腫伴感染”收治入院。入院后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液 (400 mg/次,1次/d)、鹽酸氨溴索 (15 mg/次,2次/d)等對(duì)癥治療。6 d后,胸部增強(qiáng)CT示:左側(cè)胸廓稍塌陷,胸廓骨骼未見異常;左肺下葉體積縮小,見多個(gè)囊、柱狀影,最大直徑約3.1 cm,其內(nèi)可見氣液平面;下葉肺組織內(nèi)見磨玻璃影、斑片影;右肺下葉后基底段、上葉尖段可見大小約0.4~0.5 cm結(jié)節(jié)影;雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)無增大,縱隔未見移位;心臟未見增大,心包未見積液;雙側(cè)未見胸腔積液。與入院時(shí)CT片比較,無明顯變化。經(jīng)胸外科會(huì)診,于2012-11-18行“胸腔鏡下左肺下葉切除、胸膜烙斷術(shù)”。術(shù)中見左側(cè)胸腔致密粘連,無胸腔積液,肺裂發(fā)育不良,肺表面碳末沉著,從膈下主動(dòng)脈發(fā)出一條直徑約6 mm的異常血管,經(jīng)肺下韌帶至左下肺基底段。術(shù)后病理檢查:切面 (左肺)見囊腔形成,鏡檢發(fā)現(xiàn)囊壁為擴(kuò)張支氣管,周圍可見平滑肌組織,軟骨缺如,腔內(nèi)有霉菌團(tuán),形態(tài)符合曲霉菌;周圍肺組織有慢性炎癥,伴纖維組織增生和畸形血管;病灶處有數(shù)團(tuán)中等大小增生的瘤細(xì)胞,較大直徑分別為1 mm和2 mm(見圖1)。免疫組化染色:神經(jīng)黏附因子 (CD56,+)、嗜鉻素 A(CgA,+)、突觸素 (Syn,-)、廣譜細(xì)胞角蛋白 (PCK, ±)、上皮膜抗原 (EMA,+)、細(xì)胞增殖指數(shù) (Ki-67,+,個(gè)別),符合肺微瘤型類癌。結(jié)合臨床表現(xiàn),確診為左肺下葉支氣管擴(kuò)張,肺微瘤型類癌合并PS和肺曲霉菌病。術(shù)后給予抗感染、伏立康唑抗霉菌等治療,病情穩(wěn)定。切口愈合出院,隨訪半年無復(fù)發(fā)。
2.1 肺微瘤型類癌 肺微瘤型類癌是肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cells,PNECs)局灶性增生并突破氣道黏膜上皮基底膜而形成的纖維化結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)直徑<5 mm,若結(jié)節(jié)直徑≥5 mm則診斷為類癌[1]。該結(jié)節(jié)可散在多發(fā)于一個(gè)肺葉或多個(gè)肺葉,甚至雙肺,多為手術(shù)或尸解標(biāo)本時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),國(guó)內(nèi)外均罕有報(bào)道[2]。肺微瘤型類癌因其病理特征和免疫表型與典型周圍型類癌相似,被認(rèn)為可能是典型類癌發(fā)生的早期階段。由此可見,增生的PNECs、肺微瘤型類癌及典型類癌在形成方面具有一定連續(xù)性,其區(qū)別主要在于細(xì)胞體積大小的不同。
肺微瘤型類癌臨床發(fā)病率較低,病程緩慢。早期病灶體積較小,影像學(xué)檢查和常規(guī)病理取材很難發(fā)現(xiàn),因此臨床上容易漏診或誤診。隨著病程的發(fā)展,增生的PNECs造成氣道狹窄、阻塞或并發(fā)炎性反應(yīng),患者表現(xiàn)為干咳、氣促或緩慢進(jìn)行性呼吸困難,肺功能檢查提示為不可逆的氣流阻塞。X線、CT影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)廣泛的結(jié)節(jié)樣陰影[2-5],同時(shí)伴肺間質(zhì)性炎癥、支氣管壁增厚、小結(jié)節(jié)樣改變或支氣管擴(kuò)張[6]。微瘤型類癌的診斷主要依靠病理和免疫組化檢查。病理檢查:鏡下瘤細(xì)胞大小較一致,胞質(zhì)較少,核圓形、卵圓形或短梭形,核深染或呈細(xì)顆粒狀,核仁不明顯。瘤細(xì)胞常在肺實(shí)質(zhì)及肺泡腔內(nèi)形成多灶性細(xì)胞巢或小圓形結(jié)節(jié),呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),細(xì)胞無異型性或輕度異型性,核分裂象少見,未見明顯壞死。免疫組化:特征性分子標(biāo)記物Syn和CgA的檢查是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件;其他可選用的標(biāo)記物還有神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE)和CD56等,雖然敏感性較高,但特異性較差;Ki-67低表達(dá)或陽性率 <5%[7-8]。肺微瘤型類癌需與支氣管內(nèi)黏液栓、曲菌球、彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生 (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia,DIPNECH)及小細(xì)胞肺癌進(jìn)行鑒別。(1)支氣管內(nèi)黏液栓:增強(qiáng)CT顯示密度較低,多沿支氣管走向形成囊、柱狀陰影;經(jīng)纖支鏡檢查或灌洗后,囊、柱狀影減小或消失;(2)曲菌球:CT增強(qiáng)掃描后無強(qiáng)化,體積比微瘤型類癌稍大;(3)DIPNECH:增生的PNECs沿支氣管呈線狀排列,未穿透黏膜上皮基底膜;(4)小細(xì)胞肺癌:細(xì)胞呈多形性,核分裂活躍,有壞死灶,病理細(xì)胞學(xué)檢查可鑒別。
臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕,對(duì)于支氣管擴(kuò)張或囊腫病變患者,應(yīng)盡早行高分辨增強(qiáng)CT檢查,排除肺內(nèi)結(jié)節(jié)樣病變,提高該病檢出率。肺微瘤型類癌生長(zhǎng)緩慢,很少發(fā)生轉(zhuǎn)移,治療方法首選外科手術(shù)切除,術(shù)后無需化療、放療,且預(yù)后較好[9]。
圖1 肺微瘤型類癌合并肺隔離癥和肺曲霉菌病病理組織切片F(xiàn)igure 1 The pathologic tissue section of pulmonary carcinoid tumourlets with pulmonary sequestration and aspergillus
2.2 PS PS是臨床少見先天性肺發(fā)育畸形,1777年Huber首次報(bào)道了1例源于主動(dòng)脈供血的肺囊腫病例,1861年Rokitansky將這種病理表現(xiàn)描述為“附屬肺葉”[10]。之后 Peyce[11]報(bào)道 7 例由主動(dòng)脈分支直接供血并與正常肺組織分離的肺部病變,最終將本病命名為PS。隔離肺組織與正常氣管、支氣管不相通,其血供來自體循環(huán)的血管,常為胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈的單支或多支異常動(dòng)脈。PS包括葉內(nèi)型 PS(intralobarpulmonary sequestration,ILS)和 葉 外 型 PS(extralobar pulmonary sequestration,ELS)。ILS較常見,好發(fā)于雙肺下葉,以左肺下葉最為常見[12]。
若隔離肺組織與正常支氣管有病理性相通,常會(huì)繼發(fā)感染,引起反復(fù)咳嗽、咳痰、咯血及發(fā)熱等癥狀。長(zhǎng)期慢性炎癥改變,反復(fù)加重、遷延不愈,可導(dǎo)致肺纖維組織增生、實(shí)質(zhì)改變或機(jī)化等。影像學(xué)檢查多樣性,臨床診斷較難,易誤診。PS的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為選擇性血管數(shù)字減影(DSA),但由于其為有創(chuàng)檢查,風(fēng)險(xiǎn)較大,在臨床上逐漸被增強(qiáng)CT聯(lián)合三維重建影像技術(shù)所取代。增強(qiáng)CT聯(lián)合三維重建影像技術(shù)有較好的臨床實(shí)用價(jià)值,可立體顯示供血?jiǎng)用}的起源及行程,有利于手術(shù)方案的制定。
PS在治療上,首選手術(shù)切除。目前PS約占肺先天性畸形的0.15%~6.45%,占肺切除的1.1%~1.8%,外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)率約為1.5%[13]。術(shù)中完整切除病變肺組織,結(jié)扎供血血管,防止大出血是手術(shù)的關(guān)鍵。
2.3 肺微瘤型類癌合并PS 在隔離肺組織中發(fā)現(xiàn)微瘤型類癌的報(bào)道很少,目前國(guó)內(nèi)外共有報(bào)道6例,國(guó)外5例,國(guó)內(nèi)1例(本例)。其中男4例,女2例。其臨床表現(xiàn)無特異性,主要以反復(fù)咳嗽、咳痰及咯血為主,多數(shù)伴支氣管擴(kuò)張。本例患者臨床癥狀為咳嗽、咳痰,胸部CT檢查提示左肺下葉囊腫。經(jīng)手術(shù)治療,診斷為ILS合并微瘤型類癌和肺曲霉菌病。回顧文獻(xiàn),Pelosi等[14]首次報(bào)道1例在 ILS隔離肺組織封存的瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)數(shù)以百計(jì)的大量類癌微瘤細(xì)胞。Dewan等[15]報(bào)道1例肺微瘤型類癌合并彌漫性支氣管擴(kuò)張和PS患者,該患者居住在高海拔地區(qū),因反復(fù)肺部感染、進(jìn)行性呼吸困難及咯血,行左肺下葉切除術(shù)后病理證實(shí)。Nowak等[16]報(bào)道了1例男性患者,既往體健無肺部反復(fù)感染病史,因突然大量咯血就診,胸部CT提示為PS,行外科術(shù)后病理證實(shí)為類癌,建議根治性治療方案首選手術(shù)切除,而不是栓塞治療。Masuko等[17]報(bào)道1例74歲的女性患者,有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史,胸部CT顯示右肺下葉囊性病變,考慮支氣管擴(kuò)張,但隨訪3年后發(fā)現(xiàn)該囊性病變明顯增大,術(shù)前胃泌素釋放肽前體 (proGRP)明顯升高 (108 pg/ml,參考值為<50 pg/ml),術(shù)后確診為 ILS合并微瘤型類癌,且瘤細(xì)胞proGRP表達(dá)陽性,隨訪患者血清proGRP逐漸降至正常水平。Ye等[18]對(duì)乳腺癌診斷3年后合并PS及肺微瘤型類癌的病例進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)乳腺癌和支氣管擴(kuò)張可能共同促使微瘤型類癌的形成,而PS可能是微瘤型類癌形成的第二促發(fā)因素。此外,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微瘤型類癌的形成與肺內(nèi)慢性炎性反應(yīng)、間質(zhì)纖維化所造成的組織損傷和瘢痕所導(dǎo)致的低氧有關(guān)[2,14,19]。由此可見,肺微瘤型類癌的形成與肺組織的先天發(fā)育不良有關(guān),隔離肺組織引起的慢性炎性反應(yīng)及局部低氧環(huán)境可能促進(jìn)PNECs的增生,形成微瘤型類癌。
2.4 肺曲霉菌病 肺曲霉菌病早期癥狀缺乏特異性,常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱及咯血等,臨床常被誤診為支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核或肺囊腫等肺部疾病。曲霉菌菌絲與纖維蛋白、潰瘍碎片及炎性肉芽腫的形成有關(guān),因此其病變組織易掩蓋肺類癌。如曲霉菌引起組織出現(xiàn)壞死性碎片,會(huì)增加病理活檢的診斷難度,與非典型類癌混淆[20]。
總之,肺微瘤型類癌、PS及肺曲霉菌病引起的肺組織病變具有相同之處,其臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥也非常相似,臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)與管理。對(duì)于有咳嗽、咳痰及發(fā)熱等肺部反復(fù)感染病史,感染部位較固定,特別是在左肺下葉基底段,影像學(xué)檢查提示為囊性病變者,臨床醫(yī)生應(yīng)警惕PS的存在,盡早行增強(qiáng)CT或血管造影術(shù)予以排除。治療上首選外科手術(shù)切除,術(shù)后結(jié)合病理和免疫組化檢查可以確診。伴曲霉菌感染的患者可同時(shí)給予抗真菌藥物輔助治療。
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